重癥感染合并血小板減少的中西醫(yī)結合研究與診治進展

孫慶 魯成龍

【摘要】 臨床上重癥感染嚴重威脅人類的生命健康，由于抗生素的濫用和誤用，耐藥菌不斷進化升級，人類對抗重癥感染依然任重道遠。傳統(tǒng)認為，血小板主要參與機體的止血、凝血過程及維護毛細血管壁的完整，重癥感染引起的血小板減少會增加患者出血的風險性。隨著近年來對重癥感染的深入研究，重癥感染中血小板介導的免疫效應被逐漸認識。此外，中醫(yī)藥的獨特優(yōu)勢越來越引起全世界的關注，運用中醫(yī)中藥治療重癥感染并發(fā)血小板減少愈發(fā)引起重視。本文通過對重癥感染并發(fā)血小板減少的病因病機、中西醫(yī)治療等做一綜述，為臨床診治提供參考。

【關鍵詞】 重癥感染； 血小板減少； 病因病機； 中西醫(yī)結合治療

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.29.039

現(xiàn)代醫(yī)學認為重癥感染是指致病微生物在機體內生長、繁殖、代謝，引起全身炎癥反應，導致多器官功能衰竭而危及生命的感染，主要包括膿毒癥和膿毒癥休克，其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。在重癥感染患者中血小板減少癥發(fā)生率較高，而血小板進行性下降特別是血小板計數(shù)低于20×109/L時提示病情嚴重，會對生命產(chǎn)生較大威脅[1]。正常人的血小板數(shù)量為（100～300）×109/L，在排除檢測錯誤的前提下，外周血液中血小板計數(shù)<100×109/L，或者與前次測量血小板計數(shù)下降幅度大于50%就可被定義為血小板減少[2]。

與西醫(yī)相比較而言，中醫(yī)學是建立在古代樸素唯物理論基礎上的，以陰陽五行學說為主導思想，強調整體觀念、辨證論治。中醫(yī)對于感染性疾病的認識，經(jīng)歷了一個較為漫長的過程，逐步形成六經(jīng)辨證、臟腑辨證、衛(wèi)氣營血辨證及三焦辨證等較為豐富的多種辨證理論體系[3]。血小板減少癥在中醫(yī)學中是指血液不循常道，或上溢口鼻諸竅，或下泄于前后二陰，或滲出于肌膚，所形成的一類出血性疾患，主要包括鼻衄、齒衄、咳血、吐血、便血、尿血、紫斑等病證[4]。

1 西醫(yī)對重癥感染合并血小板減少病因病機的認識

西醫(yī)認為引起重癥感染的原因較多，但主要取決于致病微生物和機體免疫功能互相博弈的結果[5]。相關臨床觀察發(fā)現(xiàn)，重癥感染患者血小板減少的主要原因是非免疫性血小板的破壞[1，6]。重癥感染引起的血小板減少的致病微生物以革蘭陰性菌為多見，如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌等。近些年來由真菌、病毒引起的重癥感染并發(fā)血小板減少也有上升的趨勢[7]。Chammard等[8]通過研究發(fā)現(xiàn)寨卡病毒感染可導致嚴重的血小板減少癥。潘美靖等[9]通過觀察并研究100例感染相關性血小板減少癥患者，發(fā)現(xiàn)細菌、病毒的感染率明顯比真菌感染高，且細菌感染主要致病菌為革蘭陰性菌（如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌），并發(fā)現(xiàn)細菌感染導致的血小板計數(shù)的最低值是最低的，這可能與細菌直接參與感染后，人體的天然性免疫密切相關：經(jīng)由Toll樣受體（參與非特異性免疫的一類重要蛋白質分子）激活血小板并使其參與炎癥-免疫反應中，提高血小板消耗量。

此外重癥感染患者經(jīng)過藥物治療也會導致血小板計數(shù)的下降。有關研究發(fā)現(xiàn)，藥物所致血小板減少的用藥種類以抗感染藥物居多，約占27.36%。其中又以利福霉素類藥物居首，約占45.24%[10]。Ten Bery等[11]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)哌拉西林常與他唑巴坦用于革蘭陰性桿菌等引起的嚴重全身性或局部感染的經(jīng)驗性治療，與其他的β-內酰胺類藥物相比，應用哌拉西林引發(fā)血小板減少的危險性會增加

7.4倍[95%CI（1.8，29.6）]。利奈唑胺是一種人工合成的廣譜惡唑烷酮類抗生素，對革蘭陽性球菌，特別是對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）以及耐萬古霉素腸球菌（VRE）具有較高抗菌活性，有關文獻報道利奈唑胺治療過程中并發(fā)血小板減少癥的發(fā)生率為2.4%～64.4%[12]。

目前西醫(yī)對重癥感染相關性血小板減少癥發(fā)病機制尚不明確，但公認的可能機制主要包括（1）細菌及其代謝產(chǎn)物通過免疫途徑激活補體，對血小板產(chǎn)生了破壞作用，而病毒感染會對血小板或者巨核細胞產(chǎn)生直接破壞[13]；（2）細菌內毒素直接損害血小板，使血小板破壞增多；（3）細菌內毒素以及造血負調控因子對骨髓巨核細胞的抑制，出現(xiàn)巨核細胞成熟障礙，導致血小板生成率降低；（4）部分患者體內出現(xiàn)抗自身血小板抗體，使血小板破壞增多[14]；

（5）重癥感染導致彌散性血管內凝血（DIC），凝血系統(tǒng)被激活，凝血酶原轉化為凝血酶，從而進一步激活血小板，造成血小板的消耗；（6）合并噬血細胞綜合征導致全血細胞減少，特別是血小板減少[15]。劉桂斌[16]認為，重癥感染患者的體內存在炎癥反應，導致血小板被細胞因子等破壞，細胞因子穿越血管時，血小板被激活并產(chǎn)生瘀滯，且該過程不能逆轉，所以血小板不能返回血液，血小板數(shù)量就會逐漸減少，同時會出現(xiàn)明顯的骨髓代償增生反應，導致巨噬細胞增多，出現(xiàn)感染進一步加重惡性循環(huán)情況。

2 中醫(yī)對重癥感染合并血小板減少病因病機的認識

中醫(yī)認為體內陰陽平衡失調是一切疾病的發(fā)病基礎。重癥感染合并血小板減少的發(fā)病亦是內外因相互作用的結果，屬于中醫(yī)傷寒、熱病、時疫病、溫病等范疇。文獻[17]研究認為，重癥感染合并血小板減少發(fā)病為“病由毒起，熱由毒化”，隨著邪毒的深入，熱邪傷津，血受熏蒸，凝結瘀塞；毒深熱盛，病入營血，耗血動血而致出血。李俊等[18]認為，“急性虛癥”是重癥感染膿毒癥的重要病機，并貫穿于本病的全過程。《素問·刺法論》中就曾指出“邪之所湊，其氣必虛”，除了可理解為機體因正氣虛而感受外邪，還包含著外感邪氣時，正氣將因之受損之意。楊榮源等[19]認為，本病與《傷寒論》中所論述的太陽蓄血癥相似，太陽表證未解，邪熱隨經(jīng)入腑，熱結于下焦血分，下焦氣血凝滯不通則出現(xiàn)少腹急結、脹滿、疼痛等癥狀；上擾心神，則會出現(xiàn)如狂等癥狀。另有認為本病多屬于血瘀證，或因“正虛感邪而發(fā)”，或因“邪氣暴盛而突發(fā)”[20]?？偟膩碚f“毒、熱、瘀、虛”是其基本病因病機。

3 重癥感染合并血小板減少的評估

由于重癥感染引起的血小板減少可能由于某些原因而引起偏差，因此需要排除這些引起偏差的可能情況，如果患者的血液標本應用了肝素抗凝，或者是沒有在3 h內及時送檢，這就有可能導致檢驗結果出現(xiàn)假陽性的情況。對于某些需要及時接受大量液體復蘇的重癥感染患者，如果只是輸注液體而沒有相應輸注適量的血小板，則有可能會使血液稀釋，造成血小板計數(shù)下降[21]。部分患者血小板體積的異常會造成全自動血細胞分析儀的檢測出現(xiàn)誤差，檢驗結果反饋與臨床癥狀嚴重不符，可經(jīng)手工計數(shù)、涂片復檢血小板[22]。

對于其他非重癥感染直接引起的血小板減少也應該及時地加以診斷和鑒別，例如上文提到的重癥感染患者通過某些抗感染藥物的治療也可能導致血小板計數(shù)的下降。

4 重癥感染合并血小板減少的西醫(yī)治療策略

重癥感染患者可發(fā)生膿毒癥而引發(fā)DIC導致血小板減少，目前普通肝素及低分子肝素已經(jīng)廣泛用于臨床抗凝治療，但是膿毒癥DIC患者在顯性DIC階段因為具有出血傾向，應用肝素會引起出血的風險增加，因此并不推薦使用[23]。Hayakawa等[24]研究發(fā)現(xiàn)重組人可溶性血栓調節(jié)蛋白和抗凝血酶對膿毒癥DIC患者的治療有益。但是國際血栓與止血學會（ISTH）不推薦抗凝治療，如抗凝血酶（AT）、活化蛋白C和血栓調節(jié)蛋白，對于有大出血或出血并發(fā)癥危險的患者，應考慮使用血小板濃縮液、血漿或凝血因子濃縮液[25]。

血小板減少的主要危害性在于會增加出血的危險，對于可能發(fā)生出血的患者需要進行合理的血小板輸注。對此，英國血液學標準委員會（British Committee for Standards in Haematology，BCSH）于2017年2月發(fā)布的《血小板輸注指南》指出[26]，在出現(xiàn)以下出血情況時應予患者血小板輸注治療，使其血小板計數(shù)維持在一定閾值：（1）發(fā)生非嚴重的出血時，患者的血小板計數(shù)需維持在>30×109/L；（2）發(fā)生嚴重出血時，患者的血小板計數(shù)需維持在>50×109/L；（3）發(fā)生致命性出血，如多發(fā)性創(chuàng)傷、腦外傷和自發(fā)性顱內出血等時，患者的血小板計數(shù)需維持在>100×109/L。

抗生素使用不合理特別是抗生素的濫用，已經(jīng)成為世界性的問題。不合理使用抗生素會增強細菌耐藥性甚至失去治療效果，引起諸多不良反應，提高醫(yī)療費用使患者經(jīng)濟負擔加重。對重癥感染患者而言，若不及時治療將造成生命危險，因此首先應該考慮的是進行有效的治療，在尚未取得病原學證據(jù)之前，可進行抗菌藥物的經(jīng)驗治療，同時盡早進行病原學檢查，根據(jù)藥物敏感試驗結果選擇敏感的抗生素，以減少細菌耐藥性的產(chǎn)生。還要考慮感染部位的藥物滲透性，例如發(fā)生顱內感染時，應選擇針對血腦屏障有較好滲透性的藥物。不能忽視對病原學檢查結果進行正確合理的評估，以確定病原菌是感染致病菌還是定植菌，或是標本污染所導致，還需遵循降階梯選藥原則[27]。

文獻[15]研究建議重癥感染患者發(fā)生重度血小板減少后，應首先控制原發(fā)病，積極選用敏感性強的抗生素控制感染，對于血小板計數(shù)持續(xù)低于20×109/L的患者，常規(guī)給予血小板輸注，以防嚴重的出血發(fā)生，并排除可能引起血小板減少的藥物。同時給予大劑量的免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）連用2～5 d，應用糖皮質激素治療（地塞米松20 mg靜脈注射），并注意去除感染灶，加強營養(yǎng)支持補充蛋白。

5 重癥感染合并血小板減少的中醫(yī)治療

由于“毒、熱、瘀、虛”是其基本病因病機，治療上以清熱解毒、通腑泄熱、活血化瘀、益氣扶正等遏制病情進展。

5.1 清熱解毒法 本病“病由毒起，熱由毒化”，“毒”是起病的基礎和核心。方劑清瘟敗毒飲方由白虎湯、犀角地黃湯、黃連解毒湯三方加減而成，具有清熱解毒、涼血瀉火之功效，主治瘟疫熱毒，氣血兩燔之證。相關臨床研究發(fā)現(xiàn)，清瘟敗毒飲對凝血功能障礙有一定的保護作用，能有效減輕病程中PT、TT、APTT延長和PLT計數(shù)下降[28]。

5.2 活血化瘀法 血必凈注射液由紅花、赤芍、川芎、丹參、當歸等藥物組成，具有活血化瘀、潰散毒邪、疏通經(jīng)絡的功效。相關研究發(fā)現(xiàn)血必凈能使血小板增生，增強血小板功能，縮短機體凝血激活時間，抑制患者體內過度的炎癥反應，降低死亡率[29]。丹紅注射液主要提取自中藥丹參、紅花，有效成分主要為丹參酮、丹參乙酸、紅花黃色素和紅花苷等，主要功效為通脈舒絡、活血化瘀。李志云等[30]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可改善重癥感染膿毒癥患者凝血狀態(tài)及低灌注缺氧代謝。

5.3 通腑泄熱法 大承氣湯由大黃、芒硝、枳實和厚樸四味中藥組成，具有下瘀血、破癥瘕、蕩滌腸胃、推陳致新等功效。吳建濃等[31]研究發(fā)現(xiàn)大承氣湯能夠顯著改善膿毒癥患者PT、TT、APTT的延長和Fg、PLT數(shù)量減少，對凝血功能具有保護作用。

5.4 益氣扶正法 中醫(yī)理論認為氣血相互依存、相互滋生、相互制約。氣虛無力推動血行，血行受阻為瘀，即“因虛致瘀”。因此，益氣扶正顯得尤為重要。相關臨床研究發(fā)現(xiàn)重癥感染并發(fā)血小板減少的患者在綜合治療的基礎上，加入八珍顆粒，可益氣補血，提高患者免疫力，改善微循環(huán)，促進血小板生成，提高治愈率[32]。另有研究發(fā)現(xiàn)參麥注射液能明顯改善重癥感染膿毒癥患者的凝血功能障礙，減少PLT的過度激活與消耗，改善微循環(huán)，防止病情的進一步惡化[33]。

重癥抗感染的治療是一個綜合過程，加強營養(yǎng)支持，維持水、電解質及酸堿平衡，積極治療原發(fā)病，維持各器官系統(tǒng)功能，及早進行病原學檢查，進行合理有效的抗生素治療，并且建立耐藥監(jiān)測系統(tǒng)，加強消毒隔離措施，防止交叉感染。血小板減少是重癥感染的常見臨床并發(fā)癥，感染導致的血小板破壞是重癥感染患者血小板減少的主要原因，針對血小板減少的重癥感染患者，做好臨床綜合評估十分重要，臨床應密切監(jiān)測血小板計數(shù)，及時進行血小板輸注，避免DIC及出血特別是腦出血的發(fā)生。應用中醫(yī)藥應根據(jù)患者癥狀、體征、舌脈，四診合參、辨證施治，以清熱解毒、活血化瘀、通腑泄熱、益氣扶正為基本原則，制定個體化的治療方案。

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（收稿日期：2018-05-16） （本文編輯：張爽）