運(yùn)動鍛煉在乳腺癌疾病中的影響及相關(guān)機(jī)制研究

葉國平，楊朋來，高麗娜，肖 強(qiáng)，王遠(yuǎn)方，孔令偉 綜述，何淑云△ 審校（.北京中醫(yī)藥大學(xué)棗莊中醫(yī)院病理科，山東棗莊77000；.棗莊礦業(yè)集團(tuán)棗莊醫(yī)院腫瘤科，山東棗莊77000）

目前，乳腺癌是女性人群中一類常見的惡性腫瘤，患病率高達(dá)12.5%，是女性癌癥病患的第二大致死因素[1]。乳腺癌的相關(guān)危險(xiǎn)因素呈現(xiàn)多樣化，一般分為兩大類：不可變更類（BRCA1/2）和可變更類（缺乏運(yùn)動鍛煉）[2]。全球約25%的乳腺癌患者與超重和久坐等因素相關(guān)。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)估計(jì)，在歐盟每年有13 000人次可通過保持正常體重避免罹患乳腺癌[3]。全球范圍內(nèi)約38.8%～40.6%的人群久坐不動，其中因缺乏鍛煉導(dǎo)致乳腺癌發(fā)病的人數(shù)比例約10%。自1980年以來研究人員就已開始推斷運(yùn)動鍛煉可預(yù)防乳腺癌，并且在過去的30年里，全球范圍內(nèi)已有80多項(xiàng)研究評估運(yùn)動鍛煉和乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性[4]。運(yùn)動鍛煉可減小乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[1，3]，降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率，以及提高乳腺癌患者的生存率。與之相關(guān)的多種生物學(xué)機(jī)制可能參與其中，包括性激素、胰島素水平和胰島素抵抗，炎癥環(huán)境，以及氧化應(yīng)激。明確運(yùn)動鍛煉參與抵抗乳腺癌的相關(guān)生物學(xué)機(jī)制，這不僅可以對其相關(guān)性進(jìn)行更為詳盡的闡述，還可以為制訂抵抗乳腺癌的最佳運(yùn)動方案提供科學(xué)依據(jù)。

1 運(yùn)動鍛煉與乳腺癌的相關(guān)性

1.1 降低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)發(fā)率和死亡率 國際社會中，多項(xiàng)研究驗(yàn)證了運(yùn)動鍛煉對乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的影響。其中的31項(xiàng)前瞻性研究表明，運(yùn)動鍛煉合并罹患乳腺癌的相對風(fēng)險(xiǎn)（95%可置信區(qū)間）為0.88（0.85～0.91）[4]。FRIEDENREICH 等[5]針對運(yùn)動鍛煉與乳腺癌患病的相關(guān)性進(jìn)行了62例病例對照研究，其中，有47例研究目標(biāo)的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)平均下降了25%～30%。COLDITZ等[6]報(bào)道稱，不管是處于絕經(jīng)前期還是絕經(jīng)后期，每周平均鍛煉7個(gè)多小時(shí)的婦女比每周平均鍛煉1 h的婦女乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)要低20%。美國癌癥協(xié)會推薦，為了預(yù)防罹患乳腺癌，成年人每周至少5 d進(jìn)行運(yùn)動鍛煉，每次運(yùn)動鍛煉最少要進(jìn)行30 min，45～60 min為宜[7]。

1.2 降低乳腺癌復(fù)發(fā)率和提高乳腺癌生存率 由12 108例乳腺癌患者的數(shù)據(jù)分析得知，早期運(yùn)動鍛煉可以顯著降低患者的全因死亡率（約18%），后期運(yùn)動鍛煉可降低乳腺癌患者死亡率（約30%），以及患者全因死亡率（約41%）[8]。在雌激素受體陽性腫瘤患者中，進(jìn)行運(yùn)動鍛煉分別可降低患者全因死亡率（64%）和疾病死亡率（50%）。然而，運(yùn)動鍛煉對雌激素受體陰性的腫瘤患者并無明顯影響。針對于此，這一相關(guān)性很有可能是由于運(yùn)動鍛煉影響患者體內(nèi)的雌激素水平所導(dǎo)致，其他相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。乳腺癌患者平均每周運(yùn)動超過3 h，可明顯降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率，并提高乳腺癌患者的生存率，同時(shí)這一聯(lián)系也與運(yùn)動量相關(guān)。在研究人群中，進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動鍛煉可降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（50%）及降低全因死亡率（67%）和乳腺癌相關(guān)死亡率（49%）。其中雌激素受體陽性腫瘤患者受益最多。

目前研究結(jié)果均表明，針對乳腺癌患者，運(yùn)動鍛煉是一項(xiàng)相對方便，容易上手，且成本低廉的腫瘤干預(yù)措施，并且運(yùn)動鍛煉所帶來的益處等同于甚至高于絕大部分其他乳腺癌治療措施的收益[8]。

1.3 BRCA1/2基因突變攜帶者 在BRCA1/2基因突變攜帶者人群中，進(jìn)行運(yùn)動鍛煉也可降低腫瘤患病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。BRCA1/2基因突變攜帶者一生中患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)極高，從30%到80%不等。患病風(fēng)險(xiǎn)的差異可能與患者的生活方式相關(guān)，尤其是運(yùn)動鍛煉。這就為乳腺癌高危人群提供了一項(xiàng)有效的預(yù)防措施。PIJPE等[9]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動鍛煉可降低BRCA1/2突變攜帶者的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。中、低強(qiáng)度的運(yùn)動鍛煉可明顯降低乳腺癌的患病率，但隨著運(yùn)動強(qiáng)度的提升，乳腺癌患病率并沒有進(jìn)一步的下降。有研究發(fā)現(xiàn)，在30歲以前進(jìn)行運(yùn)動鍛煉的婦女人群中，平均每周運(yùn)動時(shí)長與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)；在30歲以后進(jìn)行運(yùn)動鍛煉的婦女人群中，運(yùn)動鍛煉可降低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，但運(yùn)動量與患病風(fēng)險(xiǎn)無劑量相關(guān)性[9]。同時(shí)，紐約乳腺癌研究小組發(fā)現(xiàn)，在BRCA1/2基因突變攜帶人群中，青少年時(shí)期的運(yùn)動鍛煉與乳腺癌遲發(fā)具有相關(guān)性[10]。然而，NKONDJOCK等[11]研究發(fā)現(xiàn)，不同強(qiáng)度的運(yùn)動鍛煉與BRCA1/2基因相關(guān)乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)并無相關(guān)性。因此，針對BRCA1/2基因突變攜帶者人群中，運(yùn)動鍛煉對乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的影響及相關(guān)運(yùn)動推薦量需要進(jìn)一步的科學(xué)研究。

2 機(jī)制水平研究

2.1 性激素水平 雌激素是一類女性性激素，主要由卵巢分泌，也可見于脂肪組織。雌激素主要包括3類：雌二醇（常見于絕經(jīng)前婦女）、雌酮（常見于絕經(jīng)后婦女）和雌三醇（常見于孕婦）。

血液中的雌激素隨著體循環(huán)移動到靶向組織和器官，并結(jié)合清蛋白和性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）。這一類球蛋白主要由肝臟分泌產(chǎn)生，其通過具有生物活性的雌激素來調(diào)控游離雌激素與靶向組織結(jié)合[12]。性激素和乳腺癌相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)重新分析全球大數(shù)據(jù)，研究絕經(jīng)后婦女人群中內(nèi)源性激素水平與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，隨著機(jī)體內(nèi)性激素水平的上升，乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)顯著提高[13]。血液中超過97%的性類固醇、雌二醇和睪酮會結(jié)合清蛋白和SHBG，只有少數(shù)未結(jié)合的會進(jìn)入細(xì)胞并與類固醇受體結(jié)合。因此認(rèn)為這部分游離性激素最具活性，并與乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)。基于此生物學(xué)特性，雌激素可以介導(dǎo)細(xì)胞增殖，刺激腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展。若未能有效調(diào)控，雌激素可通過新陳代謝產(chǎn)生毒性產(chǎn)物[14]。雌激素通過細(xì)胞色素P450酶系生成3，4?苯醌。此類兒茶酚雌激素苯醌（CE?Q）可結(jié)合DNA，形成不穩(wěn)定加合物，進(jìn)而影響細(xì)胞正常新陳代謝。由此可見，雌激素通過刺激產(chǎn)生基因毒性的自由基，進(jìn)而引起細(xì)胞DNA的突變和致畸致癌[14]。

雌激素可通過結(jié)合細(xì)胞膜受體，活化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK），進(jìn)一步激活雌激素負(fù)效應(yīng)，如抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖。雌激素也可與SHBG受體結(jié)合，進(jìn)而活化環(huán)腺苷酸（cAMP），cAMP可以抑制ERK活性，從而抑制雌激素相關(guān)負(fù)效應(yīng)。由此可見，體內(nèi)SHBG與雌激素結(jié)合越多，可結(jié)合細(xì)胞膜受體的游離雌激素就越少，因此作用于乳腺細(xì)胞的相關(guān)負(fù)效應(yīng)就會越低[15]。絕經(jīng)期婦女體內(nèi)雌激素水平會下降，因?yàn)槁殉膊辉俜置诖萍に亍Ｈ欢?，肥胖婦女人群的表現(xiàn)略有不同，因?yàn)橹窘M織仍可分泌雌激素[16]。

2.2 代謝激素水平 目前研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體胰島素水平至少通過3種機(jī)制影響乳腺癌發(fā)生率：胰島素通路的激活、胰島素樣生長因子（IGF）通路的激活和內(nèi)源性激素的調(diào)節(jié)[2]。

胰島素參與葡萄糖代謝過程，可促進(jìn)細(xì)胞增殖。因胰島素對細(xì)胞具有促增殖、抗凋亡和促有絲分裂的作用，因此，胰島素可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長[17]。胰島素與胰島素受體相結(jié)合可激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇?3?激酶、ERK和AKT信號通路，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖，增強(qiáng)細(xì)胞侵襲性，加強(qiáng)血管再生，以及減少細(xì)胞凋亡[18]。同時(shí)，胰島素也參與IGF的代謝活動，高胰島素血癥可促進(jìn)機(jī)體內(nèi)IGF的活性和合成代謝。研究發(fā)現(xiàn)，IGF?1是一類促細(xì)胞分裂素，具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化，抗細(xì)胞凋亡的特性[17]。IGF?1具有6種結(jié)合蛋白（IGFBP 1～6），可結(jié)合機(jī)體內(nèi)大于95%的游離IGF?1，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi) IGF?1水平。研究顯示，肥胖人群中存在慢性高胰島素血癥，這引起機(jī)體內(nèi)IGFBPs含量下降，從而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)游離IGF?1水平的升高[18]。

研究報(bào)道，胰島素和IGF?1參與調(diào)節(jié)機(jī)體游離雌激素水平，從而提高乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[19]。例如，胰島素可激活雌激素合成酶（芳香酶），進(jìn)而提高機(jī)體雌激素水平。另外，胰島素和IGF?1參與抑制肝臟分泌SHBG，進(jìn)一步提高了機(jī)體內(nèi)游離的具有生物學(xué)效應(yīng)的雌激素含量。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素和雌激素可聯(lián)合促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞周期進(jìn)程：胰島素可激活乳腺癌細(xì)胞內(nèi)雌激素受體α介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，同時(shí)雌激素可通過活化MAPK進(jìn)一步刺激胰島素信號通路[19]。綜上所述，高胰島素血癥，高IGF?1水平和低IGFBP水平等均可提高乳腺癌的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和致死率。因此，可通過加強(qiáng)運(yùn)動鍛煉來降低機(jī)體胰島素和游離雌激素水平，進(jìn)而減少乳腺癌的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和致死率。

研究報(bào)道，運(yùn)動鍛煉對機(jī)體內(nèi)代謝激素有多種益處。運(yùn)動鍛煉可降低機(jī)體胰島素水平和胰島素耐受性，從而降低空腹血糖、IGF?1總量和糖化血紅蛋白含量，增加 IGFBP?1 和 IGFBP?3 含量[17]。同時(shí)，運(yùn)動鍛煉也可提高葡萄糖和胰島素敏感性。綜上所述，運(yùn)動鍛煉引起的一系列相關(guān)調(diào)節(jié)是具有生物學(xué)意義的，運(yùn)動鍛煉通過一系列機(jī)制途徑可降低機(jī)體肝臟和肌肉組織的胰島素抵抗，提高葡萄糖代謝水平。其中，所涉及的機(jī)制途徑包括：增強(qiáng)胰島素信號通路，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和mRNA含量，提高糖原合酶和己糖激酶的活性，加強(qiáng)肌肉組織葡萄糖代謝水平等[20]。

2.3 炎癥環(huán)境 機(jī)體慢性炎癥環(huán)境可促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。最近研究顯示，炎癥環(huán)境可導(dǎo)致芳香酶含量的上升。芳香酶可見于人體多種組織中，如脂肪組織和胸腺組織等。芳香酶參與雌激素生物合成的關(guān)鍵步驟，因此，芳香酶含量的上升會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)雌激素含量的升高。機(jī)體T淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子參與機(jī)體免疫應(yīng)答過程。其中，白細(xì)胞介素?1（IL?1）、IL?6、腫瘤壞死因子 α（TNF?α）和 C?反應(yīng)蛋白（CRP）是機(jī)體炎癥的生物學(xué)標(biāo)志物。CRP是一類急性期蛋白，是系統(tǒng)炎癥的生物標(biāo)志物；IL?1、IL?6 和 TNF?α 都是促炎性細(xì)胞因子，并影響CRP的表達(dá)。觀察發(fā)現(xiàn)，健康人群和乳腺癌患者人群相比，機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)志物的含量具有明顯差異，乳腺癌患者體內(nèi)TNF?α和IL?6水平明顯升高，說明乳腺癌患者免疫功能障礙[21]。另外，在乳腺癌患者人群中，CRP的表達(dá)水平與患者生存率呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)效應(yīng)。機(jī)體慢性炎癥會促進(jìn)乳腺腫瘤的發(fā)生發(fā)展，可能涉及的機(jī)制包括體液免疫的慢性激活，2型輔助T細(xì)胞（Th2）的浸潤，以及原始免疫細(xì)胞的極化等[22]。有研究表明，實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展與Th2細(xì)胞因子的釋放具有相關(guān)性，Th1介導(dǎo)的炎癥環(huán)境可抑制腫瘤生長。同時(shí)，慢性炎癥可通過細(xì)胞因子介導(dǎo)具有抗炎作用的巨噬細(xì)胞極化，從而促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤生長因子及血管再生，最終達(dá)到致瘤的目的。而且，輔助型T細(xì)胞（Treg）具有抑制體液免疫和細(xì)胞免疫的作用。研究表明，Treg細(xì)胞可使機(jī)體自身獲取免疫耐受，而且腫瘤細(xì)胞以及針對腫瘤細(xì)胞的機(jī)體免疫應(yīng)答均可介導(dǎo)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生。LI?YANAGE等[23]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的外周血中Treg細(xì)胞含量變多，而且腫瘤附近Treg含量上升更為顯著。KNUTSON等[24]研究發(fā)現(xiàn)，特異性去除Treg細(xì)胞可以明顯抑制腫瘤生長，并使得機(jī)體獲得持續(xù)穩(wěn)定的抗腫瘤免疫反應(yīng)。有研究證據(jù)顯示，自然殺傷性（NK）細(xì)胞可抑制早期和轉(zhuǎn)移期乳腺癌，NK細(xì)胞參與細(xì)胞免疫并介導(dǎo)抗腫瘤的細(xì)胞毒性反應(yīng)，其中涉及多種機(jī)制途徑，如通過胞吐作用釋放穿孔素、顆粒酶和顆粒溶解素等殺傷靶細(xì)胞。有研究表明，乳腺癌患者體內(nèi)的NK細(xì)胞毒性作用降低[21]。

運(yùn)動鍛煉具有抗炎效果，這與體脂下降和抗炎環(huán)境有關(guān)。其中涉及多條機(jī)制途徑，如IL?6水平的上升，運(yùn)動導(dǎo)致的皮質(zhì)醇和腎上腺素水平的上升等。皮質(zhì)醇具有抗炎作用，兒茶酚胺可下調(diào)免疫細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的含量。運(yùn)動鍛煉可使機(jī)體在數(shù)小時(shí)內(nèi)Toll樣受體（Toll?like）1、2 和 4 等炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)均下降。巨噬細(xì)胞激活后形成2種類型：M1型巨噬細(xì)胞可通過產(chǎn)生 TNF、IL?6和一氧化氮（NO）來促進(jìn)炎癥；M2型巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子和精氨酸酶來抑制炎癥。KAWANISHI等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動鍛煉可通過抑制炎癥巨噬細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞的浸潤達(dá)到抑制脂肪組織炎癥的目的。常規(guī)運(yùn)動鍛煉可以降低機(jī)體靜息狀態(tài)下炎癥單核細(xì)胞的比例，高強(qiáng)度訓(xùn)練可提高機(jī)體內(nèi)Treg細(xì)胞的含量。這與促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)下降和抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)上升有關(guān)。而且，運(yùn)動鍛煉可以限制外周血單核細(xì)胞的遷移，如限制巨噬細(xì)胞移至炎癥的脂肪組織。運(yùn)動鍛煉后的外周血分析得知，促炎性細(xì)胞因子，如 CRP、IL?2、IL?6 和 TNF?α 的表達(dá)水平下降，而Treg細(xì)胞和抗炎細(xì)胞因子，如IL?10和IL?1受體拮抗因子（IL?1 RA）的表達(dá)水平上升。同時(shí)，運(yùn)動鍛煉可刺激機(jī)體分泌釋放皮質(zhì)醇和腎上腺素，并介導(dǎo)活化NK細(xì)胞[26]。

2.4 氧化應(yīng)激 越來越多的研究結(jié)果表明，氧化應(yīng)激在腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[27]。氧化應(yīng)激會擾亂活性氧（自由基）和抗氧化效應(yīng)間的平衡，從而導(dǎo)致機(jī)體中活性氧的過剩?；钚匝蹩梢鹑旧w畸形，DNA損傷和突變，最終抑制抑癌基因或促進(jìn)原癌基因的表達(dá)。活性氧同時(shí)會引起相鄰組織的損傷，并促進(jìn)某些不相關(guān)的疾病發(fā)展，如基因突變引起的致癌致畸現(xiàn)象[27?28]。另外，研究發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞系中活性氧的產(chǎn)生遠(yuǎn)高于其他正常組織細(xì)胞系，并且已在乳腺癌細(xì)胞中檢測到氧化應(yīng)激的相關(guān)標(biāo)志物[28]。活性氧可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血管生成因子IL?8，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），并促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌?；|(zhì)金屬蛋白酶可促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的血管再生，并抑制抗蛋白酶的產(chǎn)生。由此可知，氧化應(yīng)激可促進(jìn)乳腺腫瘤中的血管再生。另外，氧化應(yīng)激可通過引起血管舒張和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移從而增加乳腺腫瘤的血供，最終提高了乳腺癌浸潤和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。研究報(bào)道，活性氧還可以介導(dǎo)抑癌基因P53的突變。P53基因參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，細(xì)胞凋亡，促進(jìn)DNA修復(fù)和抑制血管再生。P53基因功能的缺失會導(dǎo)致細(xì)胞增殖不受控制，且受損的DNA會隨著細(xì)胞連續(xù)分裂增殖進(jìn)入子代細(xì)胞。最終，這一系列相關(guān)子代細(xì)胞均具有抗細(xì)胞凋亡的特性。

短時(shí)間劇烈運(yùn)動會促進(jìn)氧化應(yīng)激，使機(jī)體處于促氧化的狀態(tài)，而規(guī)律的運(yùn)動鍛煉會促進(jìn)機(jī)體抗氧化。當(dāng)進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定的運(yùn)動鍛煉時(shí)，機(jī)體會適應(yīng)此類應(yīng)激狀態(tài)，并快速作出調(diào)整反應(yīng)，最終排除或減少氧化應(yīng)激。因此，適應(yīng)規(guī)律的運(yùn)動鍛煉可使機(jī)體產(chǎn)生抗氧化保護(hù)效應(yīng)。其他研究小組采用F2?異前列素和8?羥基脫氧鳥苷（8?OhdG）作為參數(shù)指標(biāo)進(jìn)行了運(yùn)動抗氧化效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)研究[29]。在腫瘤病因?qū)W研究中，F(xiàn)2?異前列素是氧化應(yīng)激相關(guān)DNA損傷類型的檢測指標(biāo)之一。羥自由基通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)形成F2?異前列素，同時(shí)，羥自由基與DNA反應(yīng)可形成8?OhdG加合物。并且有研究表明，運(yùn)動鍛煉可明顯降低F2?異前列素和8?OhdG的含量水平[30]。運(yùn)動鍛煉也可增加肌肉組織細(xì)胞中線粒體的含量，從而使機(jī)體進(jìn)一步抗氧化應(yīng)激。因此，規(guī)律的運(yùn)動鍛煉可使機(jī)體進(jìn)一步氧化耐受，降低氧化應(yīng)激水平。腫瘤細(xì)胞和其周圍腫瘤基質(zhì)中，氧化應(yīng)激水平的下降會進(jìn)一步防止腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。

3 結(jié) 語

越來越多的研究證據(jù)表明，婦女人群中運(yùn)動鍛煉不但可以降低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，而且可以降低乳腺癌復(fù)發(fā)率和乳腺癌相關(guān)死亡率。然而，目前BRCA1/2基因突變攜帶者進(jìn)行運(yùn)動鍛煉對乳腺癌發(fā)生發(fā)展的影響這一相關(guān)研究仍欠缺，有文獻(xiàn)報(bào)道稱，BRCA1/2基因突變攜帶者運(yùn)動鍛煉可以降低乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)，且相關(guān)機(jī)制不盡相同，這些機(jī)制包括性激素和代謝激素水平，免疫系統(tǒng)各類因子和氧化應(yīng)激等。其中，運(yùn)動鍛煉對各類影響因子起到了積極有效的作用：運(yùn)動鍛煉降低雌激素水平，提升SHBG；降低胰島素水平和胰島素抵抗；降低促炎性細(xì)胞因子水平，如 CRP、IL?6 和 TNF?α，增加Treg細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量；減少氧化應(yīng)激，并提升個(gè)體整體抗氧化環(huán)境能力等。

[1]DESANTISC，SIEGELR，BANDIP，etal.Breastcancerstatistics，2011[J].CA Cancer J Clin，2011，61（6）：409?418.

[2]WOLF I,SADETZKI S,CATANE R，et al.Diabetes mellitus and breast cancer[J].Lancet Oncol，2005，6（2）：103?111.

[3]MCTIERNAN A.Mechanisms linking physical activity with cancer[J].Nat Rev Cancer，2008，8（3）：205?211.

[4]WU Y，ZHANG D，KANG S.Physical activity and risk of breast cancer：a meta ?analysis of prospective studies[J].Breast Cancer Res Treat，2013，137（3）：869?882.

[5]FRIEDENREICH CM，CUST AE.Physical activity and breast cancer risk：impact of timing，type and dose of activity and population subgroup effects[J].Br J Sports Med，2008，42（8）：636?647.

[6]COLDITZ GA，HANKINSON SE.The Nurses′Health Study：lifestyle and health among women[J].Nat Rev Cancer，2005，5（5）：388?396.

[7]GRAF C，WESSELY N.Physical activity in the prevention and therapy of breast cancer[J].Breast Care（Basel），2010，5（6）：389?394.

[8]IBRAHIM EM，AL?HOMAIDH A.Physical activity and survival after breast cancerdiagnosis：meta?analysisofpublishedstudies[J].MedOncol，2011，28（3）：753?765.

[9]PIJPE A，MANDERS P，BROHET RM，et al.Physical activity and the risk of breast cancer in BRCA1/2 mutation carriers[J].Breast Cancer Res Treat，2010，120（1）：235?244.

[10]KING MC.Breast and Ovarian Cancer Risks Due to Inherited Mutations in BRCA1 and BRCA2[J].Science，2003，302（5645）：643?646.

[11]NKONDJOCK A，ROBIDOUX A，PAREDES Y，et al.Diet，lifestyle and BRCA?related breast cancer risk among French?Canadians[J].Breast Cancer Res Treat，2006，98（3）：285?294.

[12]GASCON F，VALLE M，MARTOS R，et al.Sex hormone?binding globu?lin as a marker for hyperinsulinemia and/or insulin resistance in obese children[J].Eur J Endocrinol，2000，143（1）：85?89.

[13]KEY T，APPLEBY P，BARNES I，et al Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women：reanalysis of nine prospective studies[J]，J Natl Cancer Inst，2002，94（8）：606?616.

[14]KRóLIK M，MILNEROWICZ H.The effect of using estrogens in the light of scientific research[J].Adv Clin Exp Med，2012，21（4）：535?543.

[15]FORTUNATIN，CATALANOMG.Sexhormone?bindingglobulin（SHBG）and estradiol cross?talk in breast cancer cells[J].Horm Metab Res，2006，38（4）：236?240.

[16]FRIEDENREICH CM.Physical activity and breast cancer risk：the ef?fect of menopausal status[J].ExercSportSciRev，2004，32（4）：180?184.

[17]FAIREY AS，COURNEYA KS，F(xiàn)IELD CJ，et al Effects of exercise train?ing on fasting insulin，insulin resistance，insulin?like growth factors，and insulin?like growth factor binding proteins in postmenopausal breast cancer survivors：a randomized controlled trial[J].Cancer Epidemiol Bio?markers Prev，2003，12（8）：721?727.

[18]SCHMITZ KH，AHMED RL，YEE D.Yee，Effects of a 9?month strength training intervention on insulin，insulin?like growth factor（IGF）?I，IGF?binding protein（IGFBP）?1，and IGFBP?3 in 30?50?year?old women[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2002，11（12）：1597?1604.

[19]VIGNERI R，F(xiàn)RASCA F，SCIACCA L，et al.Re：Insulin，insulin?like growth factor?I，and risk of breast cancer in postmenopausal women[J].J Natl Cancer Inst，2009，101（14）：1030?1031.

[20]FRANK LL，SORENSEN BE，YASUI Y，et al.Effects of exercise on metabolic risk variables in overweight postmenopausal women：a ran?domized clinical trial[J].Obes Res，2005，13（3）：615?625.

[21]STANDISH LJ，SWEET ES，NOVACK J，et al.Breast cancer and the im?mune system[J].J Soc Integr Oncol，2008，6（4）：158?168.

[22]PIERCE BL，BALLARD?BARBASH R，BERNSTEIN L，et al.Elevated biomarkers of inflammation are associated with reduced survival among breast cancer patients[J].J Clin Oncol，2009，27（21）：3437?3444.

[23]LIYANAGE UK，MOORE TT，JOO HG，et al.Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood and tumor microenvironment of pa?tients with pancreas or breast adenocarcinoma[J].J Immunol，2002，169（5）：2756?2761.

[24]KNUTSON KL，MAURER MJ，PRESTON CC，et al.Regulatory T cells，inherited variation，and clinical outcome in epithelial ovarian cancer[J].Cancer Immunol Immunother，2015，64（12）：1495?1504.

[25]KAWANISHI N，MIZOKAMI T，YANO H，et al.Exercise attenuates M1 macrophages and CD8+T cells in the adipose tissue of obese mice[J].Med Sci Sports Exerc，2013，45（9）：1684?1693.

[26]SHEPARD RJ，SHEK PN.Impact of physical activity and sport on the immune system[J].Rev Environ Health，1996，11（3）：133?147.

[27]KANG DH.Oxidative stress，DNA damage，and breast cancer[J].AACN Clin Issues，2002，13（4）：540?549.

[28]BROWN NS，BICKNELL R.Hypoxia and oxidative stress in breast can?cer.Oxidative stress：its effects on the growth，metastatic potential and response to therapy of breast cancer[J].Breast Cancer Res，2001，3（5）：323?327.

[29]TRAUSTADóTTIR T，DAVIES SS，SU Y，et al.Oxidative stress in older adults：effects of physical fitness[J].Age（Dordr），2012，34（4）：969?982.

[30]CAMPBELL PT，GROSS MD，POTTER JD，et al.Effect of exercise on oxidative stress：a 12?month randomized，controlled trial[J].Med Sci Sports Exerc，2010，42（8）：1448?1453.