楊滇宇,權(quán)文強(qiáng),孫祖俊,李 冬
(同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院檢驗(yàn)科,上海 200065)
紅細(xì)胞分布寬度(red cell distribution width,RDW)是全血細(xì)胞分析中的檢測(cè)指標(biāo),是評(píng)估紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性的常規(guī)參數(shù),在臨床上主要與平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume,MCV)結(jié)合用于各類貧血的鑒別診斷。然而,新的研究報(bào)告發(fā)現(xiàn),RDW在動(dòng)脈粥樣硬化、缺血性心臟病、急性和慢性心力衰竭、高血壓、炎癥性腸病、自身免疫性疾病和代謝綜合癥等多種疾病中也會(huì)增加[1-2]。同時(shí),LIPPI等[3]確認(rèn)了RDW與紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)呈正相關(guān),提示RDW的變化可能與機(jī)體的炎癥狀態(tài)等有關(guān)。而臨床數(shù)據(jù)表明,慢性炎癥與癌癥的進(jìn)展密切相關(guān)[4]。因此,有越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注RDW在惡性腫瘤如肺癌、消化道腫瘤中的變化及其診斷價(jià)值。我們結(jié)合近年來(lái)有關(guān)RDW與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究報(bào)道,對(duì)RDW在腫瘤疾病診斷方面的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。
肺癌是死亡率最高的惡性腫瘤之一,根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥中心的估計(jì),世界上大多數(shù)國(guó)家的肺癌發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢(shì)[5]。KOMA等[6]回顧分析了332例確診為肺癌的患者的病例數(shù)據(jù),其中女性109例,男性223例,根據(jù)RDW值將其分為≥15%組和<15%組,通過(guò)比較分析,發(fā)現(xiàn)高RDW患者組具有高CRP、高白細(xì)胞數(shù)、低白蛋白和癌癥更晚期以及伴更多其他疾病等特點(diǎn),即使在剔除了伴其他疾病的患者后,在剩下的137例患者中同樣發(fā)現(xiàn)高RDW患者有相同特點(diǎn)。在單獨(dú)比較RDW與肺癌分期的關(guān)系時(shí),高分期肺癌患者的RDW明顯高于低分期者,這與徐陽(yáng)颺等[7]的報(bào)道一致;隨后在對(duì)不同RDW分層的肺癌患者存活率的觀察中發(fā)現(xiàn),RDW值越高,患者預(yù)后越差,研究者為了排除分期對(duì)預(yù)后判斷的干擾,把肺癌患者分為早期組和晚期組,發(fā)現(xiàn)在相同分期組中高RDW肺癌患者與低RDW肺癌患者預(yù)后仍具有明顯的差異,提示RDW是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子。徐陽(yáng)颺等[7]運(yùn)用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析得出RDW診斷肺癌轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移器官數(shù)≥3個(gè)的曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.823[95%可信區(qū)間(confidence interval,CI):0.787~0.859]、0.710(95%CI:0.655~0.765)、0.657(95%CI:0.559~0.755),以Youden指數(shù)最大時(shí)的切點(diǎn)作為肺癌患者轉(zhuǎn)移的外周血RDW的臨界值(14.25%),此時(shí)診斷敏感性為56.8%,特異性為98.3%,揭示了RDW對(duì)肺癌轉(zhuǎn)移有提示作用。以上結(jié)果表明,升高的RDW與肺癌患者分期、轉(zhuǎn)移有關(guān),還能作為肺癌患者預(yù)后判斷的獨(dú)立因子。
食管癌是常見(jiàn)的消化道腫瘤之一,發(fā)病率和死亡率居第4位[8]。食管癌早期因癥狀不明顯,診斷多依靠?jī)?nèi)鏡下活檢,價(jià)格昂貴且為有創(chuàng)檢查等,導(dǎo)致實(shí)施困難,確診時(shí)80%以上已為中晚期。CHEN等[9]在2015年的研究中明確得出了2個(gè)結(jié)論:食管癌患者RDW水平與腫瘤分期有關(guān),與食管癌患者預(yù)后有關(guān),根據(jù)RDW水平(以14.5%為界限)將277例食管癌患者分成2個(gè)組,發(fā)現(xiàn)RDW<14.5%的患者5年生存期(43.9%)明顯高于RDW≥14.5%的患者(23.3%)(P<0.001),同時(shí)該研究在RDW的基礎(chǔ)上,結(jié)合患者年齡、性別和TNM分期等其他預(yù)后因子,建立了1個(gè)列線圖來(lái)預(yù)測(cè)食管癌患者死亡率,其hallell's C-index指數(shù)為0.68。WAN等[10]在2016年做了1個(gè)相似研究,同樣將179例食管癌患者分成高RDW水平組(RDW≥15%)和低RDW水平組(RDW<15%),發(fā)現(xiàn)2個(gè)組患者中位總生存期分別為22.4個(gè)月和30.5個(gè)月,中位無(wú)病生存期分別為18.0個(gè)月和29.6個(gè)月。這2個(gè)研究報(bào)道充分提示,RDW是食管癌潛在的預(yù)后因子。
胃癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一,致死亡率居我國(guó)惡性腫瘤之首[11]。胃癌早期臨床癥狀不明顯,就診時(shí)多為中晚期,預(yù)后較差。因此,早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提高胃癌療效和改善預(yù)后的關(guān)鍵。2項(xiàng)最新研究證明了RDW在胃癌中的臨床價(jià)值[12-13]。這2個(gè)研究都報(bào)道了RDW與胃癌分期有關(guān),高分期胃癌患者的RDW顯著高于低分期者(P<0.05)。YAZICI等[12]還研究了RDW與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)RDW雖然與患者生存期沒(méi)有直接關(guān)系,但在接受胃癌手術(shù)的患者中RDW與早期死亡率之間存在顯著的負(fù)相關(guān),提示RDW對(duì)胃癌患者的預(yù)后判斷有一定的意義,但不是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。WEI等[13]的研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者血紅蛋白有所下降,但在調(diào)整血紅蛋白后,RDW仍然顯著升高,說(shuō)明胃癌患者RDW升高并不能完全由血紅蛋白下降來(lái)解釋,遺憾的是,他們并沒(méi)有對(duì)胃癌患者RDW與各炎性指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性研究,只是根據(jù)以往的前瞻性研究來(lái)推測(cè)胃癌患者RDW升高可能與患者的炎癥反應(yīng)有關(guān)。但可以肯定的是,這2項(xiàng)研究明確了RDW與胃癌分期之間相關(guān)性,但對(duì)RDW在胃癌患者的預(yù)后判斷及升高機(jī)制方面仍需作進(jìn)一步的深入研究。
原發(fā)性肝癌也是我國(guó)發(fā)病率較高的消化道惡性腫瘤之一,由于起病隱匿,進(jìn)展迅速,確診時(shí)往往已不適于手術(shù)治療。2015年SMIRNE等[14]首次報(bào)道了RDW在肝細(xì)胞癌預(yù)后中的作用,他們對(duì)208例肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行了回顧性分析,并對(duì)106例肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行了獨(dú)立的前瞻性驗(yàn)證,根據(jù)RDW將2組患者分別分為高RDW組(RDW>14.6%)和低RDW組(RDW≤14.6%),結(jié)果顯示2組患者中的高RDW患者中位生存期較短,在回顧分析中,高RDW組和低RDW組中位生存期分別為282 d和1 026 d(風(fēng)險(xiǎn)比為0.43,95%CI 0.31~0.60,P<0.000 1),在前瞻性驗(yàn)證分析中,高RDW組和低RDW組中位生存期分別為340 d和868 d;在回顧分析中,高RDW肝細(xì)胞癌患者的1年、2年和3年存活率分別為48%、29%和18%,低RDW肝細(xì)胞癌患者的1年、2年和3年存活率分別為79%、57%和42%;在2個(gè)組中,RDW升高與肝細(xì)胞癌患者更高的死亡率有獨(dú)立的關(guān)系。ZHAO等[15]和GOYAL等[16]相繼證實(shí)了RDW是肝細(xì)胞癌預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。WEI等[17]選取了110例已確診為肝細(xì)胞癌的患者,將其與68名健康對(duì)照者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞癌患者RDW值顯著高于健康對(duì)照組,并發(fā)現(xiàn)RDW與肝病的其他檢測(cè)指標(biāo)有一定的相關(guān)性,如與總膽紅素和凝血酶原時(shí)間呈正相關(guān),與白蛋白呈負(fù)相關(guān),但結(jié)果并沒(méi)有顯示RDW與肝細(xì)胞癌分期有相關(guān)性。上述研究結(jié)果說(shuō)明RDW對(duì)肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后有很好的預(yù)示作用,但是RDW與肝癌分期和轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)性仍然需要進(jìn)行更深入的研究。
胰腺癌死亡率目前名列世界腫瘤相關(guān)死亡的第4位[18],其起病隱匿,因缺乏高特異性診斷標(biāo)志物,導(dǎo)致早期發(fā)現(xiàn)和治療非常困難,即使接受了手術(shù)治療,胰腺癌患者5年生存率仍<6%。YILMAZ等[19]通過(guò)對(duì)104例胰腺癌患者的病例數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)RDW水平與胰腺癌患者的疾病階段和手術(shù)后的住院時(shí)間有關(guān),但在對(duì)RDW與胰腺癌患者的術(shù)后并發(fā)癥如胰瘺的觀察中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)二者的顯著相關(guān)性,為繼續(xù)研究RDW在胰腺癌診斷中的作用給出了提示。
結(jié)直腸癌在全世界腫瘤發(fā)病中位居第3位,居我國(guó)惡性腫瘤死因第5位[20]。隨著我國(guó)居民生活水平的提高和飲食習(xí)慣的改變,我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),而結(jié)直腸癌早期臨床癥狀不典型,易被誤認(rèn)為普通胃腸炎。AY等[21]在2015年報(bào)道了RDW在早期檢測(cè)結(jié)腸癌中的應(yīng)用,通過(guò)回顧分析30例結(jié)腸癌病例數(shù)據(jù),并與115例經(jīng)病理確診為結(jié)腸息肉的患者進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者RDW水平顯著高于結(jié)腸息肉患者(P<0.05)。KUST等[22]在2016年對(duì)RDW在結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用作了更深入細(xì)致的研究,他們按術(shù)前和術(shù)后分別收集了90例結(jié)直腸癌患者的RDW數(shù)據(jù),在對(duì)術(shù)前RDW數(shù)據(jù)的分析中發(fā)現(xiàn),RDW與結(jié)直腸癌患者的分期、腫瘤侵襲程度及腫瘤定位有關(guān),然而,結(jié)直腸癌患者術(shù)后的RDW水平在臨床分期上并沒(méi)有顯著差異,而且隨著腫瘤分期的升高,RDW也沒(méi)有顯示出增加或減少的趨勢(shì);研究結(jié)果還顯示,不論術(shù)前還是術(shù)后,RDW對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者生存期都有一定的意義,RDW越高,生存期越短,但對(duì)Ⅱ期結(jié)直腸癌患者,只有術(shù)前RDW對(duì)生存期預(yù)測(cè)有意義。這2項(xiàng)研究很好地闡述了RDW在結(jié)直腸癌診斷中的應(yīng)用,但由于二者研究樣本數(shù)的限制,仍需進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究來(lái)確認(rèn)RDW在結(jié)直腸癌中的作用。
腎細(xì)胞癌由于出現(xiàn)癥狀較晚,且沒(méi)有可用的診斷標(biāo)志物,大多預(yù)后不良。因此,早期診斷是提高其生存率的關(guān)鍵。WANG等[23]選取已經(jīng)確診為腎細(xì)胞癌的318例患者,平均年齡為56.83歲,選取238例腎囊腫患者作為對(duì)照組,平均年齡為55.10歲,發(fā)現(xiàn)腎細(xì)胞癌患者的RDW水平顯著高于腎囊腫患者(P<0.001);在相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn),RDW與腎細(xì)胞癌腫瘤分期和病理分級(jí)的相關(guān)系數(shù)分別為0.377(P<0.001)和0.215(P<0.05);ROC曲線分析表明RDW應(yīng)用于腎細(xì)胞癌的最佳臨界值為12.85%,具有65.09%的敏感性和51.50%的特異性(AUC為0.624,P<0.001),對(duì)晚期腎細(xì)胞癌診斷的最佳臨界值為13.15%,具有76.47%的敏感性和61.05%的特異性(AUC為0.75,P<0.001)。該研究表明了RDW與腎細(xì)胞癌的腫瘤分期和病理分級(jí)有一定的關(guān)系,證明了RDW是腎細(xì)胞癌的一個(gè)潛在標(biāo)志物,并提示RDW對(duì)晚期腎細(xì)胞癌具有更優(yōu)的診斷效能。
前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。在美國(guó),前列腺癌發(fā)病率居所有男性惡性腫瘤的第1位,約占所有男性惡性腫瘤發(fā)病的29%[24],我國(guó)前列腺癌發(fā)病率在近年來(lái)呈現(xiàn)持續(xù)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。由于前列腺癌容易轉(zhuǎn)移到身體其他部位,特別是骨骼的轉(zhuǎn)移傾向,對(duì)很多患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重影響。ALBAYRAK等[25]收集了62例被確診為前列腺癌的患者數(shù)據(jù),通過(guò)與64名健康對(duì)照者的比較發(fā)現(xiàn),前列腺癌患者RDW水平顯著高于健康對(duì)照組(P<0.001);根據(jù)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類比較,發(fā)現(xiàn)高RDW意味著患者疾病高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn);根據(jù)ROC曲線分析,確定RDW診斷前列腺癌的最佳臨界值為13.89%,此時(shí)的敏感性和特異性分別為81%和62%。因此,RDW對(duì)前列腺癌的診斷以及進(jìn)展預(yù)測(cè)有一定幫助。
近年來(lái),我國(guó)膀胱癌發(fā)病率有持續(xù)上升趨勢(shì)[26]。周楊等[27]對(duì)RDW在膀胱尿路上皮癌中的診斷價(jià)值進(jìn)行了探討,該研究選取了已確診為膀胱尿路上皮癌患者70例,根據(jù)TNM分期,T1期31例,T2期21例,T3期8例,T4期10例,以70名體檢健康者為健康對(duì)照組,經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析,顯示膀胱尿路上皮癌患者RDW值(13.20±1.38)明顯高于體檢健康者(11.96±0.38)(P<0.05);多因素Logistic回歸分析顯示,RDW(P<0.05)和性別(P<0.05)均為膀胱癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;ROC曲線分析顯示RDW應(yīng)用于膀胱癌的最佳臨界值為12.33%,具有72.9%的敏感性和91.4%的特異性(AUC為0.84,95%CI:0.768~0.912)。上述研究結(jié)果表明,RDW對(duì)膀胱癌有一定診斷價(jià)值。然而,關(guān)于RDW與其他病理類型的膀胱癌之間的關(guān)系,目前未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。
卵巢癌是常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)腫瘤之一,約2/3的卵巢癌患者初診時(shí)已屬晚期,治療效果差,行剖腹探查術(shù)發(fā)現(xiàn)僅30%的卵巢癌患者腫瘤局限于卵巢,5年生存率僅20.0%~36.1%[28-29]。因此,早期診斷對(duì)卵巢癌治療和預(yù)后至關(guān)重要。QIN等[30]回顧分析了145例確診為卵巢癌的患者的病例資料,根據(jù)TNM分期,將卵巢癌患者分為4個(gè)組,Ⅰ期組46例,Ⅱ期組34例,Ⅲ期組42例,Ⅳ期組23例,將經(jīng)病理確診為卵巢良性腫瘤的54例患者作為對(duì)照組,通過(guò)比較分析,發(fā)現(xiàn)卵巢癌組患者的RDW水平顯著高于對(duì)照組(P<0.001);各分期組間RDW水平比較 [Ⅳ期>Ⅲ期,Ⅲ期>Ⅱ期,Ⅱ期>Ⅰ期(P<0.05)]和RDW水平與卵巢癌分期的相關(guān)分析(r=0.804,P=0.000)。結(jié)果都顯示RDW水平與卵巢癌的分期有關(guān);RDW與目前常用的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物CA125比較,r=0.894,P<0.001。以上研究結(jié)果均說(shuō)明RDW對(duì)卵巢癌的篩查和診斷具有較好的臨床價(jià)值。
子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤,以圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性多發(fā),子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后一般良好,因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者都是有可能在進(jìn)行子宮切除術(shù)以及雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)治療的早期階段被確診的,因此,早期確診至關(guān)重要[31]。KEMAL等[32]回顧性研究發(fā)現(xiàn),113例子宮內(nèi)膜癌患者的RDW(14.78±2.02)水平顯著高于109例子宮內(nèi)膜良性疾病患者(13.88±1.05),P=0.000。Ⅱ期及更高分期患者的RDW水平(15.2±2.3)顯著高于Ⅰ期患者(14.1±1.0)(P=0.005)。ROC曲線分析表明,RDW對(duì)診斷子宮內(nèi)膜癌的AUC為0.661,95%CI:0.590~0.732,(P<0.001),說(shuō)明RDW對(duì)子宮內(nèi)膜癌的早期篩查和診斷也有一定的價(jià)值。
乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。乳腺癌總發(fā)病數(shù)占女性全部惡性腫瘤發(fā)病的22.8%,死亡率為14.1%[33]。近幾十年來(lái),絕大多數(shù)國(guó)家的乳腺癌發(fā)病呈明顯上升趨勢(shì)。SERETIS等[34]在2013年首次報(bào)道了RDW在鑒別診斷乳腺癌中的應(yīng)用,研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者RDW水平顯著高于乳腺纖維瘤患者(P<0.001),而且RDW水平與乳腺癌原發(fā)腫瘤大小相關(guān)。HUANG等[35]于2016年選取了203例40歲以下的確診為乳腺癌的患者,根據(jù)RDW值將其分為>13.75%和≤13.75% 2個(gè)組,通過(guò)比較發(fā)現(xiàn),RDW水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分期有關(guān)(P<0.05),同時(shí)發(fā)現(xiàn)RDW水平越高,乳腺癌患者無(wú)病生存期和總生存率就越低,cox回歸多變量分析也表明RDW是預(yù)測(cè)乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因子。上述結(jié)果表明,RDW對(duì)乳腺癌的鑒別診斷和預(yù)后判斷具有一定的臨床價(jià)值。
雖然目前尚未明確RDW與惡性腫瘤相關(guān)性的準(zhǔn)確機(jī)制,但多數(shù)研究認(rèn)為RDW與惡性腫瘤患者的炎癥狀態(tài)有關(guān)。近年來(lái)已有多項(xiàng)研究證明了RDW與炎癥標(biāo)志物之間呈正相關(guān)[3],其可能的機(jī)制是炎癥反應(yīng)和炎癥因子影響了鐵的新陳代謝,縮短了紅細(xì)胞壽命,導(dǎo)致大量不成熟紅細(xì)胞的釋放,骨髓細(xì)胞進(jìn)入周圍血液循環(huán)。在此之前,炎癥因子也會(huì)增加發(fā)病率,導(dǎo)致骨髓無(wú)效造血,致使外周血中紅細(xì)胞大小不一,表現(xiàn)為RDW增加[36]。而慢性炎癥又會(huì)使患者體內(nèi)長(zhǎng)期處于高水平氧化應(yīng)激狀態(tài),致使紅細(xì)胞減少和未成熟的紅細(xì)胞釋放入血,導(dǎo)致RDW升高。另外,癌癥患者由于攝入障礙可能導(dǎo)致維生素B12或葉酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏,而有些惡性腫瘤如腸道腫瘤常有的腸道出血也會(huì)使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)丟失,從而引起貧血導(dǎo)致RDW升高。同時(shí),很多癌癥轉(zhuǎn)移最常侵犯骨髓組織,造成紅系干細(xì)胞的增殖缺陷,而有轉(zhuǎn)移的癌癥患者貧血發(fā)生率更高[37]??傊?,癌癥患者體內(nèi)的多種因素均能對(duì)紅系細(xì)胞的生成和成熟過(guò)程造成不良影響,導(dǎo)致RDW水平升高。
最新研究證實(shí)了RDW與呼吸道腫瘤、消化道腫瘤、泌尿道腫瘤及女性腫瘤之間存在統(tǒng)計(jì)上的顯著聯(lián)系。然而,這些研究也顯示,RDW與腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移、預(yù)后以及其他炎性指標(biāo)的關(guān)系在不同癌癥中是存在差異的,甚至針對(duì)一種癌癥的研究也會(huì)得出截然相反的結(jié)論。當(dāng)然,大部分關(guān)于RDW與癌癥關(guān)系的研究均為回顧性研究,研究的樣本規(guī)模較小,使得研究具有一定的局限性。因此, RDW與各個(gè)癌癥之間的相關(guān)性仍然需要進(jìn)行大樣本、前瞻性的研究加以確認(rèn),同時(shí)對(duì)于RDW在癌癥中的升高機(jī)制需要進(jìn)行進(jìn)一步的探討。
RDW作為一種非侵入性試驗(yàn),其檢測(cè)方法經(jīng)濟(jì)、快速、簡(jiǎn)便且無(wú)創(chuàng),而且是普通血常規(guī)檢測(cè)的參數(shù)之一,無(wú)需額外費(fèi)用,并且RDW受環(huán)境因素的影響較小,能反應(yīng)一段較長(zhǎng)時(shí)間的疾病狀態(tài),可以考慮作為癌癥的輔助診斷和判斷轉(zhuǎn)移及預(yù)后的參考指標(biāo)之一。