骨癌痛發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

余慧芬，唐 李，安家樂，閆漫玉,齊 玲，趙貴芳*

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.2015級(jí)臨床本科2班；2.病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室,吉林 吉林 132013)

多數(shù)癌癥患者在現(xiàn)有醫(yī)療技術(shù)的治療下，其生存時(shí)間都顯著延長(zhǎng)，但由癌癥引發(fā)的骨癌痛卻給患者帶來(lái)巨大的痛苦依然存在。這種骨疼痛表現(xiàn)為兩種類型：一種為進(jìn)行性疼痛，即鈍痛或搏動(dòng)性痛；另一種為活動(dòng)性疼痛，也稱觸發(fā)性疼痛或間歇性疼痛。后者的疼痛發(fā)作迅速，屬于爆發(fā)痛，而且現(xiàn)有的止痛技術(shù)很難消除病人的這種極端疼痛。

骨癌痛是臨床常見腫瘤(如：肺癌，乳腺癌等)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移而引起的一種慢性疼痛，其機(jī)制十分復(fù)雜特殊，并且它的發(fā)生發(fā)展隨著疾病的變化而不斷變化。骨癌痛是癌細(xì)胞、相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞及破骨細(xì)胞釋放出一些可以導(dǎo)致和激活骨傷害性感受器的因子，這些因子會(huì)引起細(xì)胞外環(huán)境酸化，酸性微環(huán)境可通過(guò)酸敏感危害感受器的刺激引發(fā)骨癌痛。破骨細(xì)胞增殖和肥大及功能失調(diào)，促進(jìn)破骨細(xì)胞對(duì)骨的重吸收，損傷了骨的微環(huán)境和機(jī)械強(qiáng)度，容易導(dǎo)致骨折，并引起神經(jīng)纖維的損傷。損傷的感覺神經(jīng)元進(jìn)一步增強(qiáng)疼痛，最終釋放的生長(zhǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)纖維的病理性生長(zhǎng)和神經(jīng)瘤的形成，這些使外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)致敏，骨癌痛持續(xù)進(jìn)一步發(fā)展。因?yàn)楣前┩词怯伤嶂卸?、骨破壞等病理機(jī)制引起的包含炎性及神經(jīng)性成分的復(fù)雜癥狀，且當(dāng)前無(wú)有效抑制疼痛的方法。所以，要對(duì)其產(chǎn)生機(jī)制深入進(jìn)行研究。

1 骨癌痛與破骨細(xì)胞和酸中毒

1.1 破骨細(xì)胞的活化

近年研究發(fā)現(xiàn)[1]，OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)的激活是破骨細(xì)胞活化誘發(fā)骨癌痛的重要原因。該系統(tǒng)是由骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)、細(xì)胞核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)以及細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基(RANKL)組成。發(fā)生癌變時(shí)，腫瘤細(xì)胞并不直接破壞骨組織，而是通過(guò)表達(dá)于成骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞表面的RANKL與表達(dá)于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面的RANK結(jié)合，激活RANKL/RANK通路。該通路激活后，會(huì)打破正常機(jī)體成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的平衡,進(jìn)而促使破骨細(xì)胞增殖[2]。此外，分泌于成骨細(xì)胞的OPG本身與破骨細(xì)胞產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。但在骨腫瘤的影響下，成骨細(xì)胞可產(chǎn)生炎性反應(yīng)，從而降低了OPG的含量，增強(qiáng)破骨細(xì)胞分泌酸性物質(zhì)和溶解骨類酶[3-4]。OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)被激活時(shí)，破骨細(xì)胞對(duì)骨基質(zhì)的溶骨性破壞明顯增強(qiáng)，導(dǎo)致骨癌痛的形成。

1.2 酸中毒

組成破骨細(xì)胞的單核細(xì)胞通過(guò)維持細(xì)胞外的酸性環(huán)境(pH=4.0～5.0)來(lái)吸收骨組織。而酸性環(huán)境會(huì)敏化和激動(dòng)感覺神經(jīng)元的傷害感受器，進(jìn)而表達(dá)不同的酸敏感離子通道即辣椒素受體1(transient receptor potential vanilloid 1，TR-PV1)和酸敏感離子通道3(acid-sensing ion channel3，ASIC-3)，從而導(dǎo)致骨癌痛的發(fā)生[5]。

此外，破骨細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的酸，使腫瘤部位的骨組織呈酸性環(huán)境。而機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫作用，也會(huì)促使腫瘤細(xì)胞釋放導(dǎo)致酸增多的質(zhì)子[6]。破骨細(xì)胞在多種原因作用下所形成高度酸化的環(huán)境，會(huì)進(jìn)一步激活TR-PV1或ASIC-3通路，從而促進(jìn)骨癌痛的發(fā)生發(fā)展[1-2]。

2 骨癌痛與神經(jīng)性成分和炎性成分

2.1 炎性成分

骨髓是人體重要的免疫器官，盡管炎性成分只對(duì)整體疼痛狀態(tài)起到了部分的作用，但是這部分作用卻使得免疫細(xì)胞和免疫物質(zhì)在骨癌痛的發(fā)生、發(fā)展中十分重要。免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞，如施旺細(xì)胞、衛(wèi)星細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞及血液系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞通過(guò)下調(diào)傷害感受器興奮的閾值，使其對(duì)正常的感覺刺激轉(zhuǎn)換為異常性疼痛刺激[7]。而體內(nèi)腫瘤基質(zhì)細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等可分泌相關(guān)細(xì)胞因子，這些因子包括細(xì)胞因子類、腺苷、緩激肽、前列腺素類等，細(xì)胞因子與相應(yīng)受體結(jié)合后直接激活初級(jí)傳入神經(jīng)，使其發(fā)生敏化，增加傷害感受知覺[8-9]。

此外，也有研究表明[10-11]，主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibity classⅡ，MHCⅡ)也參與到骨癌痛的發(fā)生。該研究證實(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞的信號(hào)通路JAK/STAT1和MEK/ERK激活，可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)MHCⅡ分子，MHCⅡ分子與外周的CD4+T細(xì)胞相互作用，二者結(jié)合形成“免疫突觸”，釋放促炎性細(xì)胞因子，從而參與到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

2.2 神經(jīng)性成分

2.2.1脊髓機(jī)制

脊髓是痛覺信號(hào)傳遞和處理的初級(jí)中樞，外周傳入神經(jīng)纖維集中于背根神經(jīng)節(jié)，通過(guò)脊髓背角進(jìn)入脊髓移行為軸突。參與疼痛信號(hào)的神經(jīng)纖維主要是C神經(jīng)纖維和Aδ神經(jīng)纖維。在大鼠模型中，癌性痛大鼠脊髓膠質(zhì)狀(substantia gelatinosa，SG)神經(jīng)元產(chǎn)生自發(fā)性的興奮性突觸后電流，且電流振幅較假手術(shù)組大；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)癌性痛模型大鼠的單突觸C纖維誘發(fā)的EPSCs振幅增大，脊髓SG區(qū)域，Aδ和C纖維上接受多突觸傳遞的神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量增多。這表明，由Aδ和C纖維調(diào)節(jié)的脊髓突觸傳遞增加[13]。在介導(dǎo)骨癌痛的脊髓分子機(jī)制中，P2X嘌呤受體、N-甲基-D-天冬氨酸受體、阿片肽和阿片肽受體等不同受體活化，進(jìn)一步促進(jìn)脊髓水平的中樞敏化引起骨癌痛的形成。此外絲裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶C等蛋白激酶也會(huì)介導(dǎo)骨癌痛[12]。脊髓機(jī)制中膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞等細(xì)胞機(jī)制也可介導(dǎo)骨癌痛。已有研究發(fā)現(xiàn)，介導(dǎo)骨癌痛的脊髓神經(jīng)機(jī)制中，炎癥和外周神經(jīng)損傷后，脊髓SG有髓鞘的Aβ粗纖維可建立異常突觸鏈接[14-15]。

2.2.2神經(jīng)瘤的形成

骨由交感和感覺神經(jīng)元組成的致密的網(wǎng)絡(luò)所支配。骨膜從密度上來(lái)看是骨神經(jīng)支配最多的地方。但是神經(jīng)纖維最多的地方是骨髓，其次是骨的礦化部分，最后是骨膜。神經(jīng)纖維建立齊了支配骨的神經(jīng)通路，如果支配骨和骨髓的有髓鞘和無(wú)髓鞘的感覺神經(jīng)纖維出現(xiàn)了損傷，骨中的腫瘤細(xì)胞就會(huì)導(dǎo)致骨膜中感覺和交感神經(jīng)的病理性增生和重建。高度無(wú)序的病理性增生引起感覺和交感神經(jīng)纖維密度的增加，并形成神經(jīng)瘤樣物質(zhì)。這種病理狀態(tài)與在一定條件下產(chǎn)生自發(fā)異位疼痛相似，如復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合征。因此，可以推測(cè)腫瘤細(xì)胞引起的神經(jīng)瘤樣結(jié)構(gòu)可能促進(jìn)了暴發(fā)痛或運(yùn)動(dòng)誘發(fā)痛的產(chǎn)生[16]。此外，神經(jīng)瘤的形成還有感覺和交感神經(jīng)纖維的重建。在正常的健康骨中，感覺和交感神經(jīng)纖維是分離的。然而，腫瘤導(dǎo)致的增生引起了兩種纖維的混合生長(zhǎng)，使交感神經(jīng)纖維可能引發(fā)的傷害性刺激，可以興奮附近的感覺神經(jīng)纖維[16]。另外，病理性增生和神經(jīng)瘤的形成可能與腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)和釋放神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)有關(guān)。用NGF特異性抗體治療可以阻止病理性增生和緩解疼痛，但是對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和骨破壞沒有影響，這顯示了NGF在骨癌痛的形成中具有重要的作用。另外，釋放的細(xì)胞因子NGF可促進(jìn)神經(jīng)纖維病理性生長(zhǎng)和神經(jīng)瘤的形成，這些因素都可以促進(jìn)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的敏化，導(dǎo)致骨癌痛的產(chǎn)生和發(fā)展[17-18]。在骨肉瘤、前列腺癌和胰腺癌的骨癌痛模型中，腫瘤細(xì)胞入侵正常骨骼組織時(shí)，首先接觸和破壞感覺神經(jīng)纖維末端，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖將導(dǎo)致感覺神經(jīng)纖維的零散化，而其由最初激活感覺神經(jīng)纖維到后來(lái)的損傷，伴隨的是一種不斷增加的持續(xù)性疼痛[19]。

3 展 望

現(xiàn)有的骨癌痛模型已經(jīng)可以基本模擬患者的臨床表現(xiàn)，這對(duì)我們進(jìn)行其機(jī)制的研究有著不可忽視的作用。只有更深一步的了解機(jī)制，才能更好地尋找有效的對(duì)癥治療藥物減少患者的疼痛。因此對(duì)其機(jī)制更深入的研究來(lái)為未來(lái)的臨床治療提供新思路是未來(lái)治療骨癌痛的主要研究方向。