低劑量阿司匹林對(duì)子癇前期孕婦妊娠結(jié)局的影響

郭凱敏 許 可 賴毓冕*

1．廣州市婦女兒童醫(yī)療中心( 510623) ;2．廣州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

子癇前期( PE) 是產(chǎn)科常見合并癥［1］，早期干預(yù)意義重大。阿司匹林可用于解熱鎮(zhèn)痛、預(yù)防各種缺血性腦血管病的發(fā)生、抗血小板聚集等方面，自1978 年Goodlin 等提出低劑量阿司匹林( LDA，50 ～150 mg/d) 在PE 中的作用至今，已有多項(xiàng)多中心雙盲研究表明，LDA 對(duì)PE 尤其是PE 高危因素者有預(yù)防作用［2-3］。學(xué)術(shù)界對(duì)其使用爭議包括:需要治療的人群、最佳劑量、開始及停止治療的孕周等，并對(duì)此展開了深入的研究［4-9］。2017 年新英格蘭雜志發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性、多中心研究結(jié)果顯示，PE 單胎高危人群自妊娠11～14 周始口服阿司匹林( 150mg/d) 至妊娠36 周，與安慰劑組相比，可降低60%的PE 早產(chǎn)發(fā)生率［10］。而對(duì)高危人群未預(yù)防性使用阿司匹林是否具有一定的預(yù)防作用。本文對(duì)確診輕度子癇前期病例資料進(jìn)行回顧性分析，探討應(yīng)用阿司匹林處理后的妊娠結(jié)局。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象

回顧性收集2016 年1 月1 日—2017 年12 月31 日在本中心產(chǎn)科正規(guī)產(chǎn)檢并分娩的所有單胎、初次妊娠、PE 孕產(chǎn)婦作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): 年齡18～35 歲; 單胎、初次妊娠; 孕前體質(zhì)指數(shù)( BMI) ＜28kg/m2;既往無慢性病史; 無其他妊娠合并癥或并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn): 雙胎或多胎妊娠; 有吸煙史; 孕前患有糖尿病、高血壓、心血管疾病、腎病、肥胖、胃腸疾病等內(nèi)科合并癥; 本次妊娠有妊娠期高血壓疾病以外的并發(fā)癥;抑郁等心理疾患; 經(jīng)治療的不孕癥;流產(chǎn)或早產(chǎn);死胎或死產(chǎn)。將使用阿司匹林165 例為治療組，未使用阿司匹林193 例為對(duì)照組。

1．2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

妊娠期高血壓疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》( 第八版) 教材。①分類:妊娠期高血壓、PE、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期以及妊娠合并慢性高血壓;②胎盤早剝: 妊娠20 周以后或分娩期正常位置的胎盤在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離;③胎兒生長受限:孕37 周后，胎兒出生體重＜2500 g，或低于同孕齡平均體重的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或低于同孕齡正常體重的第十百分位數(shù); ④新生兒黃疸:新生兒血清膽紅素≥12g/dl; ⑤產(chǎn)后出血: 胎兒娩出后24 h 內(nèi)失血量＞500 ml( 陰道產(chǎn)者) /1000ml( 剖宮產(chǎn)者) 。

1．3 阿司匹林使用

自診斷妊娠期高血壓疾病開始預(yù)防性使用阿司匹林( 100mg/d)，至妊娠36 周止。

1．4 方法

記錄兩組孕婦年齡、BMI，妊娠結(jié)局如分娩方式、分娩孕周、新生兒體重、低出生體重兒、新生兒窒息、新生兒黃疸、新生兒入住NICU 率及母體并發(fā)癥產(chǎn)后出血、胎盤早剝、胎兒生長受限等情況。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22．0 軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料使用百分比表示，差異分析使用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s 精確檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( 珋x±s) 表示，采用t 檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)( 上、下四分位數(shù)) 表示，采用秩和檢驗(yàn)。P＜0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料比較

兩組孕產(chǎn)婦年齡、BMI、孕期體重增加等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0．05) 。見表1。

2．2 兩組孕產(chǎn)婦合并癥/并發(fā)癥比較

兩組相比，胎兒生長受限的發(fā)生差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而產(chǎn)后出血、胎盤早剝等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較(

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較(

分組 例數(shù) 年齡( 歲)BMI( kg/m2)孕期體重增加( kg)治療組 165 29．6±3．3 24．5±1．7 16．9±4．6對(duì)照組 193 28．9±3．7 24．6±1．8 16．0±4．6 t 2．593 0．326 0．114 P 0．068 0．716 0．061

表2 兩組孕產(chǎn)婦合并癥、并發(fā)癥比較［例(%)］

2．3 兩組孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局比較

兩組分娩孕周、新生兒體重、新生兒黃疸存在差異( P＜0．05) ，而剖宮產(chǎn)率、新生兒窒息率、新生兒入住NICU 率兩組比較無差異( P＞0．05) 。見表3。

表3 兩組孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局比較［例(%］

3 討論

PE 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可導(dǎo)致母體多器官功能障礙，治療方法包括解痙、降壓等，但隨妊娠進(jìn)展其病情逐漸加重，只有終止妊娠、胎盤娩出后方能緩解，PE 的預(yù)防非常重要［11］。LDA 能有效地抑制血小板合成血栓素A2( TXA2) ，但不影響血管壁前列環(huán)素I2( PGI2) 的合成，從而使TXA2/PGI2 平衡趨向于PGI2 占優(yōu)勢，抑制血小板活性，預(yù)防微血栓形成，改善局部血液循環(huán)［12］。是預(yù)防子癇前期較有效的方案，但其機(jī)制尚未闡明。目前國內(nèi)外指南只提及LDA 對(duì)PE 的預(yù)防作用［2-3］，高危因素包括初產(chǎn)、既往PE 病史、慢性高血壓史、慢性腎病史或兩者皆有，栓塞史，多胎妊娠，胚胎移植術(shù)后，PE 家族史，肥胖，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和＞40 歲的高齡產(chǎn)婦等［13］。若高危人群在妊娠早期未能用藥，妊娠中晚期或者發(fā)病后使用LDA 作用如何，尚缺乏相關(guān)研究。因此本研究選擇已診斷妊娠期高血壓疾病資料進(jìn)行研究以探討阿司匹林的作用。

本研究結(jié)果，LDA 治療組分娩孕周、出生體重等高于對(duì)照組，胎兒生長受限、低出生體重兒及新生兒黃疸的發(fā)生率低于對(duì)照組。說明孕期發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病，使用阿司匹林治療可延長分娩孕周，增加出生體重，降低新生兒黃疸的發(fā)生率。1993 年，Sibai 等［14］對(duì)3135 名初次妊娠女性進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組自妊娠13～25 周開始每天服用60 mg 阿司匹林至分娩，結(jié)果提示基礎(chǔ)收縮壓在120 ～134 mmHg 的妊娠期女性應(yīng)用阿司匹林后PE 的發(fā)病率明顯降低。認(rèn)為，在妊娠中晚期妊娠期高血壓疾病者使用阿司匹林仍然具有減輕病情、延長孕周、增加出生體重的作用，與本研究基本一致。Duley 等［15］的meta 分析發(fā)現(xiàn)，LDA 與安慰劑治療PE 的療效相比，早產(chǎn)發(fā)生率減少了8%、低出生體重兒的發(fā)生率減少了10%。這也說明了LDA 對(duì)改善PE 母兒預(yù)后有一定的作用。盡管有meta 分析顯示，使用LDA若不考慮孕齡則對(duì)胎兒生長受限無明顯改善作用，而孕16 周前使用可明顯減少胎兒生長受限的發(fā)生［5，16］。但仍不能完全否認(rèn)LDA 對(duì)延長孕周及減少胎兒生長受限的作用。

作為抗凝藥物，許多學(xué)者擔(dān)憂LDA 對(duì)產(chǎn)后出血、胎盤早剝等孕產(chǎn)婦并發(fā)癥的影響作用。多個(gè)研究報(bào)道了孕期使用LDA 并未增加胎盤早剝的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，僅有的研究發(fā)現(xiàn)胎盤早剝?cè)贚DA 治療組輕微增加，可能與妊娠時(shí)間延長相關(guān)。使用LDA 尚未發(fā)現(xiàn)增加產(chǎn)后出血的發(fā)生［17］。本研究中產(chǎn)后出血、胎盤早剝等母體并發(fā)癥發(fā)生率在LDA 治療組與對(duì)照組相比并未見差異，說明LDA 使用的安全性。

發(fā)生剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、入住NICU 等影響因素更為復(fù)雜，本研究中LDA 治療組與對(duì)照組這幾項(xiàng)指標(biāo)比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與樣本量不足、使用阿司匹林時(shí)機(jī)以及其他混雜因素等有關(guān)，有望將來通過前瞻性研究明確。

總之，PE 是一個(gè)病因復(fù)雜、使用LDA 有一定預(yù)防作用的疾病，目前推薦PE 單胎高危人群自妊娠11～14 周開始150mg/d 口服 阿司匹林至妊娠36周。然而對(duì)于妊娠早期未能口服LDA，在妊娠中、晚期或者發(fā)病后使用LDA 仍可在不增加并發(fā)癥情況下延長孕周，增加新生兒體重，減少胎兒生長受限等發(fā)生。