黛力新聯(lián)合A型肉毒素治療面肌痙攣臨床觀察

葉小斌等

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2017.20.17

科研項(xiàng)目 溫嶺市級(jí)課題

摘要 目的：觀察黛力新配合A型肉毒素治療面肌痙攣的臨床療效。方法：將96例面肌痙攣患者隨機(jī)分為治療組47例和對(duì)照組49例。兩組均注射A型肉毒素治療，治療組加服黛力新，與對(duì)照組在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行療效對(duì)比觀察。結(jié)果：治療組療效在治療后4個(gè)月及6個(gè)月時(shí)顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：較單用A型肉毒素，黛力新配合A型肉毒素治療面肌痙攣可顯著提高療效。

關(guān)鍵詞 面肌痙攣；A型肉毒毒素；黛力新

面肌痙攣屬于顱面肌張力障礙性疾病，是周?chē)嫔窠?jīng)疾病的一種，其特點(diǎn)多為出現(xiàn)于一側(cè)面神經(jīng)所支配面肌反復(fù)不自主的抽搐，發(fā)病患者群常見(jiàn)于50歲左右，女性多于男性，病情大部分不能自行緩解，給患者帶來(lái)生理和心理上的痛苦，嚴(yán)重影響工作和生活。目前該病的治療主要有藥物治療、肉毒素治療和外科手術(shù)治療。藥物治療不良反應(yīng)大且不能根治；手術(shù)治療有一定的風(fēng)險(xiǎn)，如潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥；因?yàn)榘踩⒑?jiǎn)便，且可重復(fù)使用，A型肉毒素治療成為本病的首選治療方法，但由于療效持續(xù)時(shí)間較短（3個(gè)月左右），患者需要頻繁重復(fù)治療。為了延長(zhǎng)A型肉毒素的治療周期，我們?cè)谂R床實(shí)踐中應(yīng)用黛力新配合A型肉毒素治療面肌痙攣取得較好的效果。本研究通過(guò)黛力新配合A型肉毒素治療與單純?nèi)舛舅鼐植孔⑸渲委煹寞熜нM(jìn)行對(duì)比研究，觀察協(xié)同療效和不良反應(yīng)，為該病的臨床治療創(chuàng)新提供依據(jù)。

資料與方法

2008年6月-2013年12月收治面肌痙攣患者96例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分兩組，即對(duì)照組49例和治療組47例。對(duì)照組45例f脫失4例），男12例，女33例，年齡22～70歲；治療組45例（脫失2例），男11例，女34例，年齡22～71歲。所有患者既往均未使用過(guò)A型肉毒素，在一般情況方面如年齡、痙攣強(qiáng)度分級(jí)和性別的比較，兩組具有可比性（P>0.05）。

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：一側(cè)面肌不自主痙攣出現(xiàn)于既往的病程中，滿足《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他顱面部肌張力障礙，如習(xí)慣性可自我控制的面肌痙攣、Meige綜合征、雙側(cè)眼瞼痙攣、精神心理性疾病、面肌纖維抽搐等；沒(méi)有辦法進(jìn)行隨訪者。

痙攣程度：按Cohen、Albert強(qiáng)度對(duì)痙攣程度進(jìn)行分級(jí)。0級(jí)：無(wú)痙攣；Ⅰ級(jí)：因外部刺激而增多的瞤目；Ⅱ級(jí)：出現(xiàn)于面肌的輕微抽搐，程度是輕度，沒(méi)有功能障礙；Ⅲ級(jí)：明顯痙攣，程度為中度，功能障礙輕微；Ⅳ級(jí)：痙攣和功能障礙嚴(yán)重，對(duì)工作有一定影響。所有入組患者均符合漢密爾頓抑郁量表（17項(xiàng)表）評(píng)分[HAMD和/或漢密爾頓焦慮量表（14項(xiàng)表）評(píng)分（HAMA）]分別>8分和>7分。

方法：兩組均采用A型肉毒素，用4 mL 0.9%生理鹽水稀釋成25 U/mL，即為2.5 U/0.1 mL，稀釋時(shí)以45°的角度將針頭插入安瓿內(nèi)，瓶?jī)?nèi)真空會(huì)將生理鹽水自動(dòng)全部吸入，拔出針筒，輕搖藥瓶使其充分溶解，避免快速翻轉(zhuǎn)以致肉毒素破壞，影響效果。然后用1 mL皮試注射器，緩慢抽取稀釋液，接上相應(yīng)針頭，進(jìn)行面部肌肉多點(diǎn)注射。一般每點(diǎn)注射0.1 mL，含A型肉毒素2.5U。依據(jù)痙攣肌肉選取面部注射位點(diǎn)，常用的注射位點(diǎn)有上下眼瞼的中外1/3交界點(diǎn)、中、內(nèi)1/3交界點(diǎn)共4點(diǎn)，距瞼緣1～2mm，外眥部的眼輪匝肌位點(diǎn)在距眼角1 cm左右處，上頜區(qū)位點(diǎn)在下瞼的正對(duì)下方約2 cm處，患側(cè)上下唇與口角的中點(diǎn)處，距唇緣線3～5mm以及口角外緣約1 cm處各一位點(diǎn)；必要時(shí)酌情再選取皺眉肌、額肌、顴肌等肌內(nèi)注射位點(diǎn)。瞼緣注射采用皮下注射，每點(diǎn)注射量為2U；其余均采用肌內(nèi)注射，每點(diǎn)注射量2.5U。1個(gè)療程的總劑量為注射量總和，總劑量20～30U，注射結(jié)束后觀察30min，無(wú)特殊反應(yīng)即可離院。治療組在注射A型肉毒素后加服黛力新，每晨1片，連服3個(gè)月；再減為1/2片，每晨1次，服1個(gè)月；繼續(xù)減為1/4片，每晨1次，服1個(gè)月；總療程5個(gè)月。在治療及觀察期間均不將其他治療面肌痙攣的藥物加入兩組內(nèi)。治療前簽署知情同意書(shū)，對(duì)兩組患者的臨床基本信息進(jìn)行收集，如病程、伴隨癥狀、年齡、性別等。

觀察指標(biāo)：治療后第1個(gè)月每周檢查1次，以后每月電話隨訪或門(mén)診復(fù)診1次，進(jìn)行定級(jí)評(píng)估，療效評(píng)定，并記錄其HAMD和HAMA評(píng)分。同時(shí)記錄患者不良反應(yīng)情況。

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：①完全緩解：痙攣強(qiáng)度降至0級(jí)；②明顯緩解：痙攣分級(jí)下降1～2級(jí)；③部分緩解：痙攣分級(jí)下降1級(jí)；④無(wú)效：痙攣分級(jí)沒(méi)有任何降低。

復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解的患者，出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的面肌任何部位的痙攣；部分緩解患者，則出現(xiàn)加重1級(jí)以上的面肌痙攣。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 13.0對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用X²檢驗(yàn)，（x±s）表示計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)是P<0.05。

結(jié)果

兩組療效比較：2個(gè)月后兩組有效率比較，治療組較對(duì)照組有所提高，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。治療組有效率在4個(gè)月及6個(gè)月后均比對(duì)照組顯著提高（P<0.05），見(jiàn)表2、表3。

兩組患者治療前后HAMD及HAMA評(píng)分變化：治療組在治療后2個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月時(shí)焦慮、抑郁明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

不良反應(yīng)：所有患者中均未出現(xiàn)過(guò)敏及全身中毒反應(yīng)，而局部不良反應(yīng)短暫、輕微，表現(xiàn)為注射部位局部瘀斑5例，一般2周內(nèi)消退，眼瞼閉合不全5例，上瞼輕度下垂6例，口角流涎10例，結(jié)膜干澀流淚2例，均于2周內(nèi)自然消退。

討論

面肌痙攣是指第Ⅶ對(duì)顱神經(jīng)支配的面部肌肉的不自主的反復(fù)發(fā)作性抽動(dòng)，表現(xiàn)為強(qiáng)直性、陣攣性或混合性。常從眼輪匝肌起病，逐漸影響其他面肌，單側(cè)常見(jiàn)，可因勞累、緊張、焦慮及面部自主活動(dòng)而加劇，是神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診較為常見(jiàn)的一種慢性病。目前多認(rèn)為面肌痙攣的發(fā)病機(jī)理是在面神經(jīng)通路上某些部位，一些病理性刺激起作用而造成的，部分患者可能是因?yàn)閯?dòng)脈硬化性擴(kuò)張或面神經(jīng)炎發(fā)生在椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)后脫髓鞘變性以及橋小腦角炎癥所引起的，腫瘤壓迫也同樣會(huì)致病。另有研究認(rèn)為面肌痙攣發(fā)生可能的主要病理生理基礎(chǔ)為增高的面神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核興奮性。但是由于目前仍未找到面肌痙攣明確的發(fā)病機(jī)理，在臨床治療過(guò)程中存在一定的困難。因藥物不良反應(yīng)大，治療效果不佳，患者以老年為多，外科手術(shù)潛在的風(fēng)險(xiǎn)大，后遺癥常見(jiàn)，且費(fèi)用高，患者往往難以接受。1985年Mauriello、Carruthers等首先采用了A型肉毒素對(duì)面肌痙攣進(jìn)行治療，取得的療效顯著，故該治療逐漸成為面肌痙攣治療的首選方法。A型肉毒素是一種神經(jīng)毒素，是一種高分子蛋白，這種毒素是G+厭氧芽孢肉毒梭菌在生長(zhǎng)繁殖中產(chǎn)生的，具有極強(qiáng)的毒性。其作用機(jī)理是毒素在外周膽堿能神經(jīng)末梢選擇性地起作用，對(duì)突觸前膜乙酰膽堿的釋放起到了抑制作用，從而出現(xiàn)肌肉松弛性麻痹。但A型肉毒素對(duì)面肌痙攣的療效不持久，一般可維持3個(gè)月左右，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢旁生新芽，形成新的運(yùn)動(dòng)終板支配肌肉，又可出現(xiàn)肌痙攣癥狀。本研究亦提示這種療效是短暫的。大劑量注射并不能增加療效，多次短時(shí)間內(nèi)注射也不能有效地提高療效，因本身A型肉毒素就具有抗原性，體內(nèi)抗體會(huì)因在較短時(shí)間隨較大劑量的注射而出現(xiàn)，導(dǎo)致了重復(fù)注射時(shí)療效下降，反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。這樣就為臨床尋找一種延長(zhǎng)肉毒素注射治療周期的方法提供了契機(jī)。

長(zhǎng)期的不自主頻發(fā)抽搐出現(xiàn)于面部肌肉，會(huì)對(duì)患者的正常生活造成嚴(yán)重影響，同時(shí)對(duì)工作和人際交往也產(chǎn)生影響，這些會(huì)形成極大的心理應(yīng)激源，再加上患者對(duì)自身疾病的擔(dān)心，精神緊張、焦慮、抑郁等負(fù)性情緒反應(yīng)很容易出現(xiàn)，這些不良的情緒往往又會(huì)使面肌痙攣程度加重。面肌痙攣患者的生存質(zhì)量明顯下降，嚴(yán)重的伴隨負(fù)性情緒，如抑郁，這是Serrano-Duenas等研究發(fā)現(xiàn)的。國(guó)內(nèi)王宏等發(fā)現(xiàn)面肌痙攣患者中伴有焦慮和抑郁的比率分別是64.1%和31.3%。而這些負(fù)性情緒會(huì)對(duì)患者的康復(fù)治療效果產(chǎn)生嚴(yán)重影響。有報(bào)道指出，面肌痙攣患者存在恐懼、緊張、急躁和憂慮心理，面肌痙攣患者伴有焦慮、抑郁的明顯高于其他內(nèi)科疾病?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，對(duì)于原發(fā)性眼瞼痙攣患者行抗精神心理疾病治療具有一定的理論基礎(chǔ)。黛力新是一種新型合劑，由小劑量氟哌噻噸和美利曲辛組成，其中，氟哌噻噸可使腦內(nèi)存在于突觸間隙中的多巴胺的含量提高，而美利曲辛則對(duì)突觸前膜對(duì)去甲腎上腺素及5-羥色胺的再攝取有抑制效果。黛力新的藥理作用則是這兩種成分綜合產(chǎn)生的結(jié)果，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)整功能具有協(xié)同作用，同時(shí)黛力新還具有抗焦慮、抗抑郁作用。兩種活性成分協(xié)同可產(chǎn)生較強(qiáng)的抗抑郁作用，且兩藥不良反應(yīng)相互拮抗，因此不良反應(yīng)少，可以長(zhǎng)期服用。

本研究中應(yīng)用黛力新配合A型肉毒素治療面肌痙攣顯示，治療后4個(gè)月、6個(gè)月治療組療效均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），且治療后HAMD及HAMA評(píng)分明顯較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明與單用A型肉毒素比較，黛力新配合A型肉毒素對(duì)面肌痙攣進(jìn)行治療，可以使療效顯著提高并使復(fù)發(fā)時(shí)間延退，可能因?yàn)轺炝π率够颊叩木裥睦頎顟B(tài)得到改善，將由于面肌痙攣導(dǎo)致的焦慮、抑郁狀態(tài)這一惡性循環(huán)打破了，這使得局部肉毒素注射的療效更持遲，產(chǎn)生的不良反應(yīng)少，使患者心理負(fù)擔(dān)進(jìn)一步減輕，同時(shí)也使治療費(fèi)用減少，不失為一種有效的治療手段。但由于樣本量不夠大，需要臨床上進(jìn)一步研究，以便于推廣應(yīng)用。endprint