黑蒜抗腫瘤研究進(jìn)展

杜瑞雪，李善姬，方今女

(1.延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院，吉林 延吉 133002;2.吉林醫(yī)藥學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，吉林 吉林 132013)

癌癥一直以來是人類難以攻克的難題。研究表明，與大蒜相比，黑蒜的有效成分含量增多，生物活性增強(qiáng)，具有更強(qiáng)的防癌抗癌作用[1]。黑蒜是普通大蒜經(jīng)過高溫、高濕處理制得的大蒜的加工品。大蒜加熱處理過程使大蒜細(xì)胞內(nèi)成分發(fā)生了一系列改變，尤其是糖類的羰基和氨基酸的氨基發(fā)生了美拉德反應(yīng)，產(chǎn)生黑色素，大蒜顏色變成黑色[2]。本文將對就黑蒜的有效成分及其抗腫瘤作用進(jìn)行綜述。

1 黑蒜抗癌的有效成分

大蒜中的抗癌作用成分研究最多的是大蒜素及含硫化合物。大蒜素是大蒜的細(xì)胞膜經(jīng)破壞后，蒜氨酸和蒜氨酸酶反應(yīng)生成。而黑蒜發(fā)酵中的成分變化則產(chǎn)生不一樣的生物活性。黑蒜中含有的生物活性化合物有酚類、黃酮類、丙酮酸、硫代硫酸鹽、S-烯丙基半胱氨酸(SAC)和S-烯丙基巰基半胱氨酸(SAMC)等[3]。黑蒜中的大蒜素經(jīng)高溫發(fā)酵已發(fā)生轉(zhuǎn)化，增加了其他種類的含硫化合物的產(chǎn)生。SAC和SAMC是主要的水溶性含硫化合物，二烯丙基硫醚、二烯丙基二硫化物、二烯丙基三硫化物和二烯丙基四硫化物是脂溶性含硫化合物。發(fā)揮抗氧化作用和抗癌作用的主要成分有酚類、含硫化合物等。其中抗癌作用最重要的含硫化合物是SAC和SAMC[4]。除此以外，黑蒜加工過程使大蒜中的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為氨基酸，進(jìn)而促進(jìn)人體吸收，這對提高人體免疫力、減輕疲勞程度、防癌抗癌有一定的作用[5]。另外黑蒜中的微量元素，如硒、鍺也對抗癌起到重要作用[6]。

2 流行病學(xué)研究

最近流行病學(xué)研究表明，大蒜對膽道癌、胃癌、結(jié)腸癌等都有一定降低發(fā)生風(fēng)險的作用。在上海，攝入洋蔥、大蒜和蔥組成的大蒜食物組與膽囊癌呈負(fù)相關(guān)，即攝入抗炎食物可降低膽道癌發(fā)生的風(fēng)險[7]。意大利的病例對照研究中，頻繁攝入洋蔥和大蒜等蔥屬食物可以降低胃癌發(fā)生風(fēng)險[8]。韓國的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),日常飲食中攝入大蒜同樣可以降低胃癌發(fā)生風(fēng)險[9]。大蒜含有多種硫化物，包括二烯丙基三硫化物，具有抗癌活性。Meta分析發(fā)現(xiàn)，高、低和任何大蒜攝入都與胃癌的風(fēng)險降低有關(guān)，高攝入量的風(fēng)險降低最顯著，大蒜攝入似乎與胃癌風(fēng)險降低有關(guān)[11]。在一項有5個前瞻性隊列的Meta分析中，大蒜或大蒜補(bǔ)充劑的消耗與降低結(jié)腸直腸癌風(fēng)險不顯著相關(guān)[10]。所以大蒜降低癌癥風(fēng)險攝入量以及抗癌的原理和機(jī)制還需要進(jìn)一步高質(zhì)量的實驗證據(jù)。

3 動物實驗研究

動物實驗顯示，黑蒜可以抑制小鼠胃癌、肝癌、結(jié)腸癌的生長率。有研究發(fā)現(xiàn),黑蒜提取物能明顯抑制荷瘤小鼠腫瘤的生長[12]。進(jìn)一步檢測小鼠內(nèi)超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和白細(xì)胞介素-2，發(fā)現(xiàn)表達(dá)量增加，說明黑蒜抑制胃癌細(xì)胞生長和凋亡與其抗氧化性和免疫調(diào)節(jié)能力密切相關(guān)。將昆明小鼠移植H22肝癌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)黑蒜水提液對肝癌腫瘤均有明顯的抑制生長作用，抑瘤有效率可大于40%[13]。黑蒜提取液聯(lián)合γ射線照射對結(jié)腸癌Ht-29小鼠移植瘤有生長抑制作用，可延遲腫瘤生長時間，提高放療增敏比[14-15]。YANG等[16]研究了黑大蒜提取物聯(lián)合γ射線有生長抑制作用，對大腸癌小鼠移植瘤的影響發(fā)現(xiàn)，黑蒜提取物可以增強(qiáng)輻照保護(hù)作用。

4 抗腫瘤機(jī)制研究

4.1 黑蒜的抗氧化作用與抗癌作用

日本生物學(xué)家在對具有抗氧化功能的300多種食品的對比中發(fā)現(xiàn)，黑蒜的抗氧化能力名列前茅。JUNG等[17]研究發(fā)現(xiàn)，酵母菌發(fā)酵黑蒜能提高黑蒜的抗氧化活性，可以降低成年大鼠的血糖水平和腹部脂肪含量，具有很強(qiáng)的抗氧化能力。期望將發(fā)酵黑蒜發(fā)展成一種保健品，能改善老年患者或受各種氧化應(yīng)激影響的患者,以及糖尿病患者并發(fā)癥。HA等[18]研究發(fā)現(xiàn),與高脂模型組比較，高劑量黑蒜組過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性顯著升高，可見黑蒜的強(qiáng)血糖代謝和抗氧化能力。

4.2 黑蒜提高免疫應(yīng)答與抗癌作用

楊桂青等[14]建立結(jié)腸癌Ht-29小鼠皮下移植瘤模型，觀察各組移植瘤生長速度和各治療組移植瘤生長延遲時間，黑蒜提取液通過提高外周血白細(xì)胞計數(shù)和機(jī)體抗氧化能力提高對機(jī)的輻射保護(hù)作用。黑蒜提取物可以降低脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞相關(guān)炎癥因子的表達(dá)，阻斷惡性循環(huán)通路，從而發(fā)揮防癌抗癌作用[19]。黑蒜提取液可以增加小鼠內(nèi)NK細(xì)胞的殺傷活性，增加免疫應(yīng)答分子NO的表達(dá)水平，在誘導(dǎo)瘤細(xì)胞凋亡、抗菌、抗病毒及胞內(nèi)寄生蟲中發(fā)揮著重要的免疫防御作用[20]。黑蒜具有調(diào)節(jié)高脂血癥大鼠血糖血脂，提高機(jī)體抗氧化能力，增加脾分泌NO的作用[21]。

4.3 黑蒜誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑與抗癌作用

YANG等[16]研究了黑大蒜提取物聯(lián)合γ射線有生長抑制作用，對大腸癌小鼠移植瘤的影響。黑蒜提取物能延長腫瘤生長時間，提高放射敏感性，下調(diào)移植瘤組織中bcl-2的表達(dá)，上調(diào)bax的表達(dá)。因此，能提高胱天蛋白酶-9(caspase-9)表達(dá)，還可以通過增加外周血白細(xì)胞數(shù)量和抗氧化能力來增強(qiáng)輻射防護(hù)。體外培養(yǎng)胃癌SGC-7901細(xì)胞，檢測細(xì)胞凋亡發(fā)現(xiàn)黑蒜可以明顯促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[12]。楊桂青等[22]研究了黑蒜提取液對Lewis肺癌細(xì)胞的放射增敏作用，黑蒜提取液可以明顯降低bcl-2表達(dá)，促進(jìn)bax高表達(dá)，從而發(fā)揮對bcl-2的拮抗作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。黑蒜水溶性衍生物SAC治療人卵巢上皮性癌細(xì)胞系A(chǔ)2780細(xì)胞后，G1/S期阻滯和誘導(dǎo)凋亡，伴隨著前體caspase-3、PARP-1和Bcl-2的表達(dá)降低，caspase-3和bax的表達(dá)增加。SAC處理可顯著抑制A2780細(xì)胞的遷移，并顯著降低Wnt5a、p-Akt和c-jun的蛋白表達(dá)，這是參與細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵蛋白[23]。SAC聯(lián)合小檗堿抑制Akt介導(dǎo)的細(xì)胞增殖，實驗采用Den+CCl4誘導(dǎo)動物肝癌模型，研究發(fā)現(xiàn)Akt依賴的PMD2-HDAC1導(dǎo)致P53脫乙?；瞧浣到獾目赡茉?，蛋白磷酸酶2的激活以及JNK的抑制在30 d的治療后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[24]。黑蒜可降低癌細(xì)胞的運(yùn)動能力、侵襲力和基質(zhì)活性，降低人胃癌細(xì)胞中MMP-2和MMP-9的表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞生長[25]。

4.4 黑蒜影響信號通路與抗癌作用

YU等[26]研究發(fā)現(xiàn)，黑蒜提取液通過PI3K/Akt信號通路對結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞生長起到抑制作用。實驗建立荷瘤小鼠模型，免疫組織化檢測AKT蛋白表達(dá)，免疫印跡法檢測PTEN蛋白表達(dá)，Realtime-PCR檢測caspase-9的表達(dá)，顯示黑大蒜提取液對小鼠結(jié)腸癌的抑瘤率達(dá)49.93%，黑蒜提取液抑制Akt蛋白表達(dá)，但增強(qiáng)PTEN和caspase-9的表達(dá)。SENGUPTA等[27]用SAC和小檗堿聯(lián)合干預(yù)HepG2細(xì)胞，觀察到SAC和小檗堿暴露通過腺苷酸環(huán)化酶cAMP蛋白KyaseA軸減少核因子κB核轉(zhuǎn)位，并最終逃避細(xì)胞型Fas相關(guān)死亡域樣白介素-1β轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白抑制。藥物治療過程中有效的RIP1 K63多聚泛素化和持續(xù)性MKK3/MKK6表達(dá)通過P53增強(qiáng)caspase-8活性。結(jié)果顯示SAC聯(lián)合小檗堿有效地降低Rb磷酸化，導(dǎo)致微小核因子E2F的表達(dá)，結(jié)束細(xì)胞增殖。

5 結(jié) 語

綜上所述，黑蒜抗腫瘤的有效成分主要來自發(fā)酵產(chǎn)生的含硫化合物和氨基酸，還有一些微量元素等。黑蒜在加工過程中，自身的微生物發(fā)酵起到很大的作用[28]。含硫化合物變化很大，由于黑蒜發(fā)揮抗癌作用的含硫化合物成分復(fù)雜。目前對多用黑蒜總提取液進(jìn)行研究，但對其中有效成分進(jìn)行分離和篩選，然后從細(xì)胞凋亡相關(guān)機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)全面的抗腫瘤作用研究較少,未來需進(jìn)一步探討。