青蒿琥酯和青蒿琥酯-鹽酸阿莫地喹序貫治療南蘇丹惡性瘧疾療效觀察

武新勝，王文鋒

（1.解放軍第371中心醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003）

南蘇丹地處非洲中部，屬熱帶稀樹草原氣候，為瘧疾的高發(fā)區(qū)，尤其在雨季（每年4月～9月份）瘧疾發(fā)病率更高。駐扎在南蘇丹首都朱巴的聯(lián)合國維和官兵大多并非來自非洲國家，均為瘧疾易感人群。作者是第3批赴南蘇丹維和步兵營的醫(yī)療隊員，回顧性分析了南蘇丹朱巴中國維和步兵營一級醫(yī)院收治的31例使用注射用青蒿琥酯及口服青蒿琥酯-鹽酸阿莫地喹片序貫治療的惡性瘧疾患者的臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年4月至2017年7月在南蘇丹朱巴中國維和步兵營一級醫(yī)院收治的惡性瘧疾患者 31例，男29例，女 2例，年齡 20～44（26.5±8.9）歲?；颊邅碜灾袊?、南蘇丹、尼泊爾、孟加拉4個國家，其中中國步兵營軍人發(fā)病人數(shù)最多，為28例，占總?cè)藬?shù)的90.3%。所有患者均符合《實用內(nèi)科學(xué)》第14版瘧疾診斷標準［1］。

1.2 序貫治療方法31例患者均接受注射用青蒿琥酯（桂林南藥股份有限公司，國藥準字H10930195）肌肉注射或靜脈注射（其中肌肉注射25例，靜脈注射6例），首次劑量120 mg，4 h后再次肌肉注射60 mg，此后每日60 mg，給藥1～3 d。體溫恢復(fù)至正常范圍后24、48、72 h口服青蒿琥酯-鹽酸阿莫地喹片［每片含青蒿琥酯100 mg、鹽酸阿莫地喹352.64 mg（含阿莫地喹270 mg）］（桂林制藥有限責(zé)任公司，國藥準字H20110052）2片，共6片。其中5例患者聯(lián)合使用了不同類型的抗菌藥物，包括左氧氟沙星、青霉素鈉、阿奇霉素等，24例患者在體溫明顯升高時靜脈注射地塞米松磷酸鈉5～10 mg，每日1次，1～2 d。

1.3 觀察指標觀察并記錄患者的臨床癥狀、發(fā)病特點、輔助檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸情況。治療前及療程結(jié)束后檢查丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）活性、血肌酐（creatinine，Cr）和尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）含量、血小板（platelet，PLT）計數(shù)、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）含量。所有患者就診時及次日均以外周靜脈血厚血涂片法查找瘧原蟲，治療后復(fù)查瘧原蟲。并對2017年4月至2017年7月的19例瘧疾患者進行門診隨訪及電話隨訪，記錄有無瘧疾再燃或復(fù)發(fā)。

1.4 療效評估治愈：所有臨床癥狀及體征消失，復(fù)查血涂片瘧原蟲顯示為陰性；3 d治愈：用藥3 d體溫正常，就診時癥狀全部消失，復(fù)查血涂片瘧原蟲為陰性；3～6 d治愈：用藥3 d病情改善但體溫未完全正?；蜓科杂携懺x，用藥6 d后體溫正常，體征消失，復(fù)查血涂片瘧原蟲為陰性；無效：用藥3 d臨床癥狀無明顯變化或惡化，血涂片瘧原蟲數(shù)量無減少。3 d治愈率＝3 d治愈病例數(shù)／總病例數(shù)×100%；3～6 d治愈率＝3～6 d治愈病例數(shù)／總病例數(shù)×100%；總治愈率＝（3 d治愈病例數(shù)+3～6 d治愈病例數(shù)）／總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSSV13.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用配對t檢驗對各個指標用藥前后的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)患者以無明顯感染源的發(fā)熱、頭痛、乏力為主要癥狀，體溫37.8～42.0℃。20例（64.5%）患者伴有畏寒及寒戰(zhàn)；27例（87.1%）患者伴有不同程度的消化道癥狀，包括惡心、嘔吐、食欲減退、腹痛、腹瀉；2例（6.5%）患者伴有呼吸道癥狀，如流涕、咽痛、咳嗽。3例患者發(fā)病兇險，為兇險性瘧疾，涉及胃腸型，表現(xiàn)為全腹痛、反復(fù)惡心、嘔吐；超高熱型，體溫42℃，神志淡漠，氣促。1例患者為腦型瘧，表現(xiàn)為劇烈頭痛、惡心、嘔吐、運動障礙。

2.2 輔助檢查結(jié)果就診時28例患者瘧原蟲檢查為陽性，2例患者入院后2 d內(nèi)復(fù)查血涂片2～3次后為陽性，1例患者未找到瘧原蟲，但試用抗瘧藥治療后，癥狀得以控制而證實為瘧原蟲感染。治療后ALT、AST、Cr、BUN和HGB水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），PLT計數(shù)較治療前顯著升高（P＜0.01）；見表1。

表1 治療前后肝、腎功能和血常規(guī)檢查結(jié)果比較Tab.1 Comparison of liver and renal function，and blood routine results before and after treatment （±s）

表1 治療前后肝、腎功能和血常規(guī)檢查結(jié)果比較Tab.1 Comparison of liver and renal function，and blood routine results before and after treatment （±s）

注：與治療前比較a P＜0.01。

時間 n Cr／（μmol·L-1） BUN／（mmol·L-1） ALT／（U·L-1） AST／（U·L-1） PLT／（×109 L-1） HGB／（g·L-1）治療前 31 59.05±14.03 5.26±1.73 31.86±19.22 34.52±20.65 129.15±31.68 136.05±12.75治療后 31 58.35±12.86 5.38±1.66 32.50±18.95 35.70±22.04 153.28±31.60a 139.12±13.10

2.3 治療效果經(jīng)過3～6 d的治療，31例患者臨床癥狀均消失，外周靜脈血涂片瘧原蟲檢查陰性，體溫均正常，總治愈率100.0%（31／31），外周血瘧原蟲清除率100.0%（31／31）。其中3 d治愈28例（90.3%），3～6 d治愈3例（9.7%）。31例患者中，1例患者在尼泊爾防暴營一級醫(yī)院使用奎寧3 d，仍反復(fù)高熱，最高體溫達40℃，并出現(xiàn)肝功能輕度損害，AST、ALT分別為 162、145 U·L-1，轉(zhuǎn)入本院后，給予靜脈注射青蒿琥酯120 mg，4 h后再次肌肉注射青蒿琥酯60mg，8 h后體溫正常，3 d后治愈出院，出院后7 d隨訪肝功能恢復(fù)正常。1例患者在孟加拉營一級醫(yī)院肌肉注射蒿甲醚2 d仍有高熱、寒戰(zhàn)，后轉(zhuǎn)入本院，靜脈注射青蒿琥酯120 mg，4 h后再次肌肉注射青蒿琥酯60 mg，10 h后體溫下降至正常，4 d后治愈出院。31例患者中，19例（61.3%）患者完成了1～4月的隨訪，未發(fā)現(xiàn)瘧疾再燃及復(fù)發(fā)。

2.4 不良反應(yīng)用藥期間有3例患者新出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，在注射青蒿琥酯期間，原有的消化道癥狀好轉(zhuǎn)，但口服青蒿琥酯-鹽酸阿莫地喹期間，再次出現(xiàn)消化道癥狀；1例患者發(fā)生頭暈。共有4例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，發(fā)生率為12.9%（4／31）?；颊卟涣挤磻?yīng)均較輕，且發(fā)生在使用青蒿琥酯-鹽酸阿莫地喹期間，未影響正常用藥，療程結(jié)束后不良反應(yīng)自行消失。

3 討論

瘧疾是由按蚊叮咬傳染瘧原蟲引起的寄生蟲病，臨床上以間歇性寒戰(zhàn)、高熱、繼之大汗后緩解為特點。目前已發(fā)現(xiàn)的瘧原蟲有5種：間日瘧、三日瘧、卵性瘧、惡性瘧、諾氏瘧，其中寄生于人體的為前4種［2-3］。南蘇丹境內(nèi)以惡性瘧最多見。

青蒿素是從植物黃花蒿中提取的倍半萜內(nèi)酯類過氧化物，是一種新型抗瘧藥物，能殺滅各種紅細胞內(nèi)期瘧原蟲，具有高效、快速、低毒、安全等特點［4］。臨床研究顯示，青蒿素類抗瘧藥可特異性地濃集在瘧原蟲細胞內(nèi)，而瘧色素中的Fe2+能催化分解青蒿素的過氧基團，產(chǎn)生自由基，從而對瘧原蟲的膜系統(tǒng)或生命大分子產(chǎn)生氧化損傷［5］。青蒿素首先作用于瘧原蟲紅細胞內(nèi)期滋養(yǎng)體的食物泡膜、表膜和線粒體，其次是核膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，此外，對核內(nèi)染色體也有一定的影響。由于食物泡膜發(fā)生變化阻斷了瘧原蟲攝取營養(yǎng)的早期階段，使瘧原蟲迅速發(fā)生氨基酸饑餓，形成自噬泡，并不斷排出體外，使細胞質(zhì)大量損失，內(nèi)部結(jié)構(gòu)瓦解而死亡。青蒿素對瘧原蟲紅細胞內(nèi)期的無性體（環(huán)狀體、滋養(yǎng)體、裂殖體）具有殺滅作用，起效迅速，16～20 h可清除95%左右的瘧原蟲；對有性體（配子體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）有抑制作用。青蒿素類藥物對各種瘧疾均有效，而且對配子體的抑制作用是其他抗瘧藥所不具備的，其對配子體的殺滅有利于控制瘧疾流行，目前已替代了傳統(tǒng)抗瘧藥喹啉的地位，被世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）批準為治療惡性瘧疾及合并并發(fā)癥瘧疾的首選藥物［4］。盡管青蒿素類藥物抗瘧作用強大，但近幾年逐漸凸顯出的耐藥性問題，特別是瘧原蟲耐藥性，可能成為今后能否長久持續(xù)應(yīng)用的主要障礙［6］。為避免耐藥性，WHO推薦聯(lián)合用藥，以不同方式攻擊瘧原蟲。青蒿琥酯為雙氫青蒿素半琥珀酸酯衍生物，由青蒿素還原而得，穩(wěn)定性好，對紅細胞內(nèi)期瘧原蟲有強大且快速的殺滅作用，能快速清除瘧原蟲，迅速控制臨床癥狀，對耐藥的惡性瘧疾有很好的治療作用。在中國、越南、泰國等，青蒿琥酯是抗多藥耐藥的惡性瘧和重癥瘧疾的首選藥物，尤其是對成人重癥瘧疾，它比奎寧更安全有效［7］。青蒿琥酯-鹽酸阿莫地喹片為復(fù)合制劑，其中阿莫地喹的抗瘧作用與氯喹相似，已知氯喹易濃集于被瘧原蟲入侵的紅細胞，對紅細胞內(nèi)期裂殖體有殺滅作用。瘧原蟲攝取的HGB在酸性食物泡內(nèi)被蛋白酶分解，釋放出氨基酸供瘧原蟲利用。瘧原蟲在消化HGB過程中產(chǎn)生的血紅素具有高氧化活性，對細胞膜、消化酶以及某些重要的生物分子具有氧化損傷作用。正常情況下，瘧原蟲體內(nèi)的血紅素通過非酶途徑聚合形成無活性不可溶的瘧色素。氯喹為弱堿性藥物，在感染瘧原蟲的紅細胞內(nèi)聚集，升高食物泡內(nèi)酸堿度，干擾血紅素非酶聚合為瘧色素。另一方面，血紅素對喹啉類有很高的親和性，形成血紅素-喹啉復(fù)合物，血紅素-喹啉復(fù)合物能摻入血紅素聚合鏈，進一步干擾血紅素非酶聚合反應(yīng)，導(dǎo)致血紅素在瘧原蟲體內(nèi)堆積，從而殺滅瘧原蟲。此外，氯喹可插入瘧原蟲DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中，形成穩(wěn)固的DNA-氯喹復(fù)合物，影響DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖［4］。

本研究首先使用青蒿琥酯肌肉注射或靜脈注射快速控制紅細胞內(nèi)的瘧原蟲，待病情改善后改用青蒿琥酯-鹽酸阿莫地喹片口服，結(jié)果顯示，此方法治療南蘇丹惡性瘧疾患者效果顯著，總治愈率為100.0%，且對于復(fù)發(fā)、耐奎寧的患者，應(yīng)用此方法也有效。因此，此序貫治療可以用于南蘇丹惡性瘧疾的防控。此序貫治療的優(yōu)點為：（1）足量應(yīng)用青蒿素，有利于疾病的痊愈；癥狀控制后改用口服可以減少青蒿素注射液的使用量；（2）青蒿素注射液可快速控制瘧原蟲數(shù)量，減輕癥狀，有利于保護器官；（3）序貫應(yīng)用青蒿琥酯和青蒿琥酯-鹽酸阿莫地喹，有利于控制瘧疾的再燃率，減少復(fù)發(fā)率。但是此序貫治療是否能減少體外寄生蟲對抗瘧藥的耐藥性，仍需時間的檢驗。此序貫治療的不良反應(yīng)發(fā)生率（12.9%）雖然較高，但是均為可以耐受的輕度不良反應(yīng)，未見嚴重不良反應(yīng)，且對肝、腎功能無明顯影響。4例不良反應(yīng)全部發(fā)生在口服青蒿琥酯-鹽酸阿莫地喹期間，提示青蒿琥酯不良反應(yīng)小，因此，對于合并消化道癥狀的瘧疾患者，先用青蒿琥酯可以減少因使用青蒿琥酯-鹽酸阿莫地喹而加重的消化道癥狀。

既往研究顯示，惡性瘧患者PLT計數(shù)存在不同程度的下降［8］，本組患者用藥后PLT計數(shù)較用藥前明顯增加，并非藥物導(dǎo)致PLT的上升，而是瘧疾得到有效的控制，PLT生成恢復(fù)正常，因此，對于因瘧疾導(dǎo)致的PLT減少并不影響兩藥的使用。文獻報道，惡性瘧可以一定程度破壞紅細胞，造成血管內(nèi)溶血，紅細胞計數(shù)及HGB含量下降［9-10］。本研究結(jié)果顯示，用藥后HGB含量略有升高，原因可能是瘧疾得到控制后，溶血消失，HGB含量逐漸升高。

本研究證實，序貫治療方案對南蘇丹惡性瘧疾患者安全、有效，目前暫未發(fā)現(xiàn)耐藥株。但是由于近年瘧原蟲耐藥性的出現(xiàn)［11］，尤其是部分地區(qū)出現(xiàn)抗青蒿素耐藥株，因此，在使用青蒿素衍生物的過程中需要密切注意耐藥性的問題。

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