危重病患者靜脈血栓形成的研究進(jìn)展

張興榮 陶曉根

【摘要】血栓形成或血栓栓塞（thromboembolism）是導(dǎo)致嚴(yán)重心腦血管疾病的的病因，同時(shí)靜脈血栓形成（venous thromboembolism）也是血栓性疾病的比較常見(jiàn)的情況。從目前的治療和預(yù)防手段來(lái)看，仍然有較高靜脈血栓的發(fā)病率，同時(shí)對(duì)已經(jīng)發(fā)生的靜脈血栓的患者治療的措施有限，治療的效果往往不盡如人意。尤其在ICU危重病患者中，靜脈血栓的發(fā)生將使整體病情更加危重，延長(zhǎng)這些患者的住院時(shí)間，疾病治療花費(fèi)升高，增加此類患者的疾病死亡率。針對(duì)靜脈血栓性疾病，從它的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)以及治療和預(yù)防方面來(lái)看，進(jìn)年來(lái)國(guó)內(nèi)外已有很多學(xué)者進(jìn)行過(guò)較多的深入研究和認(rèn)真探討，取得了很多進(jìn)展。本文綜合了國(guó)內(nèi)外相關(guān)學(xué)者對(duì)靜脈血栓疾病的多方面研究，進(jìn)行具體的闡述。

【關(guān)鍵詞】血栓形成;治療;預(yù)防

【中圖分類號(hào)】R473 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.36..02

血栓形成可以導(dǎo)致嚴(yán)重心腦血管方面疾病，其中肺栓塞、大面積腦梗死可以直接致死和致殘，此類患者往往預(yù)后很差。靜脈血栓方面疾病具有一定的發(fā)病率，在住院患者中尤其危重病患者亦有較高的發(fā)病率，可增加死亡率[1]。深靜脈血栓形成（deep venous thromboembolism，DVT）是最常見(jiàn)的靜脈血栓疾病，在大手術(shù)后及危重病患者人群中，其發(fā)病率較高，往往可能導(dǎo)致較嚴(yán)重的并發(fā)癥。有研究顯示，可導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓[2]等并發(fā)癥。甚至出現(xiàn)意外死亡和嚴(yán)重傷殘，這對(duì)該病的治療及預(yù)防提出了巨大挑戰(zhàn)。下面詳細(xì)闡述國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展情況。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

血栓形成有三要素，其一是血管壁的改變，其二是血液性質(zhì)方面的改變，其三是血流的變化。三種要素中任何一種要素的存在，都可以導(dǎo)致血栓的形成，繼而出現(xiàn)一系列的臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥。非住院患者和住院患者均可能會(huì)發(fā)生深靜脈血栓，住院患者中危重病患者尤其具有較高的深靜脈血栓發(fā)病率。

危重病患者具有較多的發(fā)病危險(xiǎn)因素，進(jìn)而在病程的不同階段可以導(dǎo)致深靜脈血栓的發(fā)生。危險(xiǎn)因素中原發(fā)性因素包括：抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、V因子突變、Ⅻ因子缺乏等;繼發(fā)危險(xiǎn)因素方面包括：高齡[3，4，5]、肥胖[6]、各種情況導(dǎo)致的臥床制動(dòng)、靜脈置管、口服避孕藥、血液粘度增高、惡性腫瘤等。大手術(shù)后[5]、腦卒中偏癱及昏迷患者臥床時(shí)間長(zhǎng)、肢體活動(dòng)少，將導(dǎo)致血流淤滯、血小板增多，易發(fā)生靜脈血栓;血管外傷、醫(yī)源性血管穿刺致血管損傷，可導(dǎo)致血栓形成;某些疾病致血液處于高凝狀態(tài)，亦可發(fā)生靜脈血栓;有研究顯示，圍手術(shù)期鈉不平衡可發(fā)生深靜脈血栓[7]，腫瘤化療可增加發(fā)生率[8]，療養(yǎng)院人群發(fā)生率增高[9]。一旦發(fā)生深靜脈血栓，將可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。ICU危重病患者具有更多危險(xiǎn)因素，多發(fā)傷、大手術(shù)后、靜脈置管、機(jī)械通氣、血液凈化、使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物等等，多數(shù)患者被動(dòng)臥床和制動(dòng)，導(dǎo)致深靜脈血栓發(fā)生機(jī)率大大增加。

2 臨床表現(xiàn)和診斷

深靜脈血栓形成的臨床表現(xiàn)方面，分為不同時(shí)期，同時(shí)根據(jù)具體的情況其癥狀和臨床特征也可能有較大差異。一項(xiàng)研究顯示，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后無(wú)癥狀深靜脈血栓的發(fā)生率達(dá)18.3%[10]。血栓形成多表現(xiàn)為疼痛、腫脹、肢體皮溫升高。輔助檢查方面，血管超聲檢查、血管造影、核素顯像等都是明確診斷的手段，其中多普勒超聲檢查是最常用的手段，診斷的準(zhǔn)確率高[11]，價(jià)格相對(duì)低廉，臨床普通應(yīng)用，靜脈血管造影是明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，有抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗體、D二聚體等，其中D二聚體檢測(cè)對(duì)早期發(fā)現(xiàn)和診斷靜脈血栓具有較高的臨床參考價(jià)值[10-13]，檢測(cè)便捷且價(jià)廉，臨床使用十分廣泛。血小板水平檢測(cè)，有研究證實(shí)[14]，可以作為早期靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估指標(biāo)，血小板水平不斷升高患者具有血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)，提醒需要積極的預(yù)防措施應(yīng)用以避免發(fā)生靜脈血栓。

3 DVT的治療

急性期治療最重要，治療的首要目的是預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，其嚴(yán)重并發(fā)癥是肺栓塞，同時(shí)緩解臨床癥狀，積極治療將大大降低并發(fā)癥的發(fā)生，降低患者病死率以及致殘率。

急性期治療的手段包括非手術(shù)療法及手術(shù)方法。非手術(shù)療法主要包括靜脈溶栓、藥物抗凝、置入靜脈濾器、彈力襪應(yīng)用;手術(shù)方法包括經(jīng)導(dǎo)管溶栓、經(jīng)導(dǎo)管取栓、靜脈切開取栓。發(fā)病時(shí)間短且有良好手術(shù)條件患者，建議行手術(shù)治療溶栓或取栓治療;無(wú)手術(shù)條件及溶栓條件時(shí)，則需要充分藥物抗凝治療，可以預(yù)防深靜脈血栓嚴(yán)重并發(fā)癥肺栓塞的發(fā)生，常規(guī)抗凝藥物有普通肝素、低分子肝素、華法令等，研究顯示新藥達(dá)比加群酯治療兒童血栓效果好[15]，不同患者更多口服藥物如利伐沙班、阿哌沙班等可以選擇應(yīng)用達(dá)到良好效果[16-17]，根據(jù)發(fā)病不同時(shí)期及病情嚴(yán)重程度適宜選擇不同藥物及使用療程。

4 DVT的預(yù)防

危重病患者具有發(fā)生深靜脈血栓的多種危險(xiǎn)因素，一旦深靜脈血栓發(fā)生將可能加重全身病情，影響伴發(fā)疾病的治療，同時(shí)深靜脈血栓本身的嚴(yán)重并發(fā)癥亦可導(dǎo)致患者重要臟器功能受損甚至死亡，故積極預(yù)防深靜脈血栓的發(fā)生更加重要，越來(lái)越多的學(xué)者研究深靜脈血栓的預(yù)防策略，使具有多種危險(xiǎn)因素的危重病患者避免深靜脈血栓及其并發(fā)癥的發(fā)生。

深靜脈血栓的預(yù)防分為藥物預(yù)防和非藥物預(yù)防。藥物預(yù)防，包括肝素、低分子肝素、華法令等藥物使用，根據(jù)不同患者選擇合適藥物應(yīng)用。研究顯示，依諾肝素應(yīng)用使腹部大手術(shù)圍手術(shù)期血栓發(fā)生率更低[18]，他汀類藥物可以有效預(yù)防血栓發(fā)生[19]。但藥物使用存在出血風(fēng)險(xiǎn)，有出血風(fēng)險(xiǎn)和出血傾向患者則不能使用，尤其是部分危重病患者使用抗凝藥物存在禁忌癥。非藥物預(yù)防，包括早期活動(dòng)[20]、增加被動(dòng)運(yùn)動(dòng)、壓力梯度長(zhǎng)襪、氣壓泵應(yīng)用[21]等，為避免出血風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生或存在藥物應(yīng)用禁忌癥，可選擇使用非藥物預(yù)防方法，聯(lián)合使用多種非藥物預(yù)防方法，亦可達(dá)到很好預(yù)防效果。

5 結(jié) 論

危重病患者發(fā)生深靜脈血栓的危險(xiǎn)因素較多，深靜脈血栓的嚴(yán)重并發(fā)癥肺栓塞可能給危重病患者帶來(lái)致命的打擊，對(duì)危重病患者的重要臟器功能產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的損傷，增加此類患者的死亡率以及致殘率。深靜脈血栓的治療方法已較多，手術(shù)方法和非手術(shù)療法均可達(dá)到一定的治療效果，但不同的治療方法都存在一定的風(fēng)險(xiǎn)和禁忌癥。越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者，對(duì)危重病患者人群深靜脈血栓的預(yù)防提出了更多的預(yù)防策略和思路，預(yù)防至關(guān)重要，可以最大程度上減少危重病患者靜脈血栓及其并發(fā)癥的發(fā)生。預(yù)防性的新藥不斷問(wèn)世，其具有更少的出血風(fēng)險(xiǎn)和副作用;非藥物預(yù)防的方法相繼應(yīng)用，為存在較高出血風(fēng)險(xiǎn)及禁忌癥的患者提供了更多的選擇方案，達(dá)到了很好的預(yù)防效果。預(yù)防血栓的工作已積極開展，實(shí)施效果仍不理想，需要更多的指南方針制定以提高依從性降低血栓發(fā)生率[22]。目前已有較多的預(yù)防和治療策略及方法，但危重病患者深靜脈血栓及其并發(fā)癥仍有發(fā)生，將來(lái)需要更多和更進(jìn)一步的研究來(lái)指導(dǎo)臨床工作。

參考文獻(xiàn)

[1] Naik RP，Streiff MB，Haywood C Jr，et al.Venous thromboembolism incidence in the Cooperative Study of Sickle Cell Disease[J].J Thromb Haemost.2014，12（12）：2010-6.

[2] Martinez C，Wallenhorst C，Teal S，et al.Incidence and risk factors of chronic thromboembolic pulmonary hypertension following venous thromboembolism， a population-based cohort study in England[J].Pulm Circ.2018，8（3）：1-10.

[3] Piran S，Schulman S.Incidence and risk factors for venous thromboembolism in patients with acute spinal cord injury： A retrospective study[J].Thromb Res. 2016，147：97-101.

[4] Lim G，Ho C，Roldan Urgoti G，et al.Risk of Venous Thromboembolism in Glioblastoma Patients[J].Cureus.2018，10（5）：e2678.

[5] Ando K，F(xiàn)ujiya M，Nomura Y，et al.The incidence and risk factors of venous thromboembolism in Japanese inpatients with inflammatory bowel disease： a retrospective cohort study[J].Intest Res.2018，16（3）：416-425.

[6] Swenson CW， Berger MB， Kamdar NS，et al.Risk factors for venous thromboembolism after hysterectomy[J].Obstet Gynecol.2015，125（5）： 1139-1144.

[7] Temraz S，Tamim H，Mailhac A，et al.Could sodium imbalances predispose to postoperative venous thromboembolism？ An analysis of the NSQIP database[J].Thromb J.2018，16：11.

[8] Peippo MH，Kurki S，Lassila R，et al.Real-world features associated with cancer-related venous thromboembolic events[J].ESMO Open.2018，3（5）：e000363.

[9] Petterson TM，Smith CY，Emerson JA，et al.Venous Thromboembolism （VTE） Incidence and VTE-Associated Survival among Olmsted County Residents of Local Nursing Homes[J].Thromb Haemost.2018，118（7）：1316-1328.

[10] Song K，Xu Z，Rong Z，et al.The incidence of venous thromboembolism following total knee arthroplasty： a prospective study by using computed tomographic pulmonary angiography in combination with bilateral lower limb venography[J].Blood Coagul Fibrinolysis.2016，27（3）：266-9.

[11] 張 晉，李 南.彩色多普勒超聲對(duì)下肢深靜脈血栓的診斷價(jià)值[J].血管與腔內(nèi)血管外科雜志，2018，4（1）：38-42.

[12] Cushman M，Larson JC，Rosendaal FR，et al.Biomarkers， menopausal hormone therapy and risk of venous thrombosis： The Women's Health Initiative[J].Res Pract Thromb Haemost.2018，2（2）：310-319.

[13] 楊曉雪.老年骨折患者血漿纖維蛋白原、D二聚體、血小板聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)防深靜脈血栓的意義[J].中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué)，2017，25（16）：65-66.

[14] 徐 斌，吳 楠，劉 壯，等.下肢深靜脈血栓形成患者外周血單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)變化及其臨床意義分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25（1）：98-101.

[15] Albisetti M，Schlosser A，Brueckmann M，et al.Rationale and design of a phase III safety trial of idarucizumab in children receiving dabigatran etexilate for venous thromboembolism[J].Res Pract Thromb Haemost.2017，2（1）：69-76.

[16] Roetker NS，Lutsey PL，Zakai NA，et al.All-Cause Mortality Risk with Direct Oral Anticoagulants and Warfarin in the Primary Treatment of Venous Thromboembolism[J].Thromb Haemost.2018.

[17] Agnelli G，Becattini C，Bauersachs R，et al.Apixaban versus Dalteparin for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism in Patients with Cancer： The Caravaggio Study[J].Thromb Haemost. 2018.

[18] Ramacciotti E，F(xiàn)erreira U，Costa AJV，et al.Efficacy and Safety of a Biosimilar Versus Branded Enoxaparin in the Prevention of Venous Thromboembolism Following Major Abdominal Surgery： A Randomized， Prospective， Single-Blinded， Multicenter Clinical Trial[J].Clin Appl Thromb Hemost. 2018，1：1-8.

[19] Lassila R，Jula A，Pitkaniemi J，et al.The association of statin use with reduced incidence of venous thromboembolism： a population-based cohort study[J].BMJ Open.2014，4（11）：e005862.

[20] 高 翔.早期活動(dòng)對(duì)預(yù)防腦出血患者術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的作用[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2017，5（13）：35-36.

[21] 王瑞方.空氣波壓力循環(huán)治療儀預(yù)防腦卒中后下肢深靜脈血栓形成的效果評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2016，19（17）：105-106.

[22] Ten Cate V，Prins MH.Secondary prophylaxis decision-making in venous thromboembolism： interviews on clinical practice in thirteen countries[J].Res Pract Thromb Haemost.2017，1（1）：41-48.

本文編輯：劉欣悅