淺析基礎(chǔ)有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的幾點(diǎn)策略

吳春峰+高曉瑩+鄧善銀

摘要：有機(jī)合成路線的設(shè)計(jì)對學(xué)生的思維能力提出了較高的要求，是中學(xué)化學(xué)教與學(xué)的難點(diǎn)。學(xué)生對合成路線的設(shè)計(jì)往往缺乏相應(yīng)的合成策略。結(jié)合近幾年高考合成路線設(shè)計(jì)類相關(guān)試題討論了有機(jī)合成中反應(yīng)次序先后、官能團(tuán)的保護(hù)以及化學(xué)選擇性等常見策略，并介紹了相關(guān)策略涉及的原理和規(guī)律，以期為高中教學(xué)提供有益的參考。

關(guān)鍵詞：路線設(shè)計(jì)；反應(yīng)次序；官能團(tuán)保護(hù)；化學(xué)選擇性

文章編號：1005-6629（2017）8-0084-07

中圖分類號：G633.8

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

有機(jī)合成路線的設(shè)計(jì)是利用有機(jī)化學(xué)反應(yīng)將簡單、易得的有機(jī)化合物制備成較復(fù)雜的有機(jī)化合物的過程，該設(shè)計(jì)對學(xué)生的思維能力提出了較高的要求。教學(xué)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，學(xué)生在解決該類問題時(shí)信心不足，效果不盡如人意。存在的主要問題是：沒有真正領(lǐng)會(huì)有機(jī)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的關(guān)系，對題給信息“生搬硬套”；沒有綜合考慮整個(gè)合成計(jì)劃，而是著眼單一的某一步轉(zhuǎn)化或反應(yīng)，缺乏相應(yīng)的合成策略。設(shè)計(jì)具體有機(jī)物的合成路線時(shí)，需要從多個(gè)角度加以分析評價(jià)，本文擬從反應(yīng)次序的先后、官能團(tuán)的保護(hù)以及化學(xué)反應(yīng)的選擇性三個(gè)常見的角度作簡要討論。

1反應(yīng)次序的先后

有機(jī)物分子中基團(tuán)之間存在相互影響，先引入的基團(tuán)在反應(yīng)活性、定位效應(yīng)上最好有利于其他基團(tuán)的引入，因而基團(tuán)的引入自然有先后之分。中學(xué)階段的有機(jī)合成路線的設(shè)計(jì)比較青睞于考查苯環(huán)上引入基團(tuán)的先后順序，但教材的編寫基本上沿用實(shí)驗(yàn)感知式和事實(shí)陳述式的敘事法，鮮有對結(jié)構(gòu)與性質(zhì)關(guān)系的深入探究。這種基于表象和經(jīng)驗(yàn)的歸納學(xué)習(xí)，學(xué)生往往“不求甚解”，無法習(xí)得“結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)”的學(xué)科思想，那么如何理解并正確運(yùn)用該次序規(guī)則呢？

其實(shí)上述規(guī)則在選修5《有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)》中已有滲透，譬如-CH₃、-OH和-NO₂對苯環(huán)上相關(guān)位置的反應(yīng)活性的影響，但學(xué)生并未理解并加以靈活運(yùn)用。基于學(xué)生學(xué)過物質(zhì)結(jié)構(gòu)的相關(guān)知識，譬如共用電子對的偏移（共價(jià)鍵的極性）、苯環(huán)內(nèi)大π鍵（共軛π鍵）等概念，不妨適時(shí)、適當(dāng)、適度地介紹與中學(xué)階段相關(guān)度較高的規(guī)律和原理，幫助學(xué)生深入把握有機(jī)化學(xué)的內(nèi)涵，讓學(xué)生借助電子效應(yīng)（誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛效應(yīng)等）來理解有機(jī)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的關(guān)系，從而合理安排反應(yīng)的次序。

誘導(dǎo)效應(yīng)是指分子中由于原子的電負(fù)性不同，導(dǎo)致成鍵電子云沿原子鏈向電負(fù)性大的方向移動(dòng)，導(dǎo)致化學(xué)鍵極化，且漸遠(yuǎn)漸弱。若一個(gè)分子中同時(shí)存在誘導(dǎo)效應(yīng)與共軛效應(yīng)，通常共軛效應(yīng)占主導(dǎo)作用。此處簡要分析共軛效應(yīng)如何影響基團(tuán)的取代定位。

共軛效應(yīng)適用于分子內(nèi)的共軛體系，即至少存在三個(gè)或三個(gè)以上的相鄰、共面的原子，這些原子具有一組相互平行且垂直于原子所在平面的p軌道，可以側(cè)面重疊形成多中心、多電子的大π鍵。共軛體系類型有以下兩種（見圖1、圖2）。參與共軛體系的電子，并不是局限在某兩個(gè)原子之

[評價(jià)]路線1：題給信息沒能很好吸收利用，或?qū)︻}給信息解讀不夠。該路線中的苯甲酸的硝化不符合定位規(guī)則，因?yàn)轸然情g位定位基團(tuán)，所以硝基不易取代在羧基的鄰位。

路線2：鄰甲基苯胺的氧化不符合題給信息，因?yàn)榘被菀妆凰嵝愿咤i酸鉀溶液氧化（見已知條件）而破壞分子結(jié)構(gòu)，所以氧化之前應(yīng)該先用醋酸酐反應(yīng)，起保護(hù)氨基的作用。

路線3：由于超共軛效應(yīng)，甲基為鄰、對位取代基。甲苯硝化時(shí)，硝基進(jìn)入甲基的鄰位，對位異構(gòu)體可分離出去，再還原得鄰甲基苯胺，在用酸性高錳酸鉀溶液氧化甲基之前，用醋酸酐進(jìn)行?；?，合成路線合理。

通過以上分析可知，有機(jī)合成路線的步驟設(shè)計(jì)不可隨心所欲，需要在理解基團(tuán)間相互影響的基礎(chǔ)上考慮基團(tuán)引入的先后順序，合理安排轉(zhuǎn)化步驟，有時(shí)還要考慮對特定基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，如果無法通過調(diào)整步驟來防止基團(tuán)的氧化時(shí)，此時(shí)需要考慮用相應(yīng)的保護(hù)基來實(shí)現(xiàn)特定官能團(tuán)的保護(hù)。

2官能團(tuán)的保護(hù)

針對官能團(tuán)的保護(hù)，需弄清為什么需要保護(hù)。當(dāng)有機(jī)物中有多個(gè)官能團(tuán)，我們只需選擇對其中某個(gè)官能團(tuán)進(jìn)行操作（反應(yīng)），其他官能團(tuán)保持不變，此時(shí)需對其他官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。官能團(tuán)保護(hù)就是將不希望反應(yīng)的官能團(tuán)與相關(guān)試劑作用轉(zhuǎn)變成隨后反應(yīng)中安定的衍生物。用于官能團(tuán)保護(hù)的基團(tuán)稱為保護(hù)基。合適的保護(hù)基具有以下特點(diǎn)：①對被保護(hù)基團(tuán)容易接上進(jìn)行保護(hù)；②保護(hù)基能承受其他官能團(tuán)希望進(jìn)行的反應(yīng)，即其他官能團(tuán)反應(yīng)時(shí)它是比較穩(wěn)定的；③實(shí)現(xiàn)保護(hù)后，最終保護(hù)基要容易脫除，即去除保護(hù)基使用的試劑不影響分子結(jié)構(gòu)的其他部分。中學(xué)階段，我們熟知一些基團(tuán)易被氧化，譬如醛基、羥基、酚羥基、氨基和碳碳雙鍵等，這些基團(tuán)在遇到氧化劑時(shí)容易導(dǎo)致分子結(jié)構(gòu)的破壞；某些基團(tuán)容易被還原，譬如醛基等，也需要根據(jù)要求進(jìn)行保護(hù)。常見的保護(hù)基團(tuán)、具體實(shí)例及其保護(hù)方法見表2。

[評價(jià)]路線1：因?yàn)榘被菀妆谎趸ㄒ娨阎獥l件），所以對甲基苯胺硝化時(shí)分子結(jié)構(gòu)可能被硝酸氧化而破壞，應(yīng)對氨基加以保護(hù)（見表2），可利用題給試劑（CH₃Co）₂o與氨基反應(yīng)（見已知合成路線G→H）將其轉(zhuǎn)化為酰胺基進(jìn)行保護(hù)，最后再水解（見已知條件）脫除酰胺基保護(hù)基，恢復(fù)氨基。

路線2：甲基在苯環(huán)上為鄰、對位定位基團(tuán)，硝基可以取代在甲基的對位，但是硝基在苯環(huán)上為間位定位基團(tuán)，觀察第二個(gè)硝基的取代的位置既不符合甲基的定位也不符合硝基的定位。考察第二步轉(zhuǎn)化，兩個(gè)硝基均能被還原，選擇性不是很好。

路線3：第一步轉(zhuǎn)化符合甲基的定位效應(yīng)，第二步模仿已知合成路線中的第⑤步還原硝基為氨基，接著與醋酸酐反應(yīng)保護(hù)氨基，硝化時(shí)由于酰胺基對苯環(huán)的共軛效應(yīng)強(qiáng)于甲基對苯環(huán)的超共軛效應(yīng)，優(yōu)先考慮酰胺基對苯環(huán)的定位（見表1），所以硝基上到酰胺的鄰位（對位已占甲基），當(dāng)然通過對比產(chǎn)物和中間體的結(jié)構(gòu)，也要求硝基取代在酰胺基的鄰位，最后水解恢復(fù)氨基，路線設(shè)計(jì)合理。endprint

通過以上分析可知，將官能團(tuán)的保護(hù)以信息的形式融入已知的合成路線中，讓學(xué)生辨認(rèn)出來，再將該知識用來設(shè)計(jì)某種新物質(zhì)的合成路線，對學(xué)生提取并應(yīng)用關(guān)鍵信息提出了較高要求。了解官能團(tuán)保護(hù)的一般思維模型，將有助于問題的解決，即先將需要保護(hù)的基團(tuán)保護(hù)起來，然后實(shí)現(xiàn)其他基團(tuán)的轉(zhuǎn)化，最終將被保護(hù)的基團(tuán)還原出來。若遇到路線2中兩個(gè)基團(tuán)均能反應(yīng)，但實(shí)際只需讓一個(gè)基團(tuán)反應(yīng)，這涉及化學(xué)選擇性問題。

3化學(xué)選擇性

若分子中存在兩個(gè)不同活性的反應(yīng)基團(tuán)，則活性高的基團(tuán)優(yōu)先反應(yīng)；若分子中某基團(tuán)與試劑反應(yīng)時(shí)，第一次反應(yīng)的產(chǎn)物還能與該試劑繼續(xù)發(fā)生反應(yīng)，這樣就可能連續(xù)發(fā)生兩次原理相同的反應(yīng)，但合成時(shí)只需該基團(tuán)反應(yīng)一次，這些情況都涉及到化學(xué)選擇性問題。

[評價(jià)]路線1和路線2的共同之處是間二甲苯硝化時(shí)硝基取代在兩個(gè)甲基的鄰位（見表1），相當(dāng)于定位效應(yīng)得到強(qiáng)化，接著還原硝基為氨基。兩條路線的差異是氯代乙酰氯與氨基反應(yīng)的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)不同。氯代乙酰氯的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的關(guān)系如何呢？分析已知合成路線的步驟C→D、D→E，發(fā)現(xiàn)氯代乙酰氯兩端的氯原子均能與氨基（亞氨基）發(fā)生取代，再看步驟C→D，氯代乙酰氯與氨基反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生酰氯的取代，通過對比得小酰氯部分的反應(yīng)活性更強(qiáng)，優(yōu)先取代反應(yīng)。因此路線1第三步轉(zhuǎn)化不合理，路線2合理。

路線3：氯代乙酰氯與二乙胺反應(yīng)時(shí)，雖然產(chǎn)物的形式符合要求，但是原則上行不通，因?yàn)椴环匣瘜W(xué)選擇性。建議利用切斷法進(jìn)行逆向分析時(shí)，將酰胺鍵最后切斷，正向合成時(shí)優(yōu)先合成。

[評價(jià)]利用提供的信息，大部分學(xué)生認(rèn)為二乙胺的合成路線只能如此。果真如此嗎？少數(shù)學(xué)生提出了質(zhì)疑：既然鹵代烴（溴乙烷）能與氨在一次取代的基礎(chǔ)上再進(jìn)行二次取代得到合成產(chǎn)物二乙胺，若按照該反應(yīng)的原理應(yīng)該還能進(jìn)行第三次取代得到三乙胺，導(dǎo)致產(chǎn)物二乙胺中混有較多雜質(zhì)且產(chǎn)率低，該合成路線不太合理需改進(jìn)。課后經(jīng)過教研組討論，覺得少數(shù)學(xué)生提出的問題是合理的，合成該胺類物質(zhì)更加常見的方法是通過和羰基化合物反應(yīng)來代替烷基化，相應(yīng)的轉(zhuǎn)化為通過羰基化合物反應(yīng)生成亞胺，再進(jìn)行還原胺化，這是制備胺類化合物的較為重要的方法。該路線設(shè)計(jì)過程中，少數(shù)學(xué)生能認(rèn)清原理、據(jù)理力爭值得肯定?？梢韵嘈诺氖?，若給出進(jìn)一步的拓展信息，學(xué)生利用基礎(chǔ)原料，輔以相應(yīng)策略嘗試合成二乙胺，應(yīng)該是水到渠成。

4結(jié)語

有機(jī)合成往往需要綜合考慮多種策略才能形成合理的路線設(shè)讓平時(shí)教學(xué)過程中可以選擇一些典型物質(zhì)的合成作為實(shí)例，輔以相關(guān)原理、規(guī)律的適度介紹，鼓勵(lì)學(xué)生設(shè)計(jì)并展示多種可能的合成路線，引導(dǎo)學(xué)生開展基于證據(jù)、原理的分析評價(jià)和邏輯推理，在質(zhì)疑、反思中得到合理結(jié)論，使學(xué)生在不知不覺中理解基礎(chǔ)有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)的一些策略與方法。endprint