他汀類(lèi)藥物對(duì)心肌梗死后心臟結(jié)構(gòu)及功能改善的研究進(jìn)展

彭 蕾

(成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院藥劑科，成都 610100)

心肌梗死患者發(fā)病后心肌細(xì)胞由于持續(xù)缺血缺氧而產(chǎn)生代償作用，心肌細(xì)胞發(fā)生增生性改變，心室結(jié)構(gòu)重塑，心臟功能降低[1-2]。心肌梗死后的心室重塑是發(fā)生心律失常、心力衰竭的重要前提，與患者的預(yù)后密切相關(guān)[3]。文獻(xiàn)顯示[4-6]，他汀類(lèi)藥物對(duì)心肌梗死后心室重塑的治療作用不僅局限于降低膽固醇水平，還可抑制甲羥戊酸代謝途徑中類(lèi)異戊二烯中間體復(fù)合物的生成，從而改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，現(xiàn)就他汀類(lèi)藥物改善心臟結(jié)構(gòu)和功能方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，擬為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 他汀類(lèi)藥物治療心肌梗死的機(jī)制

1.1抑制神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng) 心肌梗死后的心室重構(gòu)主要與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)有關(guān)，其中左心室的重構(gòu)與RAAS的關(guān)系最為緊密。他汀類(lèi)藥物可直接作用于RAAS，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性，減少血管緊張素Ⅱ的生成，血管緊張素Ⅰ型受體的表達(dá)被抑制，使得活性氧生成減少，達(dá)到控制心肌異常肥大、心室重構(gòu)的目的[7]。此外，他汀類(lèi)藥物還可通過(guò)阻礙β腎上腺素能受體活性，抑制RAAS對(duì)血管緊張素的正常調(diào)節(jié)功能，增加一氧化氮(NO)的水平，從而提高交感神經(jīng)的活性，改善心肌正常的張力作用，恢復(fù)心肌的舒縮功能，控制心肌梗死患者疾病的發(fā)生發(fā)展[8]。

1.2阻斷甲羥戊酸途徑 HMG-CoA還原酶是甲羥戊酸的合成限速酶，可合成產(chǎn)生類(lèi)異戊二烯等物質(zhì)的中間體，而類(lèi)異戊二烯的主要底物包括Ras和Rho家族[9]，兩者都可調(diào)節(jié)骨骼肌和心肌細(xì)胞中絲裂原活化蛋白酶，從而刺激三磷酸鳥(niǎo)苷(GTP)蛋白的表達(dá)，造成心肌肥大化。他汀類(lèi)藥物可通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶的代謝從而減少膽固醇合成途徑中類(lèi)異戊二烯等中間產(chǎn)物的合成，抑制Ras和Rho家族中GTP蛋白的表達(dá)[10]，從而控制心肌細(xì)胞肥大化，改善心室重構(gòu)。

1.3抑制膠原蛋白合成 心肌膠原蛋白主要由Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白構(gòu)成，其中Ⅰ型膠原蛋白硬度強(qiáng)、延展性小，是聚合粗纖維的主要成分；Ⅲ型膠原蛋白硬度小，但其延展性和彈性較大，是聚合細(xì)纖維的主要成分[11]。一定比例的Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白可構(gòu)成心肌膠原纖維網(wǎng)架，是維持心肌正常舒縮功能的重要組成部分。文獻(xiàn)顯示[12]，心肌梗死患者的膠原蛋白代謝活動(dòng)較正常人更活躍，同時(shí)Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白的比例異常，是導(dǎo)致心肌肥厚以及心室重構(gòu)的重要原因之一。趙旭東等[13]研究結(jié)果顯示，心肌梗死患者的左心室膠原蛋白含量較高，Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白的比值較大，可導(dǎo)致心肌彈性減弱、硬度增加、心臟舒縮功能?chē)?yán)重下降，最后發(fā)生心力衰竭[14]。他汀類(lèi)藥物可直接作用于Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白的合成和轉(zhuǎn)化，從而減少Ⅰ型膠原蛋白在心肌膠原纖維網(wǎng)架的占有比例，減少膠原蛋白的過(guò)度堆積，從而減輕心肌的僵硬化，改善心肌舒縮功能。

1.4對(duì)一氧化氮合成酶的積極作用 NO對(duì)Ⅰ型蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑有一定抑制作用，通過(guò)減少其信號(hào)向心肌細(xì)胞上的受體傳達(dá)從而控制心肌細(xì)胞的肥大。NO還可以抑制T細(xì)胞灰質(zhì)化因子信號(hào)的傳導(dǎo)，從而阻斷其對(duì)末端受體的刺激作用，防治心肌細(xì)胞肥大化[15]。他汀類(lèi)藥物可直接激活蛋白酶β途徑[7]，增加一氧化氮合成酶的穩(wěn)定性和活性，使其磷酸化生成NO的活動(dòng)增加，同時(shí)延遲一氧化氮合成酶的半衰期，使得NO長(zhǎng)期維持高濃度作用于Ⅰ型蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)途徑和T細(xì)胞灰質(zhì)化因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑，改善心肌肥大。

1.5維持MMPs與TMPs的平衡 心肌細(xì)胞間質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)主要是依靠Zn+濃度來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞外基質(zhì)的主要蛋白酶系[16]，正常情況下無(wú)生理活性，高濃度Zn+可激活MMPs使其分解出膠原纖維，導(dǎo)致心室壁的厚度改變，室腔容積增大，室壁膨出。心肌細(xì)胞間質(zhì)基質(zhì)組織抑制因子(TMPs)家族組要與MMPs結(jié)合，形成高度親和力的復(fù)合物，從而抑制MMPs的進(jìn)一步催化，阻礙心肌細(xì)胞外基質(zhì)的降解，使得膠原纖維生成減少，心室重構(gòu)改善。正常心肌細(xì)胞可維持MMPs與TMPs的恒定比例，使得心室壁的厚度控制在正常范圍內(nèi)，保證心臟的室腔容積，但心肌梗死患者的MMPs與TMPs比例嚴(yán)重失調(diào)，其MMPs高度活化，而TMPs被嚴(yán)重抑制，導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)活動(dòng)增加，心室腔容積擴(kuò)大，心室壁肥厚，最終引起心力衰竭。研究顯示[17-18]，他汀類(lèi)藥物可有效調(diào)節(jié)MMPs與TMPs比例，減少心肌梗死患者M(jìn)MPs的異常增高，并增加TMPs水平以達(dá)到抑制心肌細(xì)胞外基質(zhì)膠原纖維的增生，以控制兩者比例維持在生理狀態(tài)，改善心室重構(gòu)。

1.6抑制心肌間質(zhì)TGF-β的表達(dá) 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)可刺激Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白的mRNA高度活化，使得Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白生成增多、心室壁彈性減弱、硬度增加、心臟功能下降。TGF-β還可通過(guò)刺激ECM蛋白的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)心肌纖維蛋白增生，并使MMPs與TMPs的比例失調(diào)，從而促進(jìn)心室重構(gòu)的進(jìn)一步惡化[19]。他汀類(lèi)藥物可有效抑制心肌間質(zhì)TGF-β的表達(dá)，阻斷TGF-β對(duì)Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白、ECM蛋白的活化作用和對(duì)MMPs與TMPs的異常調(diào)節(jié)作用[20]，從而減少心肌纖維蛋白的增生，抑制心室進(jìn)一步纖維化，改善心肌梗死患者的心室重構(gòu)。

2 他汀類(lèi)藥物對(duì)心肌外的作用

2.1抗炎作用 心肌梗死患者由于心肌細(xì)胞的缺血缺氧導(dǎo)致心肌異常收縮和痙攣，血管壁細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-6和TNF-α等炎癥介質(zhì)，同時(shí)巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞大量浸潤(rùn)在動(dòng)脈管壁，引起白細(xì)胞和血小板的聚集黏附，局部炎癥反應(yīng)高度活躍，血栓斑塊生成增加，引起心肌梗死患者的動(dòng)脈粥樣化過(guò)程[21]。炎癥介質(zhì)的持續(xù)生成還會(huì)加強(qiáng)血管內(nèi)部的炎癥反應(yīng)，使得血管內(nèi)的血栓斑塊穩(wěn)定性降低，同時(shí)還可誘導(dǎo)C反應(yīng)蛋白和血清淀粉樣蛋白A的生成，激活補(bǔ)體途徑，引起血管壁內(nèi)皮細(xì)胞大量壞死脫落，心臟動(dòng)脈血管的通透性增加，炎癥反應(yīng)細(xì)胞進(jìn)一步聚集浸潤(rùn)，引起心?、窈廷笮湍z原蛋白比例失調(diào)、心肌細(xì)胞高度纖維化以及心室重構(gòu)增加，因此炎癥反應(yīng)是引起心肌梗死患者心肌結(jié)構(gòu)功能異常的重要因素。臨床研究顯示[22]，他汀類(lèi)藥物可通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而控制多種炎癥細(xì)胞的分泌和活化，阻斷巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞在血管內(nèi)的沉積，來(lái)控制炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)還可直接調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶受體的表達(dá)，阻斷其增殖物對(duì)調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的受體信號(hào)傳導(dǎo)、減少脂聯(lián)素的生成、提高活化蛋白1的水平，以控制炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)生。

2.2保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能 血管內(nèi)皮細(xì)胞具有吞噬異物、細(xì)菌、壞死和衰老組織的作用，同時(shí)與機(jī)體的免疫功能發(fā)揮密切相關(guān)。心肌梗死患者的心肌長(zhǎng)期缺血缺氧，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能紊亂，NO水平下降的同時(shí)伴隨內(nèi)皮素Ⅰ水平的增加，引起血管壁急劇收縮，血管內(nèi)血栓斑塊不穩(wěn)定，惡化炎癥反應(yīng)，加速心室重構(gòu)。研究顯示[23]，他汀類(lèi)藥物可直接興奮NO合成酶的mRNA，增加NO的合成和釋放，同時(shí)間接減少血管緊張素Ⅱ的水平來(lái)進(jìn)一步促進(jìn)NO活化，從而緩解血管壁的收縮。他汀類(lèi)藥物還可阻斷ROCK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制內(nèi)皮素Ⅰ的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)NO對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的積極作用，阻礙心肌血管收縮、心室異常重構(gòu)。

2.3抗氧化作用 心肌梗死患者因長(zhǎng)期缺血缺氧造成心肌細(xì)胞大量壞死，引起心臟代償性重構(gòu)，心肌細(xì)胞在缺血缺氧時(shí)可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)和活性氧的生成，自由基含量逐漸增加。自由基可誘導(dǎo)心肌產(chǎn)生炎癥反應(yīng)并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，造成心肌細(xì)胞大量壞死，最終導(dǎo)致心肌功能障礙，心臟為了代償保持自身功能而不斷增生心肌細(xì)胞，從而導(dǎo)致心室重構(gòu)，而長(zhǎng)期的代償性增生會(huì)破壞正常心臟的舒縮功能，從而促進(jìn)血管收縮，惡化炎癥反應(yīng)和心肌缺血缺氧狀態(tài)，使得心室重構(gòu)反應(yīng)增加。文獻(xiàn)顯示[24-25]，他汀類(lèi)藥物能夠通過(guò)減少活性氧的生成，減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得心肌細(xì)胞的抗缺血缺氧能力增強(qiáng)，減少心肌細(xì)胞的壞死和過(guò)度代償作用。他汀類(lèi)還可誘導(dǎo)血紅素加氧酶Ⅰ的活化，從而增加心肌對(duì)血液的生物利用度，改善心肌正常生理功能。

2.4保護(hù)心肌細(xì)胞 心肌梗死患者的心肌細(xì)胞因缺血缺氧而大量壞死，其中梗死邊緣區(qū)域的心肌細(xì)胞壞死情況嚴(yán)重，而殘存的正常心肌細(xì)胞發(fā)生代償性地側(cè)滑遷移以彌補(bǔ)壞死心肌細(xì)胞的作用，是引起心室重構(gòu)最重要的前提條件之一。研究證實(shí)[26-27]，他汀類(lèi)藥物可通過(guò)維持心肌細(xì)胞內(nèi)外的膜電位正常，促進(jìn)蘇氨酸激酶磷酸化，使得糖原合成酶激酶3活性下降，β聯(lián)蛋白水平穩(wěn)定，從而阻礙心肌梗死區(qū)域邊緣的心肌細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)生壞死，緩解殘存心肌細(xì)胞向壞死細(xì)胞側(cè)滑遷移，心室壁的肌張力得到緩解，心室擴(kuò)張減弱，心肌細(xì)胞的缺血再灌注損傷得到改善，心室結(jié)構(gòu)重建得到有效控制。

2.5對(duì)心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響 心肌梗死患者的心肌細(xì)胞壞死后，其三磷酸腺苷水平下降的同時(shí)也會(huì)影響心肌梗死區(qū)域周邊正常心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，導(dǎo)致其N(xiāo)a+-K+泵轉(zhuǎn)運(yùn)失控，引起Na+大量外流和K+快速內(nèi)流，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的正常沖動(dòng)傳導(dǎo)功能減慢，形成電重構(gòu)[28]。同時(shí)伴隨著Ca+水平的急劇上升使得心肌細(xì)胞的除極化過(guò)程發(fā)生障礙，心肌細(xì)胞的自律性增強(qiáng)，提高了心律失常的發(fā)生率。他汀類(lèi)藥物主要作用于心肌細(xì)胞跨膜信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)降低上游的損傷，從而改善壞死心肌細(xì)胞造成的離子濃度異常變化，促進(jìn)Na+-K+泵正常轉(zhuǎn)運(yùn)功能的恢復(fù)，維持心肌細(xì)胞內(nèi)外的電生理平衡，達(dá)到逆轉(zhuǎn)心室結(jié)構(gòu)重塑的作用，減少心律失常的發(fā)生[29]。

3 他汀類(lèi)藥物的弊端

文獻(xiàn)顯示[30-31]，他汀類(lèi)藥物在阻斷甲羥戊酸途徑來(lái)抑制心肌細(xì)胞肥大的作用機(jī)制中，也會(huì)對(duì)輔酶Q的合成帶來(lái)負(fù)面作用，可能會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞的線粒體造成損傷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，引起心肌功能障礙。此外，他汀類(lèi)作為強(qiáng)效降低膽固醇的藥物，可造成機(jī)體膽固醇水平過(guò)低所帶來(lái)的不良影響，如減緩體內(nèi)內(nèi)毒素的排出，引起內(nèi)毒素在體內(nèi)堆積過(guò)多對(duì)炎癥反應(yīng)的刺激作用，最終加重心肌梗死患者的心室重構(gòu)反應(yīng)。

4 小結(jié)

他汀類(lèi)藥物可有效保護(hù)心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有抗炎抗氧化的作用，同時(shí)可通過(guò)抑制神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)來(lái)改善心肌的舒縮功能，抑制心臟的纖維化和肥大化，保證心臟的正常功能運(yùn)作，但該藥物在治療心肌梗死后心室重構(gòu)的臨床作用的安全性還有待進(jìn)一步的研究。

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