植物狀態(tài)和最低意識狀態(tài)的診療進展

聶雅新 綜述，晏 寧 審校（重慶醫(yī)科大學附屬大學城醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶401331）

植物狀態(tài)（VS）和最低意識狀態(tài)（MCS）是神經(jīng)重癥中較常見的2種嚴重意識障礙類型，其治療難度大、治療周期長、費用高，在臨床工作中需要早期更準確的診斷以指導治療方案、評估預后。VS和MCS常常處于慢性意識障礙進展過程中的不同階段，而MCS意識障礙程度輕于VS，且預后優(yōu)于VS，需仔細鑒別。在臨床工作中，VS 和 MCS 常常難以鑒別，誤診率高達 37%～43%[1?2]。通過醫(yī)學影像學及神經(jīng)電生理技術(shù)的應(yīng)用可顯著提高診斷及預后評估的準確性，有助于醫(yī)生和患者家屬更好地決定醫(yī)療決策。本文對VS和MCS的流行病學、診斷新技術(shù)、治療及預后作一綜述。

1 流行病學

美國（2013年）VS人群發(fā)病率為0.2/10萬～6.1/10萬[3]。荷蘭（2015年）最新的流行病學研究發(fā)現(xiàn)，荷蘭VS人群患病率為0.1/10萬～0.2/10萬[4]。2015年德國確診的持續(xù)性植物狀態(tài)（PVS）有 1 500～5 000 人[2]。2002 年有文獻報道，美國每年因急性外傷性腦損傷引起的意識障礙的發(fā)病率為56/10萬～170/10萬，其中MCS患者為 11.2 萬～28 萬人[5]。

2 病 因

VS和MCS病因類似，歸為以下4類：（1）急性創(chuàng)傷性腦損傷，如腦挫裂傷、腦干損傷、特重型顱腦損傷等。（2）急性非創(chuàng)傷性腦損傷，各種原因引起的大腦急性缺血缺氧損害，如腦血管意外、休克、心臟驟停、低血壓、溺水、麻醉意外等。（3）變性及代謝性疾病，如阿爾茨海默病、多發(fā)性梗死性癡呆、Pick病、Creuzfeldt?Jakob病，帕金森病等。（4）先天畸形，包括無腦畸形、先天性腦積水、小頭畸形等[6]。

3 發(fā)病機制

各種原因?qū)е碌恼J知通路嚴重損傷是目前VS和MCS的主要發(fā)病機制。認知包括覺醒程度和意識內(nèi)容兩部分。覺醒程度主要依靠腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)和丘腦?皮層纖維連接維持皮層興奮，而意識內(nèi)容主要是丘腦?皮層網(wǎng)絡(luò)、皮層?皮層網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成[7]。功能影像學研究發(fā)現(xiàn)，與意識內(nèi)容相關(guān)的區(qū)域包括腦干的興奮中心和皮層相關(guān)區(qū)域。LONG等[8]認為，這些區(qū)域依賴上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)連接默認模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)，DMN主要包括楔前葉/后扣帶回皮質(zhì)、頂下小葉、內(nèi)側(cè)前額葉皮層的背側(cè)和腹側(cè)、內(nèi)側(cè)顳葉及海馬等腦區(qū)，其主要與記憶、感知自身有關(guān)，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)是指背外側(cè)額葉和頂葉大腦新皮層的連接網(wǎng)絡(luò)，還與外部刺激的反應(yīng)有關(guān)。VS患者意識內(nèi)容嚴重損害，導致完全喪失對自身和環(huán)境刺激的反應(yīng)。FINGELKURTS等[9]研究報道，MCS患者意識內(nèi)容損害輕于VS，常保留對自身和外部刺激的部分感知。

4 臨床診斷標準

4.1 VS臨床診斷標準 國際上多采用美國MSTF標準：（1）患者對自身和周圍環(huán)境失去認知，不能與他人互相交流溝通；（2）對視覺、聽覺、觸覺或有害刺激無持續(xù)性、重復性、目的性或隨意性的行為反應(yīng)；（3）不能理解表達語言；（4）存在睡眠?覺醒周期；（5）在醫(yī)療與護理下完全保留丘腦與腦干的自主功能；（6）大小便失禁；（7）不同程度地保留腦干反射及脊髓反射，如瞳孔對光反射、頭眼反射、前庭眼反射和咳嗽反射等[10]。

4.2 MCS臨床診斷標準 （1）執(zhí)行簡單指令；（2）通過姿勢或語言表達是否（不論正確與否）；（3）表達可理解的言語；（4）對環(huán)境刺激有目的的反應(yīng)，而不是反射性動作，比如對有情感意義的聽覺或視覺刺激是有適當?shù)奈⑿蚩奁貞?yīng)；通過手勢或語言直接回應(yīng)問題；尋找物體時表現(xiàn)出物體位置和路線的明確關(guān)系；用一種合適物體大小和形狀的方式接觸和握拿物體；眼球跟蹤或凝視移動或跳躍的物體[5，11]。

5 輔助檢查

5.1 行為量表 行為量表檢查是輔助VS和MCS臨床診斷的重要方法。目前，國內(nèi)外常用的慢性意識障礙量表包括2000年英國劍橋提出的WHIM量表，以及目前最常用的CRS?R量表。WHIM量表包括58個條目，由覺醒、社會行為、交流、認知、記憶力5個方面構(gòu)成，能夠用于從昏迷到意識完全恢復整個過程意識障礙程度的評估，對于鑒別MCS特別敏感，1次評估所需時間約30～120 min。CRS?R 量表包含23個條目6個副表，包括腦干、皮質(zhì)下和皮質(zhì)分級安排的相關(guān)項目，包括聽覺、視覺、運動、語言、交流、覺醒等內(nèi)容，是區(qū)分VS和MCS可靠的工具，1次評估所需時間約25 min。CRS?R量表在意大利、西班牙及中國的信效度研究中，均提示在信度上有較好的內(nèi)部一致性、重測信度、評定者間信度，在效度上具有較好的內(nèi)容效度、機構(gòu)效度，可以在臨床工作中作為評估嚴重意識障礙患者意識障礙程度的有效工具[12?14]。在意識障礙急性期可采用格拉斯哥量表快速判斷意識障礙程度，慢性意識障礙評估則可采用WHIM、CRS?R量表對VS和MCS進行區(qū)分。

5.2 影像學進展 目前認為，意識狀態(tài)和大腦代謝率相關(guān)，逐步恢復的意識水平與逐步增加的大腦能量代謝率是相對應(yīng)的，功能磁共振成像（fMRI）可通過觀察大腦代謝改變間接評估意識障礙患者的殘余意識功能。和健康人相比，VS和MCS患者在fMRI或PET檢查中短時間內(nèi)即可出現(xiàn)雙側(cè)大腦代謝下降40%～50%[15]。STENDER 等[16]在一項病例對照研究中（VS 14例，MCS 27例，健康志愿者19例）通過FDG?PET對VS和MCS患者的大腦葡萄糖代謝率進行定量分析，結(jié)果顯示VS患者大腦葡萄糖代謝率是健康人的42%，而MCS是健康人的55%。其中差異最明顯的是皮層的額頂葉，VS患者額頂葉葡萄糖代謝率是健康人的42%，MCS是健康人的60%，在腦干和丘腦二者代謝率下降的程度無明顯差異。通過邏輯回歸分析得出結(jié)論，大腦葡萄糖代謝率達到健康人的45%以上則可考慮從VS恢復至MCS。

5.3 電生理進展 不同研究小組調(diào)查發(fā)現(xiàn)，安靜狀態(tài)下監(jiān)測患者的皮層腦電活動可在一定程度上反映患者的意識狀態(tài)。在一項研究中，LEHEMBRE等[17]對31例不同程度的意識障礙患者完善15 min的腦電圖監(jiān)測后，發(fā)現(xiàn)VS患者比MCS患者腦電中有更多量的δ波，α波則明顯減少。腦電監(jiān)測中α波和δ波比率與CRS?R評分密切相關(guān)，二者比值越高提示意識水平越高、殘余意識功能越好，可以間接反應(yīng)VS和MCS意識水平。隨著定量腦電圖（qEEG）技術(shù)的不斷發(fā)展，BENDER等[2]在2015年報道了qEEG對MCS診斷有更高的敏感性（90%）和較好的特異性（89%）。同時，腦電檢測技術(shù)也是VS和MCS患者評估預后的重要檢測手段，KANG等[18]、GOSSERIES等[19]在文獻中報道了MCS比VS患者更容易在腦電監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)睡眠波，提示MCS的腦電功能聯(lián)通性較VS好，而α節(jié)律、腦電反應(yīng)性、睡眠波是意識障礙患者評估預后的獨立預測因素。

CRUSE等[20]在一項隊列研究中采用一種新型腦電監(jiān)測技術(shù)對VS患者的意識狀態(tài)進行床旁評估，即通過運動想象（正確的想象手指和足趾運動）時的腦電改變以評估微小的意識變化，臨床中VS患者常伴嚴重彌漫性大腦損害而出現(xiàn)癱瘓、失語、失用等障礙，對醫(yī)生床旁評估意識情況干擾較大，通過指令下的運動想象腦電圖可有效避免這類干擾。該研究中納入16例VS患者和12例健康對照者，發(fā)現(xiàn)3例VS患者（19%）在2種不同指令下可出現(xiàn)可重復的、穩(wěn)定的腦電反應(yīng)，盡管臨床無任何表現(xiàn)。這種新型腦電監(jiān)測技術(shù)可更準確地評估患者的微小意識變化和殘余意識情況，有較好的敏感性和特異性，與影像學檢查相比，有著更經(jīng)濟和便于床旁檢查的優(yōu)點。

5.4 誘發(fā)電位和事件相關(guān)電位 誘發(fā)電位主要包括軀體感覺誘發(fā)電位（SEPs）、腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEPs），可用來評估患者的殘余意識功能及評估預后。BLUME等[15]研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷性腦損傷患者在8 d內(nèi)刺激雙側(cè)正中神經(jīng)時，N18、N20不能出波提示腦干及皮層嚴重損害，VS或腦死亡可能性大，預后極差。該研究通過SEPs來量化腦損傷患者大腦功能的惡化程度，明確提出SEPs結(jié)果與患者的臨床狀態(tài)演變有相關(guān)性。FISHER等[21]發(fā)現(xiàn)，VS和MCS患者在SEPs檢查中有明顯差異，MCS患者中N20?P24的出現(xiàn)率明顯高于VS患者。

事件相關(guān)電位是一種與刺激事件呈“鎖時”關(guān)系的腦電活動分析技術(shù)。臨床常見的事件相關(guān)電位包括失匹配負波、P300、N400 等。DE SALVO 等[22]通過對 11 例VS患者和5例MCS患者在大腦嚴重損傷后5～24個月內(nèi)進行事件相關(guān)電位檢查發(fā)現(xiàn)，11例VS患者中有8例P300（T0），P300（T1）均未出波，5 例 MCS 患者 P300（T0），P300（T1）均出波，但較健康人延遲，提示患者高級認知活動受損，但MCS殘余認知功能較VS好。DE SALVO等[22]提出P300是VS意識恢復的潛在預測因子，同時對于難以區(qū)分的VS和MCS的鑒別有一定意義。在另一篇文獻中CRUSE等[23]提出，N400對于有語言障礙（氣管插管、失語等情況）的意識障礙患者的殘余語言功能評估有一定意義。

5.5 經(jīng)顱磁刺激 經(jīng)顱磁刺激常常被用來研究大腦皮層運動在不同條件下興奮性的變化，對于VS和MCS患者可通過評估皮質(zhì)脊髓興奮性來監(jiān)測患者的殘余腦功能。LAPITSKAYA等[24]通過對47例病例（VS 24例，MCS 23例）和14例健康對照者研究發(fā)現(xiàn)，病例組最大波幅較對照組低，運動誘發(fā)電位和感覺誘發(fā)電位潛伏時間延長、波幅變低，刺激/反應(yīng)曲線更窄，提示皮層運動興奮性下降與意識水平有相關(guān)性。ROSANOVA等[25]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)顱磁刺激結(jié)合腦電圖監(jiān)測可更好地評估各腦區(qū)的有效連接情況，在VS患者中經(jīng)顱磁刺激可引發(fā)一個簡單、局部反應(yīng)提示散在、分解的聯(lián)系，類似無意識的睡眠或麻醉期，所以VS患者對自身和外在刺激均無反應(yīng)；在MCS患者中經(jīng)顱磁刺激可引發(fā)復雜的、按一定順序激活皮層的有效連接，類似閉鎖綜合征和意識清醒者。在縱向觀察中，隨著有效連接的不斷完善，意識水平可得到一定程度的恢復，經(jīng)顱磁刺激和EEG的改變往往早于臨床中患者理解、交流等能力的恢復，早期監(jiān)測及復查經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合腦電圖檢查可更好地評估大腦殘余腦功能和監(jiān)測意識水平變化情況，對治療及預后有一定幫助。

6 治 療

目前，尚無特異有效的治療方法，主要依靠生命支持治療、高壓氧、內(nèi)科藥物、外科干預等治療。（1）支持治療：患者治療時間長、長期臥床、需長期護理，合理的營養(yǎng)支持、氣道維護、翻身排痰、肢體康復可明顯減少患者并發(fā)感染、深靜脈血栓的風險[26]，從而提高生存率。（2）高壓氧治療：VS和MCS早期均存在不同程度的大腦缺血缺氧，楊藝等[27]通過meta分析發(fā)現(xiàn)，治療組（高壓氧治療）和對照組（非高壓氧治療）的有效率分別為67.51%和34.45%，差異有統(tǒng)計學意義（Z=12.16，P=0.000，OR=0.25，95%可信區(qū)間為 0.20～0.31）。對不同治療時間窗研究的17篇文獻進行合并分析顯示，＜60 d組和大于或等于60 d組有效率分別為63.29%和22.73%，差異有統(tǒng)計學意義（Z=9.72，P=0.000，OR=5.21，95%可信區(qū)間為3.74～7.27），該結(jié)論提示高壓氧對于VS的治療有明顯的療效，且治療的最佳時間為發(fā)病后60 d之內(nèi)。（3）藥物治療：臨床應(yīng)用較廣泛的是以刺激腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)為主要目的的藥物聯(lián)合使用方案。基本藥物包括多巴胺類藥物、促中樞神經(jīng)細胞代謝藥物、改善神經(jīng)營養(yǎng)藥物，但文獻報道給予鎮(zhèn)靜藥物唑吡酮可使患者出現(xiàn)難以解釋的行為改善[11]。（4）非藥物治療：腦刺激治療有助于重塑神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，包括非侵入性腦刺激和侵入性腦刺激，對患者意識行為康復有積極作用。非侵入性腦刺激包括經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激，都是通過皮質(zhì)刺激誘發(fā)顱內(nèi)的電流變化，需要選對恰當?shù)拇碳の稽c，有無創(chuàng)、安全、簡單、經(jīng)濟的優(yōu)點，局限是起效慢、治療時間長。臨床中最常見的侵入性腦刺激術(shù)是腦深部電刺激術(shù)（DBS），侵入性丘腦腦深部電刺激治療可能通過加強皮質(zhì)之間的相互聯(lián)系，重塑神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，是一種比較有前景的治療方法[28]。SCHIFF等[29]認為，廣泛的大腦連接網(wǎng)絡(luò)破壞可導致嚴重的意識障礙比如VS和MCS，通過6個雙盲交叉研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)腦深部丘腦中央電刺激可使MCS患者的行為反應(yīng)得到改善，邏輯回歸分析提示，意識功能改善和丘腦中央電刺激有相關(guān)性。對于晚期或嚴重的VS和MCS患者，腦深部電刺激有希望促進腦功能恢復，可能的機制是腦深部電刺激可促進大腦連接網(wǎng)絡(luò)的重塑和皮層的代償作用。

7 預后與轉(zhuǎn)歸

VS患者功能恢復困難，病死率、致殘率高，但在所有病因中急性外傷性腦損傷和麻醉意外等VS患者的預后較其他類型VS預后好[15]。對于時間超過3個月的PVS患者（成年人或兒童）恢復意識的可能性極其小，而持續(xù)12個月的PVS患者（成年人或兒童）幾乎沒有可能恢復。對大多數(shù)PVS患者生存期為2～5年，而生存期超過10年的PVS較少見[30]。MCS意識覺醒程度和意識內(nèi)容總體轉(zhuǎn)歸優(yōu)于VS。GIACINO等[5]通過隨訪急性腦損傷后意識障礙患者（VS患者55例，MCS患者49例），1年后發(fā)現(xiàn)，MCS患者在殘疾等級量表評分中較VS患者有持續(xù)的改善和更良好的結(jié)局，但研究中并未提示1年后脫離MCS的比例。

8 小結(jié)與展望

在臨床工作中，醫(yī)生床旁準確鑒別VS和MCS常常存在一定的困難，而通過行為量表（包括WHIM量表和 CRS?R 量表）、fMRI、腦電監(jiān)測新技術(shù)、誘發(fā)電位、事件相關(guān)電位、經(jīng)顱磁刺激等多項檢查的綜合、動態(tài)的監(jiān)測可顯著提高診斷的準確性，可在臨床中更廣泛地應(yīng)用。治療方面目前尚無特異性治療方法，具有促進大腦連接網(wǎng)絡(luò)的重塑和皮層的代償功能的腦深部電刺激術(shù)，對嚴重的VS和MCS患者的癥狀均有明確的改善，是一項具有前景的治療技術(shù)，可在此領(lǐng)域開展更多的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑，特別是網(wǎng)狀系統(tǒng)等關(guān)鍵區(qū)域的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床的研究。

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