氯米芬聯(lián)合吡格列酮治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床觀察

徐琴梅

浙江省泰順縣人民醫(yī)院( 325500)

多囊卵巢綜合征是引起育齡期女性無排卵性不孕的重要病因，給有生育需求的患者造成較為嚴重的生理和心理創(chuàng)傷［1-2］。目前，藥物是治療多囊卵巢綜合征所致不孕的主要手段，氯米芬和吡格列酮均為治療多囊卵巢綜合征所致不孕的常用藥物，使用廣泛，療效顯著，安全性高。本研究對就診并接受治療的多囊卵巢綜合征所致不孕患者觀察了氯米芬聯(lián)合吡格列酮治療的臨床療效，為婦科臨床提供參考。

1 資料與方法

1．1 資料來源

選擇2015 年5 月—2017 年5 月本院婦產(chǎn)科就診治療的多囊卵巢綜合征所致不孕患者為觀察對象，按隨機數(shù)字表方式分為觀察組和對照組。所有患者均明確知曉本研究內(nèi)容及目的，自愿參與研究并簽署知情同意書，并承諾能夠配合完成相關研究工作;本研究方案已獲院倫理委員會審核通過。

1．2 納入和排除標準

納入標準:①符合《婦產(chǎn)科學》第八版中多囊卵巢綜合征診斷標準［3］; ②有生育要求; ③伴胰島素抵抗;④首次確診，前期未接受過任何激素治療; ⑤男性伴侶生育功能正常。排除標準: ①卵巢功能性障礙疾病者;②分泌雄激素腫瘤者;③宮腔及輸卵管生理功能異常者;④對氯米芬和吡格列酮藥物成分過敏者;⑤其他因素所致雄激素分泌增加及不孕者;⑥患有嚴重精神障礙性疾病，無法配合完成研究者。

1．3 治療方法

對照組患者于月經(jīng)周期或出現(xiàn)黃體酮撤退性出血的第5 d 后開始予以枸櫞酸氯米芬片( 華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，50mg/片) 口服，50 mg/次，1次/d，連續(xù)治療5 d;觀察組患者于月經(jīng)周期或出現(xiàn)黃體酮撤退性出血的第1d 開始予以鹽酸吡格列酮片( 杭州康恩貝制藥有限公司，15mg/片) 口服，15 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療12 周; 在鹽酸吡格列酮片口服療程結束后，予以與對照組相同方式的枸櫞酸氯米芬片口服治療。治療結束后，B 超監(jiān)測兩組患者卵泡，待卵泡直徑＞18 mm 后，給予重組人絨毛膜促性腺素( 默克雪蘭諾公司，250μg/支) 10000 U 肌內(nèi)注射，24～36 h 內(nèi)指導患者同房受孕。

1．4 觀察指標

記錄患者治療期間外周水腫、下腹疼痛、頭暈、卵巢腫大等藥物不良反應發(fā)生情況，分別治療前和注射重組人絨促性素當天，抽取患者靜脈血離心取血清，使用OLYMPUS AU2700 全自動生化分析儀檢測血清雌二醇( E2) 、促黃體生成素( LH) 、促卵泡生成素( FSH) 和睪酮( T) ，檢測試劑盒均采購自上海信裕生物科技有限公司; 采用化學發(fā)光法檢測患者血清空腹胰島素( FINS) 含量，采用葡萄糖氧化酶法測定患者空腹血糖值( FBG) ，并根據(jù)FINS 和FBG測定結果計算患者治療前后胰島素抵抗指數(shù)( HORM-IR) ;于注射重組人絨促性素前測定子宮內(nèi)膜厚度，跟蹤并統(tǒng)計患者排卵成功率、妊娠成功率和流產(chǎn)率。

1．5 統(tǒng)計學方法

應用IBM SPSS Statistics 23．0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。計量資料以 珋x±s 表示，采用t 檢驗;計數(shù)資料以率( %) 表示，采用檢驗。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 兩組患者一般資料比較

兩組患者基本資料無統(tǒng)計學差異( P＞0．05) ，見表1。

表1 兩組患者基本病例資料比較

2．2 兩組治療前后血清性激素水平比較

治療前兩組血清E2、LH、FSH 和T 水平未見差異( P＞0．05) ;治療后，兩組血清LH 和T 水平較治療前降低，E2和FSH 較治療前升高( P＜0．05) ，且觀察組治療后血清LH 和T 水平低于對照組，E2和FSH水平高于對照組( P＜0．05) 。詳見表2。

2．3 兩組治療前后胰島素檢測水平比較

治療前，兩組FBG、FINS 和HORM-IR 水平未見差異( P＞0．05) ;治療后，兩組HORM-IR 水平均較治療前降低，且觀察組FINS 和HORM-IR 低于對照組( 均P＜0．05) 。詳見表3。

2．4 兩組治療后臨床效果比較

治療前，觀察組子宮內(nèi)膜厚度( 5.3±0.6) mm 較對照組( 5.4±0.6) 無統(tǒng)計學差異( t= 0.328，P =0.664＞0.05) ;治療后，觀察組子宮內(nèi)膜厚度( 7.3±0.9) mm 高于對照組( 5.4±0.6) mm( t=5.283，P=0.000＜0.05) 。同時，治療后，觀察組排卵成功率和

妊娠成功率均高于對照組，而流產(chǎn)率低于對照組( P＜0.05) ，兩組治療后排卵成功率、妊娠成功率和流產(chǎn)率比較結果詳見表4。

表2 兩組治療前后血清性激素水平比較()

表2 兩組治療前后血清性激素水平比較()

組別 E2( pg/ml)治療前 治療后LH( mIU/L)治療前 治療后FSH( mIU/L)治療前 治療后T( ng/ml)治療前 治療后觀察組 623．8±85．3 1124．4±195．6 13．2±2．5 6．2±2．3 4．4±1．3 6．8±1．2 1．7±0．3 0．9±0．1對照組 637．6±91．0 962．5±174．8 13．4±2．6 8．5±2．4 4．4±1．2 6．0±1．0 1．6±0．4 1．3±0．2 t 0．425 2．903 0．409 3．158 0．362 2．917 0．295 4．635 P 0．563 0．009 0．608 0．000 0．653 0．006 0．716 0．000

表3 兩組治療前后胰島素水平比較( 珋±s)

表3 兩組治療前后胰島素水平比較( 珋±s)

組別 FBG( mmol/ml)治療前 治療后FINS( mIU/L)治療前 治療后HORM-IR治療前 治療后觀察組 5．7±0．8 5．2±0．7 11．3±2．4 7．6±1．7 2．9±0．1 1．8±0．1對照組 5．8±0．8 5．5±0．8 11．1±2．2 10．0±2．1 2．8±0．1 2．4±0．1 t 0．205 0．663 0．461 4．358 0．262 6．814 P 0．784 0．329 0．536 0．000 0．728 0．000

表4 兩組治療后臨床效果比較［例(%)］

2．5 兩組藥物不良反應情況比較

治療期間，觀察組出現(xiàn)惡心2 例、頭暈2 例、下腹疼痛1 例，對照組出現(xiàn)惡心2 例、頭暈1 例、下腹疼痛3 例;觀察組藥物不良反應發(fā)生率( 6．8%) 與對照組( 8．1%) 無統(tǒng)計學差異(=0．098，P=0．754) ，兩組均無肝腎功能損傷的嚴重藥物不良反應發(fā)生。

3 討論

多囊卵巢綜合征( PCOS) 是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征［4］。病理機制至今尚未闡明，多數(shù)學者認為與遺傳和環(huán)境因素相互作用有關［5］。Vural 等［6］研究表明，白細胞介素-6 等位基因突變后與腫瘤壞死因子基因間相互作用是造成PCOS 持續(xù)進展，并導致患者出現(xiàn)胰島素抵抗等內(nèi)分泌代謝異常的重要原因。多項流行病學研究顯示，在全部PCOS 患者中有30%合并肥胖，且肥胖型PCOS 患者內(nèi)分泌紊亂程度較體重正?；颊唢@著加?。?-8］。

由內(nèi)分泌功能紊亂所致的雄激素水平增高和胰島素抵抗和高胰島素血癥引起的糖代謝功能異常，是造成PCOS 患者月經(jīng)紊亂和不孕的重要原因。藥物促排卵治療是目前治療PCOS 所致不孕的主要方式，氯米芬被廣泛應用其中，低劑量氯米芬可通過與下丘腦雌激素受體結合，達到誘發(fā)排卵助孕目的［9］。吡格列酮為一種噻唑烷二酮類藥物，一方面可緩解胰島素抵抗程度; 另一方面可降低患者機體雄激素水平，綜合發(fā)揮緩解PCOS 相關癥狀，改善患者內(nèi)分泌功能及促進受孕能力恢復［10-13］。兩種藥物作用靶點和藥理學機制各不相同，聯(lián)合應用可起到互補增效效果。吳允［14］研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮聯(lián)合氯米芬緩解PCOS 相關臨床癥狀的效果較單方用藥更為顯著，增加綜合治療效果。趙彩琴［15］同樣觀察了吡格列酮聯(lián)合氯米芬治療PCOS 所致不孕的臨床療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥方案可通過改善患者排卵狀況而提高受孕率。

本研究結果顯示，兩組患者治療后血清LH 和T水平降低，E2和FSH 水平升高，但觀察組血清性激素水平改善優(yōu)于對照組，說明吡格列酮聯(lián)合氯米芬對患者激素水平調(diào)節(jié)作用更明顯，改善內(nèi)分泌功能紊亂療效更為顯著; 觀察組治療后FINS 和HORMIR 均低于對照組，說明聯(lián)合治療可有效下調(diào)不孕患者胰島素水平，緩解胰島素抵抗狀況，有利于改善患者內(nèi)分泌功能。同時，治療后觀察組子宮內(nèi)膜厚度高于對照組，說明聯(lián)合治療更有利于子宮內(nèi)膜的恢復，為患者受孕提供有利的生理基礎。觀察組治療后排卵成功率和妊娠成功率均高于對照組，流產(chǎn)發(fā)生率低于對照組，表明對患者生育能力的療效更為顯著，有助于降低流產(chǎn)發(fā)生率。治療期間觀察組藥物不良反應發(fā)生與對照組未見差異，且均無嚴重藥物不良反應發(fā)生，說明聯(lián)合用藥方式并未增加藥物不良反應發(fā)生。

綜上所述，較單純氯米芬治療，吡格列酮聯(lián)合氯米芬可顯著調(diào)節(jié)PCOS 不孕患者激素分泌水平，改善患者內(nèi)分泌功能，緩解胰島素抵抗狀況，促進子宮內(nèi)膜恢復，提高患者排卵成功率和妊娠成功率，降低流產(chǎn)發(fā)生率，且安全性較高。由于本研究納入樣本數(shù)量有限，且僅以本院患者為觀察對象，后續(xù)有待通過多中心、大樣本量的綜合性研究，對該聯(lián)合療法的臨床療效進行廣泛驗證，以期為提高臨床治療水平提供幫助。