EB病毒檢測(cè)及其臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

張 旭

（綿陽(yáng)市404醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川 綿陽(yáng) 621000）

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一種嗜淋巴細(xì)胞的雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒γ亞科。從1964年發(fā)現(xiàn)EBV至今，被證實(shí)的EBV感染所致疾病越來(lái)越多，在正常人群中EBV的感染率 ＞90%，且為終生攜帶，患者一般沒(méi)有臨床癥狀，一旦進(jìn)入活動(dòng)期，可引起相應(yīng)的疾病，甚至導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。EBV主要感染B淋巴細(xì)胞或鼻咽部上皮細(xì)胞，引起的疾病主要包括：淋巴瘤，鼻咽癌以及一些良、惡性的淋巴組織增生性疾病。

目前針對(duì)EBV的檢測(cè)技術(shù)日趨成熟，通過(guò)EBV DNA的定量檢測(cè)，可以評(píng)估鼻咽癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提前檢測(cè)和預(yù)防某些器官移植后出現(xiàn)的不明原因感染，同時(shí)對(duì)EBV相關(guān)腫瘤的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估也有積極的意義。EBV感染者通常有外周血淋巴細(xì)胞的升高，伴異型淋巴細(xì)胞以及轉(zhuǎn)氨酶的升高，但這對(duì)EBV感染診斷的幫助作用微乎其微。而EBV感染者血清中的相應(yīng)抗體，能在一定程度上反映疾病的發(fā)展趨勢(shì)，但不能呈現(xiàn)活動(dòng)期病毒的具體數(shù)量，隨著聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）技術(shù)的不斷發(fā)展，可以在外周血漿中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)EBV DNA隨腫瘤消長(zhǎng)的變化情況，配合EBV血清學(xué)的檢測(cè)，可為腫瘤的診斷、分期、治療、預(yù)后等提供更好的依據(jù)。本文就EBV的檢測(cè)方法和EBV相關(guān)腫瘤的研究進(jìn)展作一綜述。

1 EBV的檢測(cè)方法

目前針對(duì)EBV的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法主要有病毒培養(yǎng)、免疫學(xué)檢測(cè)、EBV DNA載量檢測(cè)三大類(lèi)。

1.1 病毒培養(yǎng)

由于EBV存活需要宿主細(xì)胞，故體外培養(yǎng)有一定的局限性，如取材一般需要急性期患者的唾液或淋巴細(xì)胞，培養(yǎng)的時(shí)間較長(zhǎng)，陽(yáng)性率低，一般在臨床檢測(cè)中較少應(yīng)用。

1.2 免疫學(xué)檢測(cè)

1.2.1 血清學(xué)檢測(cè) EBV有5種抗原成分，分別為衣殼抗原（viral-capsid antigen，VCA）、膜抗原（membrane antigen ，MA）、早期抗原（early antigen，EA）、補(bǔ)體抗原（可溶性抗原S）和EB病毒核抗原（Epstein-Barr virus nuclear antigen，EBNA），各種抗原均能產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，并出現(xiàn)在EBV感染的不同階段，實(shí)驗(yàn)室常用酶免疫法或免疫熒光技術(shù)檢測(cè)不同感染階段產(chǎn)生的抗體。在EBV感染的早期，通常EA-IgM和VCA-IgM會(huì)顯著升高，因此IgM抗體是急性EBV感染的標(biāo)志物；而感染6周后，VCA-IgG也會(huì)維持在一個(gè)較高的水平，同時(shí)EBNA-IgG在感染7個(gè)月后也會(huì)達(dá)到頂峰，并長(zhǎng)期維持在較高水平，故IgG抗體陽(yáng)性是EBV既往感染的證據(jù)。此外，在原發(fā)性EBV感染的早期，采用流式細(xì)胞儀可以檢測(cè)到抗早期裂解抗原的血清IgA抗體[1]，如VCA-IgA、EA-IgA。

1.2.2 免疫組化法 對(duì)于自然殺傷（natural killer，NK）/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）等瘤組織的EBV潛伏膜蛋白1（latent membrane protein-1，LMP-1）可通過(guò)免疫組化法進(jìn)行檢測(cè)。該方法可使胞質(zhì)和胞膜的LMP-1著色，因此能客觀表現(xiàn)出被感染細(xì)胞中EBV的蛋白表達(dá)情況，但不能檢測(cè)病毒的定位和轉(zhuǎn)錄數(shù)量[2]。

1.3 EBV DNA檢測(cè)

EBV以環(huán)狀DNA形式存在于淋巴細(xì)胞胞漿中，90%的人為潛伏性感染，只有活動(dòng)期的EBV可破壞淋巴細(xì)胞，進(jìn)入血液循環(huán)，絕大多數(shù)的血漿游離DNA片段大小為82～181 kb，因此可采用PCR檢測(cè)血漿中游離DNA的含量。目前，根據(jù)是否定量可將PCR分為常規(guī)PCR、半定量巢式PCR和實(shí)時(shí)熒光定量PCR（real-time fluorescence quantitation polymerase chain reaction，qPCR）。有研究表明，針對(duì)EBV擴(kuò)增的目的片段主要包括EBNA-1、EBNA-2、EXLF-1基因及Bam HI-w區(qū)域[3]。因Bam HI-w區(qū)域是EBV的高度保守和高度重復(fù)序列，檢測(cè)該片段能夠提高臨床檢測(cè)的敏感性及特異性，故臨床實(shí)驗(yàn)中多用Bam HI-w區(qū)域作為檢測(cè)的目標(biāo)區(qū)域。EBV qPCR檢測(cè)可用于干細(xì)胞移植患者感染EBV的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[4]，評(píng)價(jià)EBV治療的療效，如血液中病毒載量低于檢測(cè)水平或至少＜1 000拷貝/mL證明治療有效[5]。史會(huì)萍等[6]利用半定量巢式PCR分析了人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者唾液酸中EBV DNA的表達(dá)情況，并取得了較好的陽(yáng)性檢出率。

也有學(xué)者通過(guò)生物素標(biāo)記的EB病毒編碼的小分子質(zhì)量RNA（Epstein-Barr virus-encoded small RNA，EBER）-1寡核苷酸探針原位雜交技術(shù)檢測(cè)淋巴瘤組織中的EBV mRNA，在血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤中EBER-1 mRNA的總陽(yáng)性率分別為61.5%和81.8%[7]。采用原位雜交技術(shù)檢測(cè)EBER被認(rèn)為是檢測(cè)腫瘤細(xì)胞中EBV的金標(biāo)準(zhǔn)，其敏感性和特異性均高，EBER-1染色為胞核著色，結(jié)果清晰，容易辨認(rèn)，反映的是DNA轉(zhuǎn)錄情況，但實(shí)驗(yàn)周期較長(zhǎng)（36～40 h），過(guò)程較為繁瑣。

血清學(xué)檢測(cè)是診斷EBV感染的有效方法，但只能作為病毒感染的指標(biāo)，不能準(zhǔn)確反應(yīng)出體內(nèi)EBV感染的復(fù)制情況，而用qPCR定量分析可以準(zhǔn)確測(cè)定出病毒載量。由于血漿EBV DNA僅存在于病毒血癥期，EBV感染2周后開(kāi)始迅速下降，尤其在退燒后可能檢測(cè)不到，但EBV VCA-IgM水平反而逐漸升高，故聯(lián)合檢測(cè)EBV VCA-IgM及血清EBV DNA可提高EBV現(xiàn)癥感染的診斷率[8]。

2 EBV檢測(cè)指標(biāo)在臨床中的應(yīng)用

2.1 EBV與鼻咽癌

大量的研究表明，EBV陽(yáng)性是患鼻咽癌的高危因素。在鼻咽癌患者中，EA-IgG、Rta-IgG、VCA-IgA的表達(dá)量比正常人或鼻炎患者都高，這3個(gè)抗體結(jié)合EBV DNA檢測(cè)的敏感性達(dá)98.21%，陰性預(yù)測(cè)值達(dá)98.61%[9]。TAN等[3]通過(guò)檢測(cè)游離EBV DNA，得出鼻咽癌患者EBV DNA的陽(yáng)性檢出率明顯高于正常人群的結(jié)論。血清中的EBV DNA是腫瘤源性的，且腫瘤細(xì)胞凋亡與血漿EBV DNA有著密切關(guān)聯(lián)。朱超綱等[10]的研究也表明EBV DNA水平與鼻咽癌的TNM分期呈正相關(guān)。對(duì)于鼻咽癌患者的預(yù)后，其DNA水平越高提示預(yù)后越差。LEUNG等[11]研究認(rèn)為，血漿EBV DNA水平是總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，僅次于UICC分期。對(duì)于Ⅰ、Ⅱ期患者來(lái)說(shuō)，高的血漿EBV DNA水平提示預(yù)后不良，高血漿EBV DNA水平組與Ⅲ期患者的生存期望相同或更差，反之，低血漿EBV DNA水平組的生存期望與Ⅰ期患者相同。此外，Ⅲ期鼻咽癌患者EBV的水平是重要的獨(dú)立預(yù)后因子，并且具有很強(qiáng)的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移能力[12]。WANG等[13]的研究表明EBV DNA清除半衰期短的患者比半衰期長(zhǎng)的患者有較好的完全緩解率和較長(zhǎng)的總生存期，這表明治療第1個(gè)月的EBV清除率是重要的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測(cè)因子。由此表明，EBV DNA的檢測(cè)在鼻咽癌的早期診斷、臨床分期、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后判斷等方面均有重要的臨床意義。

2.2 EBV與淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）主要包括Burkitt's淋巴瘤，NK/T細(xì)胞淋巴瘤、彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤和血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤等，其中Burkitt's淋巴瘤是最早被證實(shí)與EBV感染相關(guān)的淋巴瘤?；仡櫺哉{(diào)查顯示，高拷貝的EBV DNA在很大程度上與NHL有相關(guān)性[14]。對(duì)于HIV感染的Burkitt's淋巴瘤患者，有30%～40%顯示出EBV陽(yáng)性[15]。在大多數(shù)EBV陽(yáng)性的Burkitt's淋巴瘤中，EBNA-1、EBER和LMP-1均呈高表達(dá)，并且EBNA-1與EBV基因組的復(fù)制和穩(wěn)定性相關(guān)，是維持病毒潛伏感染所必需的。林云等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA（microRNA，miRNA）-127和miRNA-155的高表達(dá)與兒童Burkitt's淋巴瘤密切相關(guān)，并且其表達(dá)也受EBNA-1的調(diào)控。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制與EBV感染相關(guān)，幾乎所有病例都含有單克隆游離EBV DNA，并可檢測(cè)到EBER。除了檢測(cè)血漿中的EBV，如果能及時(shí)檢測(cè)腦脊液中EBV DNA 的含量將有助于結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的診斷[17]。ABADI等[18]的研究顯示，在彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤中EBV的陽(yáng)性率高達(dá)50%。在EBV陽(yáng)性的彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤中EBV DNA呈高表達(dá)，并能增加IgG對(duì)EBV編碼的抗原的裂解作用[19]。

HL也與EBV的感染密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，HL患者EBV的陽(yáng)性率高達(dá)52.5%。一項(xiàng)來(lái)自丹麥和瑞典的報(bào)告指出，在傳染性單核細(xì)胞增多癥后發(fā)生EBV陰性HL的風(fēng)險(xiǎn)并未升高，但發(fā)生EBV陽(yáng)性HL的風(fēng)險(xiǎn)有所升高，從傳染性單核細(xì)胞增多癥至EBV陽(yáng)性HL的中位潛伏時(shí)間為4.1年[20]。在里德-斯坦伯格（Reed-Steinberg，RS）細(xì)胞中檢測(cè)到的EBV DNA具有克隆性，提示感染該病毒的人群源于單個(gè)感染細(xì)胞。此外，EBV DNA拷貝數(shù)是評(píng)價(jià)EBV相關(guān)HL預(yù)后的重要指標(biāo)[21]。有研究結(jié)果表明，當(dāng)血漿EBV基因組拷貝數(shù)的臨界值設(shè)定為＞60拷貝/100 μL血漿時(shí)，結(jié)果與原位雜交法的一致性為96%，與治療前血漿EBV值較低的患者相比，治療前血漿EBV值＞60拷貝/100 μL患者的無(wú)失敗生存率更低，在多變量分析中，治療前血漿EBV是治療失敗的獨(dú)立預(yù)后因素[22]。

移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病（post-transplant lymphoproliferative disorder， PTLD）是造血干細(xì)胞移植和實(shí)體器官移植后的一種少見(jiàn)致死性并發(fā)癥，大約有90%的PTLD與EBV感染相關(guān)[23]。由于B淋巴細(xì)胞膜上有EBV特異性受體，所以人體B淋巴細(xì)胞對(duì)EBV具有易感性，在正常情況下EBV基因組存在于靜止?fàn)顟B(tài)的記憶B淋巴細(xì)胞中，當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)，B淋巴細(xì)胞增殖失去T細(xì)胞的調(diào)控，導(dǎo)致EBV再激活、復(fù)制，并與B淋巴細(xì)胞基因組整合，引起EBV在B淋巴細(xì)胞內(nèi)無(wú)限增殖，最終導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞單克隆性或多克隆性增生。對(duì)于PTLD的監(jiān)測(cè)，EBV載量具有極其重要的作用[24]。

2.3 EBV與其他疾病

在胃癌患者中，也有一部分患者是由EBV導(dǎo)致的EBV相關(guān)性胃癌。韋華軍等[25]的研究顯示，EBV miRNA 在低分化胃癌中均呈高表達(dá)，EBV miRNA-BART5和miRNA-BART7在中、高分化胃癌中的表達(dá)水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可作為EBV相關(guān)性胃癌無(wú)創(chuàng)性診斷、治療和預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物，但EBV miRNA-BATR1、miRNA-BATR2和miRNABATR10表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。外周血EBV DNA載量不能全面評(píng)估EBV相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展及療效，腦脊液EBV DNA載量作為EBV相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展及療效評(píng)估的指標(biāo)優(yōu)于外周血EBV DNA檢測(cè)[26]。此外，在一些EBV陰性的T淋巴細(xì)胞增殖性疾病中，經(jīng)過(guò)干細(xì)胞移植后會(huì)出現(xiàn)EBV陽(yáng)性，肝組織活檢可見(jiàn)CD8+T淋巴細(xì)胞有EBV的侵襲[27]。

EBV感染可致噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）[28]，表現(xiàn)為大量淋巴細(xì)胞活化、增殖，大量細(xì)胞因子的釋放并產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，誘發(fā)嚴(yán)重的自噬、自溶現(xiàn)象，血液中EBV DNA呈高拷貝數(shù)水平。分子生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果是診斷慢性活動(dòng)性EBV引起的HLH的重要依據(jù)。

目前，已有大量研究證實(shí)平滑肌肉瘤與EBV感染密切相關(guān)，且EBV相關(guān)性平滑肌肉瘤一般合并HIV感染或器官移植。對(duì)于平滑肌肉瘤患者而言，EBV相關(guān)性平滑肌肉瘤具有較好的預(yù)后，而非EBV相關(guān)性平滑肌肉瘤往往伴隨著血流播散和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，在EBV相關(guān)性平滑肌肉瘤中由腫瘤引起的死亡僅占6%[29]。通過(guò)原位雜交技術(shù)檢測(cè)腫瘤組織中EBV的核酸表達(dá)，將有助于診斷EBV相關(guān)性平滑肌肉瘤[30]。

3 EBV感染的治療

目前，對(duì)腫瘤或其他疾病合并EBV感染的治療方式主要有：（1）抗病毒和免疫調(diào)節(jié)治療。更昔洛韋，干擾素α（interferon alpha，IFN-α），EBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），樹(shù)突狀細(xì)胞-細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，丙種球蛋白。（2）免疫化療。（3）聯(lián)合化療。（4）難治的病例采用造血干細(xì)胞移植。（5）EBV相關(guān)的淋巴增生性疾病可以在允許的條件下將免疫抑制劑的劑量降低或停用[31]。（6）裂解誘導(dǎo)法。通過(guò)將隱性感染轉(zhuǎn)化為進(jìn)行性感染，使感染的腫瘤細(xì)胞裂解，而正常細(xì)胞不受到破壞[32]。此外，通過(guò)基因工程制備的EBV載體疫苗攜帶大量線性連接的EBV特異性抗原基因序列，當(dāng)其進(jìn)入患者體內(nèi)后可表達(dá)為多肽，EBV特異性CTL可特異識(shí)別并誘導(dǎo)相關(guān)的免疫反應(yīng)。

更昔洛韋和愛(ài)昔洛韋是治療皰疹科病毒的藥物之一，但對(duì)EBV感染的療效迄今尚未得到肯定。有研究顯示，短期、間斷應(yīng)用丁酸可有效提高EBV感染淋巴瘤中隱性狀態(tài)細(xì)胞對(duì)抗病毒藥物（核酸類(lèi)似物）的敏感性[33]，對(duì)于EBV在B淋巴細(xì)胞中復(fù)制的患者，BALAMUTH等[34]采用CD20單克隆抗體（利妥昔單）治療顯示，給藥24 h后，EBV滴度可顯著下降。對(duì)于EBV相關(guān)NK/T細(xì)胞淋巴組織增殖性疾病、慢性活性EBV感染及難治性或反復(fù)發(fā)作的EBV-HLH患者，可嘗試給予EBV特異性CTL治療。很多移植中心已將EBV監(jiān)測(cè)整合到了PTLD高風(fēng)險(xiǎn)患者的常規(guī)評(píng)估中，利妥昔單抗搶先治療或減低免疫抑制的方法最適于EBV相關(guān)PTLD高風(fēng)險(xiǎn)患者的治療[35]。

目前人們對(duì)EBV的檢測(cè)越來(lái)越深入，由EBV感染引起的疾病也越來(lái)越被重視，加大對(duì)臨床可疑病例血漿EBV DNA的篩查，能及時(shí)找出致病原，緩解病情。加強(qiáng)EBV感染者EBV DNA的監(jiān)測(cè)力度，將有利于了解相關(guān)疾病的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)展，不斷改善治療方案?，F(xiàn)階段，與EBV相關(guān)腫瘤的研究已取得了良好的進(jìn)展，但其具體的治療方案還需進(jìn)一步探索。相信在不久的將來(lái)，隨著檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)以及實(shí)時(shí)檢測(cè)的發(fā)展，由EBV感染引起的相關(guān)疾病會(huì)得到很好的控制，降低腫瘤的發(fā)病率，提高腫瘤的治愈率，改善醫(yī)療水平。

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