尖銳濕疣的治療進(jìn)展

董琳琳，時(shí)元泰，馬靜潔*

(1.延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林 延吉 133002；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院,吉林 吉林 132013)

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA)是由人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染所致的良性皮膚贅生物[1]。CA在性傳播疾病中約占16%，主要生長(zhǎng)于生殖器附近，由HPV 6、11型感染所致[2]。HPV感染后，部分人會(huì)經(jīng)過(guò)潛伏期，潛伏期過(guò)后，出現(xiàn)病變的疣體，疣體通常是無(wú)痛的，但疣體的外觀(guān)會(huì)給患者心理一定的壓力。經(jīng)過(guò)治療后，部分患者會(huì)再次復(fù)發(fā)，而反復(fù)治療給患者帶來(lái)精神及身體上的雙重壓力是難以估計(jì)的。目前，臨床治療以清除疣體為主，并通過(guò)藥物控制防止復(fù)發(fā)。雖然治療CA的方法與藥物很多，但如何防止CA復(fù)發(fā)仍是臨床治療的一大挑戰(zhàn)。為了能具體了解CA的各種療法，本研究將臨床上常見(jiàn)的CA治療方法及進(jìn)展綜述如下。

1 物理治療

1.1 冷凍治療

冷凍療法是治療CA較為常用的辦法，具體操作是使用-196 ℃左右的液氮使裸露在外的疣體組織細(xì)胞脫水，進(jìn)而使疣體組織壞死，自動(dòng)脫落。冷凍療法作為治療CA的傳統(tǒng)療法，具有安全性高、副作用低、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，可適用于藥物治療危險(xiǎn)性大的孕婦，也可用于疣體較大的情況。但冷凍療法具有難以徹底清除疣體組織、也無(wú)法治療HPV感染等缺點(diǎn)，因此復(fù)發(fā)率較高[3]。

1.2 CO2激光治療

激光治療的原理是利用激光的熱效應(yīng)除去疣體組織。激光治療適用于分布局限的疣體，可準(zhǔn)確祛除病變位置，創(chuàng)面小、疼痛感低、出血量少、愈合快。但激光治療也存在缺點(diǎn)，其產(chǎn)生的高溫可能會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)面附近血管收縮，引起創(chuàng)面感染[4]。李曉川等報(bào)道[5]證明CO2激光治療對(duì)于易復(fù)發(fā)的女性外陰尖銳濕疣有較好療效。

1.3 光動(dòng)力治療

因肛內(nèi)某些位置的特殊性，傳統(tǒng)物理療法無(wú)法實(shí)現(xiàn)除去疣體而不產(chǎn)生不良反應(yīng)這一目標(biāo)，且使用傳統(tǒng)治療方法易復(fù)發(fā)、易產(chǎn)生瘢痕、潰瘍等。艾拉光動(dòng)力療法的操作是使用光激發(fā)細(xì)胞組織中的光敏劑，生成單線(xiàn)態(tài)氧從而令增生狀態(tài)異常的細(xì)胞凋亡，不傷害正常細(xì)胞[6]。在病變位置涂抹5-氨基酮戊酸，選用固定波長(zhǎng)的光照射病變位置，操作簡(jiǎn)單，治療腔道位置的疣體更為簡(jiǎn)便，治療過(guò)程中無(wú)出血、無(wú)創(chuàng)面、避免HPV再次感染。在治療光動(dòng)力的過(guò)程中患者神經(jīng)末梢易吸收5-氨基酮戊酸，產(chǎn)生刺痛感，但一般可耐受。此療法療效顯著，不易復(fù)發(fā)且不良反應(yīng)較少。

1.4 電離子治療

電離子手術(shù)治療的方法是使用金屬類(lèi)的觸頭在疣體組織附近插入或直接插入疣體內(nèi)，進(jìn)而產(chǎn)生極高的電場(chǎng)強(qiáng)度使氣體分子電離，由此可產(chǎn)生等離子體火焰，使疣體氣化而消失[7]。這一操作可祛除疣體，但對(duì)疣體附近的HPV清除率極低，故此法復(fù)發(fā)率較高?？陕?lián)合其他藥物同步治療，如咪喹莫特軟膏，使復(fù)發(fā)率降低，更為徹底的清除HPV感染。

1.5 溫?zé)嶂委?/h3>

有文獻(xiàn)報(bào)道[8]溫?zé)嶂委熆纱龠M(jìn)朗格漢斯細(xì)胞的游走，在一定程度上可增強(qiáng)抗原提呈作用。溫?zé)岑煼ǖ牟僮魇抢梦锢矸椒訜崛砘虿糠纸M織。該法使用安全性高、操作簡(jiǎn)便、無(wú)不良反應(yīng)，若與藥物聯(lián)合治療即能獲得更佳的療效。

2 藥物治療

2.1 綠茶多酚

綠茶多酚提取于綠茶中，屬于外用制劑，其通過(guò)參與抑制某種炎癥反應(yīng)中各種細(xì)胞的分化與增殖起到抑制HPV病毒的作用，2007年在美國(guó)批準(zhǔn)上市[9]多用于外生殖器疣與肛周疣。TATTI等[9]采用了隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)觀(guān)察不同濃度的綠茶多酚軟膏療效。結(jié)果顯示，10%綠茶多酚軟膏疣體清除率為53.6%，15%軟膏疣體清除率為54.9%;10%綠茶多酚軟膏疣體復(fù)發(fā)率為6.8%，15%軟膏疣體復(fù)發(fā)率為6.5%。證明綠茶多酚軟膏對(duì)外生殖器疣的治療是安全、有效的。綠茶多酚軟膏刺激性低，無(wú)需用后洗凈，但仍有輕微不良反應(yīng)，如刺痛、紅腫等。

2.2 鬼臼毒素

鬼臼毒素為天然活性物質(zhì)，是WHO推薦治療HPV感染的一線(xiàn)藥物，其作用機(jī)制主要為抑制細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而引起組織細(xì)胞壞死，達(dá)到破壞疣體細(xì)胞的目的[10]。鬼臼毒素酊劑對(duì)皮膚黏膜刺激性較大，如藥液侵染鄰近組織，易引起毒性反應(yīng)，導(dǎo)致紅腫。鬼臼毒素納米制劑具有緩釋和靶向釋藥的作用。小劑量鬼臼毒素納米制劑長(zhǎng)期應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)吸收毒性[10];較大劑量可導(dǎo)致頭暈、惡心、心動(dòng)過(guò)速等全身毒性反應(yīng)，且有致畸作用。但應(yīng)用濃度為0.5%的鬼臼毒素制劑時(shí)，可避免上述情況，且有效治療CA無(wú)致畸致腫瘤等作用[11]。

2.3 咪喹莫特

咪喹莫特為非核苷異環(huán)咪唑喹啉胺類(lèi)小分子免疫調(diào)節(jié)劑[11]，屬于外用型免疫增強(qiáng)劑?？汕宄植坎∽兾恢玫腍PV感染，實(shí)現(xiàn)治療的目標(biāo)。外用咪喹莫特每周3次，用藥后6～10 h用清水清洗患處，可連續(xù)治療16周。但單一用藥可產(chǎn)生局部紅腫、潰破等不良反應(yīng),也可產(chǎn)生全身性不良反應(yīng)，因此常與其他療法聯(lián)合使用。另外咪喹莫特軟膏還可治療傳染性軟疣與尋常疣等[1]。

2.4 三氯蹄酸銨(AS101)

AS101具有調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、抗腫瘤等活性，可以刺激機(jī)體產(chǎn)生固有免疫或特異性免疫應(yīng)答。FRIEDMAN等[12]對(duì)年齡在18～62歲的26名男性患者和48女性名患者(其中女性陰尖銳濕疣者44名，肛周患尖銳濕疣著30名)進(jìn)行了治療實(shí)驗(yàn)，使用15%的AS101軟膏2次/d，在16周內(nèi)連續(xù)使用。其中35名女性陰尖銳濕疣患者經(jīng)過(guò)治療痊愈，痊愈率高達(dá)80%；30名肛周尖銳濕疣患者中的21名患者痊愈，痊愈率達(dá)到70%。未出現(xiàn)瘢痕，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度或中度的瘙癢、燒灼疼痛感、或皮膚外部出現(xiàn)紅斑。實(shí)驗(yàn)后，隨訪(fǎng)患者6個(gè)月，2名患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為4%。

2.5 GS-9191

GS-9191在體內(nèi)代謝后成為PMEG，PMEG最初作為細(xì)胞毒性藥物被開(kāi)發(fā)，GS-9191目前由吉利德科學(xué)開(kāi)發(fā)用于局部使用治療HPV病毒感染性引起的相關(guān)性疾病。GS-9191通過(guò)抑制DNA合成，使細(xì)胞周期停留在S期，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，GS-9191對(duì)HPV未感染的細(xì)胞抑制作用較弱[13]。

2.6 中藥鴉膽子

鴉膽子又名老鴉膽，是苦木科植物的果實(shí),是我國(guó)較為常用的中藥材，有清熱解毒等功效。研究表明鴉膽子治療CA療效高于CO2激光治療和5-氟尿嘧啶治療，療效穩(wěn)定、安全性高、不良反應(yīng)較少且復(fù)發(fā)率低[14]。

其他如5-氟尿嘧啶、西多福韋、25%足葉草酯酊、3%酞丁胺搽劑5%苯扎溴銨、復(fù)方硝酸溶液、甘露聚糖肽、卡介菌多糖核酸等藥物也可用于治療HPV感染。

除上述幾種療法外，CA還可選擇免疫治療，注射干擾素與其他療法聯(lián)合治療。在疣體較大或疣體有轉(zhuǎn)惡性?xún)A向時(shí)可接受外科手術(shù)治療，術(shù)后仍需配合藥物治療，避免術(shù)后復(fù)發(fā)。但手術(shù)治療存在一些缺點(diǎn)，如創(chuàng)面較大、恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)、容易感染等。患者可根據(jù)自身情況與醫(yī)生溝通治療方案。

3 CA的預(yù)防

對(duì)于HPV所引起的感染，應(yīng)做到治療與預(yù)防并重。預(yù)防CA應(yīng)該注重保護(hù)自身安全，杜絕性傳播途徑，改正不良衛(wèi)生習(xí)慣[13]。隨著對(duì)HPV研究的深入，出現(xiàn)了HPV疫苗。HPV疫苗主要可以預(yù)防高危亞型的HPV病毒引起的宮頸癌，對(duì)其他HPV病毒感染疾病也有一定的預(yù)防概率。目前已有葛蘭素公司的Cervarix二價(jià)疫苗和Merck公司的Gardasil四價(jià)HPV疫苗應(yīng)用于臨床。

4 展 望

目前在我國(guó)CA仍是發(fā)病率較高的性傳播類(lèi)疾病。冷凍治療、CO2激光治療、光動(dòng)力治療、電離子治療、溫?zé)嶂委煂?duì)CA治療具有較好療效，但由于不能清除HPV病毒復(fù)發(fā)率較高。綠茶多酚軟膏、咪喹莫特、三氯蹄酸銨、鴉膽子、25%足葉草酯酊、5-氟尿嘧啶、5%鬼臼毒素、3%酞丁胺搽劑等在臨床上已得到廣泛的使用。但上述藥物屬于局部使用藥物，效果并不理想，通常需要與其他治療方法配合聯(lián)合使用。目前多數(shù)情況推薦三聯(lián)療法。部分藥物雖能治療CA，但不能有效抑制HPV感染,所以無(wú)法徹底根治。隨著科學(xué)研究的不斷發(fā)展，免疫抗原治療以及細(xì)胞內(nèi)抗體基因治療相繼出現(xiàn)。以GS-9191為代表的核苷類(lèi)抗HPV病毒藥物的發(fā)現(xiàn),以及對(duì)病毒的預(yù)防,抗病毒、促細(xì)胞凋亡、降低復(fù)發(fā)率將會(huì)是未來(lái)CA治療的新方向。