慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停的研究進(jìn)展

葉曉芳 朱光發(fā)

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）都是常見的肺部疾病。COPD和OSA的共同存在定義為重疊綜合征［1］，1985年，F(xiàn)lenley第一次提出這個(gè)概念，并且認(rèn)為重疊綜合征的臨床特點(diǎn)、預(yù)后、病程進(jìn)展以及治療方案等都與單純OSA或COPD患者有不同之處［2］。這兩種疾病是如何互相影響的？何時(shí)有協(xié)同作用？針對(duì)由嚴(yán)重程度不同的COPD和OSA構(gòu)成的重疊綜合征，個(gè)體化治療如何體現(xiàn)？目前仍存在諸多疑惑。

1.定義與流行病學(xué)

重疊綜合征的診斷必須同時(shí)滿足COPD和OSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，COPD為：肺功能FEV1/FVC＜70%，且支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。OSA定義為：間斷的上氣道氣流停止，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生的低氧血癥和微覺醒。呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）≥5次/h。需要注意的是，診斷重疊綜合征的標(biāo)準(zhǔn)通常采用的是COPD合并OSA而不是合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）。OSAHS與OSA的區(qū)別在于OSAHS患者在AHI≥5次/h的同時(shí)，需要伴有嗜睡和低通氣等表現(xiàn)，在成年人患病率為2%～4%；而單純OSA（AHI＞5次/h）的人群患病率可以高達(dá)29%。研究顯示，在COPD和OSA之間有明確的相關(guān)性［3］。雖然一些學(xué)者認(rèn)為COPD患者合并OSA的發(fā)病率比普通人群高，但是目前越來越多的研究資料顯示，COPD合并OSA的發(fā)病率與普通人群相似，而OSA患者中COPD的發(fā)病率約為11%［4-5］。一項(xiàng)最新的發(fā)病率調(diào)查顯示，重疊綜合征在普通人群和住院患者中并不常見（1.0%～3.6%），但在診斷為OSA的患者中發(fā)病率從7.6%～55.7%不等，診斷為COPD的患者中發(fā)病率從2.9%～65.9%不等［6］。另有兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重COPD和因COPD惡化而住院的患者中，重疊綜合征的發(fā)病率可以超過50%［7］。

OSA與COPD的關(guān)系在過去的20年里已經(jīng)被許多研究探討過，但由于研究方法上的差異，睡眠監(jiān)測(cè)記錄技術(shù)和研究人群水平的差異，疾病定義以及研究發(fā)展的變化，導(dǎo)致比較不同研究之間的流行病學(xué)是很難的。目前，尚缺乏關(guān)于重疊綜合征發(fā)病率的大規(guī)模流行病學(xué)研究。在OSA和COPD之間是否存在某種病理生理學(xué)的相關(guān)性目前仍是一個(gè)謎。OSA和COPD的流行病學(xué)關(guān)系及其相關(guān)結(jié)果仍然是一個(gè)重要的課題。

2.慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停之間的相互作用

COPD可以有兩種臨床表型。一種是主要以肺氣腫為表現(xiàn)的，癥狀包括體重指數(shù)較低，呼吸困難，肺的過度膨脹而氣體交換相對(duì)良好。另一種是主要以慢性支氣管炎為表現(xiàn)的，癥狀包括過高的體質(zhì)量指數(shù)，反復(fù)咳嗽，肺心病、右心力衰竭的表現(xiàn)。最近有證據(jù)表明，過度膨脹的肺通過降低睡眠時(shí)上呼吸道的臨界關(guān)閉壓力來控制阻塞性睡眠呼吸暫停的發(fā)展［8］。另外一項(xiàng)對(duì)胸部進(jìn)行CT掃描評(píng)估肺氣腫程與AHI關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重COPD患者肺氣腫的嚴(yán)重程度與AHI呈反比。相反，主要以慢性支氣管炎為表現(xiàn)的COPD患者患OSA的可能性更大。原因考慮這部分患者BMI較高，肺心病的發(fā)生率較高，同時(shí)呼吸驅(qū)動(dòng)力較低，容易發(fā)生低氧血癥和高碳酸血癥［9］。

COPD患者吸入皮質(zhì)類固醇治療，會(huì)對(duì)上呼吸道肌肉功能產(chǎn)生影響，降低上呼吸道臨界關(guān)閉壓力，可能會(huì)導(dǎo)致睡眠障礙，以及打鼾的風(fēng)險(xiǎn)增加［10-11］。COPD患者的睡眠質(zhì)量通常較差，REM期和慢波睡眠減少，這可能導(dǎo)致白天疲勞與嗜睡，也可能降低生存期［12-13］。已證實(shí)COPD的睡眠障礙與肺功能的惡化，日間活動(dòng)耐量下降有關(guān)。動(dòng)物研究證據(jù)表明，慢性間歇性缺氧通過誘發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致小鼠肺部損傷，提示OSA導(dǎo)致COPD的可能發(fā)病機(jī)制，會(huì)加劇COPD患者的氣道炎癥［14-15］。

3.臨床表現(xiàn)

（1）夜間低氧血癥 在大多數(shù)研究中，重疊綜合征患者的平均外周血氧飽和度（SpO2）的下降明顯高于OSA患者。重疊征患者的SpO2＜90% （T90）的總睡眠時(shí)間顯著增加［3］。睡眠效率與OSA患者相比顯著降低［16］。目前有一系列研究闡述了3個(gè)可能引起夜間低氧血癥的機(jī)制：肺泡低通氣，通氣-血流比例失調(diào)，呼氣末肺容積的減少［17］。

COPD患者的43%存在不同程度的睡眠障礙，其中最顯著的睡眠異常是夜間血氧飽和度的下降。即使不存在上氣道的阻塞，仍有27%～70%的COPD患者（清醒時(shí)氧飽和度在90%～95%），會(huì)在夜間睡眠時(shí)出現(xiàn)血氧飽和度的下降，特別是在快速動(dòng)眼（rapid eye movement，REM）相［18］。 一項(xiàng)來自于睡眠健康中心的研究顯示，COPD的嚴(yán)重程度（無論FEV1值的大?。┎⒉挥绊懰叩馁|(zhì)量，在睡眠結(jié)構(gòu)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4］。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，重疊綜合征患者和單純COPD的患者比較，前者有更高的Epworth睡眠得分，更少的睡眠時(shí)間和更差的睡眠質(zhì)量，以及更高的微覺醒指數(shù)；而在重疊綜合征和單純OSA患者的比較中發(fā)現(xiàn)，這種差別是很細(xì)微的。推斷出COPD患者的睡眠質(zhì)量與OSA是否存在相關(guān)，而和氣道阻塞的嚴(yán)重程度無關(guān)［4］。

OSA的核心問題是間歇性的夜間氧飽和度的降低與呼吸暫停和低通氣。COPD患者也可以發(fā)生間歇性缺氧，尤其是在REM睡眠期間［19］。重疊綜合征患者表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的外周血氧飽和度的下降，很可能是重疊綜合征患者本身氧分壓基線較低的結(jié)果，導(dǎo)致呼吸暫?；蛘叩屯鈺r(shí)血氧飽和度的進(jìn)一步降低。

夜間低氧血癥導(dǎo)致了肺動(dòng)脈高壓以及各種心律失常的發(fā)生，所以夜間低氧血癥是COPD患者病死率升高的危險(xiǎn)因素，并且能夠解釋為什么許多COPD患者死于夜間［20］。研究指出重疊綜合征患者與單純COPD或者OSA患者比較，更容易出現(xiàn)低氧血癥，并且夜間低氧血癥更為顯著的（4）。

（2）肺動(dòng)脈高壓 重疊綜合征患者即使不存在嚴(yán)重的氣道阻塞，也會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的情況。有研究結(jié)果顯示，在FEV1/FVC接近60%的重疊綜合征患者中，就可以出現(xiàn)顯著的低氧血癥和肺動(dòng)脈高壓的形成［21］。而單純COPD患者，一般只有在嚴(yán)重氣道阻塞（FEV1＜50%）導(dǎo)致顯著低氧血癥時(shí)才會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。OSA患者的16%存在肺動(dòng)脈高壓，而重疊綜合癥患者的86%存在肺動(dòng)脈高壓［22］。OSA的嚴(yán)重程度（AHI、最低血氧飽和度）與肺動(dòng)脈高壓的出現(xiàn)沒有明確相關(guān)性。僅僅存在夜間血氧飽和度下降的COPD患者，與肺動(dòng)脈高壓的出現(xiàn)也沒有明確相關(guān)性［21］。同時(shí)存在的OSA和COPD可能會(huì)對(duì)肺血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生協(xié)同作用，從而導(dǎo)致右心室功能障礙。有研究表明，重疊綜合征患者的肺動(dòng)脈高壓程度要高于單獨(dú)的OSA患者，與單獨(dú)的COPD患者相比，重疊綜合征與增加的右心室負(fù)荷及右室重塑有關(guān)［23］。

（3）死亡的危險(xiǎn)因素 但目前為止，關(guān)于重疊綜合征患者病死率的研究還不完善。對(duì)于重疊綜合征患者來說，無論是COPD的存在，還是降低的FEV1或者吸煙史，都是OSA患者病死率升高的危險(xiǎn)因素，COPD可以使OSA的病死率提高7倍［24］。一項(xiàng)超過9年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，沒有經(jīng)過持續(xù)氣道正壓通氣（continous positive airway pressure，CPAP）治療的重疊綜合征患者的總病死率為42.2%，要明顯高于單純COPD組的病死率（24.2%），合并有OSA是COPD死亡的危險(xiǎn)因素［25］。同時(shí)OSA可以增加COPD急性加重的次數(shù)，并且加劇肺功能的下降［26］，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和肺源性心臟病等心腦血管疾病的發(fā)生率增高，病死率更高［27］。但確切的機(jī)制目前尚沒有研究證實(shí)。

4.臨床建議

美國(guó)胸科協(xié)會(huì)/歐洲呼吸協(xié)會(huì)建議，對(duì)于那些輕度COPD但是存在肺動(dòng)脈高壓的患者，都應(yīng)該去做多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)［28-29］。認(rèn)為那些GOLD定義為I或II級(jí)的COPD患者，睡眠質(zhì)量的下降，睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂表現(xiàn)的并不顯著，因此對(duì)于這些患者，只能通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)才能合理評(píng)價(jià)是否存在睡眠障礙［30］。對(duì)于OSA患者，應(yīng)該詳細(xì)了解吸煙史并且對(duì)呼吸道癥狀進(jìn)行系統(tǒng)回顧，這能夠提示我們是否應(yīng)該進(jìn)行肺功能檢查。當(dāng)OSA患者存在白天低氧血癥或者高碳酸血癥時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行COPD方面的相關(guān)檢查。

關(guān)于重疊綜合征的正確診斷有許多臨床意義。首先，能提供關(guān)于預(yù)后的相關(guān)信息，以決定是否對(duì)潛在的相關(guān)疾病進(jìn)行積極的干預(yù)治療。其次，提醒睡眠技術(shù)人員在滴定CPAP治療壓力時(shí)，對(duì)于合并COPD的重疊綜合征患者，壓力大小的確定要基于口鼻氣流以及血氧飽和度［31］。最后，提示臨床醫(yī)生采用超聲心動(dòng)圖或右心導(dǎo)管等進(jìn)一步檢驗(yàn)方法評(píng)估肺動(dòng)脈壓力。

5.治療進(jìn)展

重疊綜合征的治療目標(biāo)和COPD及OSA沒有太大的區(qū)別。長(zhǎng)時(shí)間維持血氧分壓的正常，并且防止睡眠呼吸障礙的出現(xiàn)。

王 雪 男，1979年3月出生于遼寧省錦州市，現(xiàn)為中國(guó)科學(xué)院國(guó)家授時(shí)中心導(dǎo)航與通信研究室研究員.從事導(dǎo)航技術(shù)研究工作.

（1）控制體質(zhì)量 減肥對(duì)于肥胖和OSA都是有好處的［32-33］。然而，COPD患者的體質(zhì)量下降是和病死率相關(guān)的，并且認(rèn)為惡液質(zhì)狀態(tài)是疾病惡化的開始表現(xiàn)之一。目前還沒有研究推薦減肥的治療適用于哪些重疊綜合征患者。但是對(duì)于輕度COPD患者，節(jié)食和體育鍛煉應(yīng)該是有益的。

（2）氧療 盡管吸氧可以改善睡眠質(zhì)量，但單純糾正夜間低氧血癥（不存在白天低氧血癥的患者），并不能顯著改善肺血流動(dòng)力學(xué)或降低病死率。目前也缺乏關(guān)于吸氧在單純OSA患者中作用的相關(guān)研究。一項(xiàng)關(guān)于重疊綜合征患者氧療的研究結(jié)果顯示，隨著夜間血氧飽和度的改善，阻塞的持續(xù)時(shí)間從25.7s上升到31.4s，這就導(dǎo)致呼吸暫停末的二氧化碳分壓從 52.8 mmHg（1mmHg=0.133kPa）升高到62.3mmHg，最終造成pH值的下降［34］。因此，認(rèn)為單獨(dú)氧療是不適用于治療重疊綜合征患者。

（3）支氣管擴(kuò)張劑的使用 Artin等，研究了36例COPD患者（FEV1＜65%預(yù)計(jì)值），吸入異丙托嗅銨每天4次，4周后，夜間低氧血癥得到改善，睡眠質(zhì)量得到改善，整體的REM相時(shí)間延長(zhǎng)。噻托嗅銨也能改善夜間低氧血癥，但對(duì)睡眠質(zhì)量的改善無明顯作用［35］。長(zhǎng)效的β受體激動(dòng)劑也有上述類似的作用［36］。穩(wěn)定期COPD患者口服強(qiáng)的松能改善夜間低氧血癥，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間［37］。目前沒有吸入皮質(zhì)激素相關(guān)的研究，但我們?nèi)云谕材苡猩鲜鲱愃频囊嫣帯?/p>

（4）無創(chuàng)通氣 雖然CPAP對(duì)重疊綜合征患者的真正影響尚未通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)確定，但目前公認(rèn)的治療OSA標(biāo)準(zhǔn)方法仍然是CPAP，而且也是治療重疊綜合征的可行手段。但單獨(dú)使用CPAP可能不能完全糾正低氧血癥，仍然需要氧療［38］。有2項(xiàng)關(guān)于CPAP治療重疊綜合征的長(zhǎng)期隨訪的研究。一項(xiàng)是巴西COPD患者長(zhǎng)期氧療（long-term oxygen therapy，LTOT）的經(jīng)驗(yàn)。對(duì)有OSA癥狀的重疊綜合征患者，單獨(dú)接受LTOT治療的5年生存期為26%，而LTOT聯(lián)合CPAP治療的患者為71%［39］。一項(xiàng)是西班牙患者的研究，結(jié)果顯示重疊綜合征患者與單純COPD患者比較，CPAP治療能減少額外的OSA死亡風(fēng)險(xiǎn)［25］。

有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人工調(diào)定的CPAP壓力通常顯著低于auto-CPAP的平均治療壓力［40］。由于重疊綜合征患者肺殘氣量增高，若CPAP治療壓力過高，患者的反應(yīng)性會(huì)高于單純OSA患者，更容易產(chǎn)生呼吸不暢感，因此難以耐受CPAP治療。我們主張使用人工調(diào)定CPAP壓力治療重疊綜合征，特別是對(duì)一些抱怨治療壓力過高，不能耐受auto-CPAP治療的患者，應(yīng)考慮換用人工調(diào)定CPAP壓力。通常情況下，CPAP治療后呼吸暫停事件相關(guān)的低氧血癥可得到糾正，然而重疊綜合征患者即使呼吸暫停得到糾正，仍可能存在睡眠期間低氧血癥，此時(shí)可在CPAP治療基礎(chǔ)上聯(lián)合吸氧，以糾正夜間低氧血癥。當(dāng)需要較高的壓力才能消除呼吸暫停事件時(shí)，或者重疊綜合征患者不能耐受固定CPAP治療時(shí)，可考慮用雙水平正壓通氣治療（Bi-Level Positive Airway Pressure，BiPAP）。近年來有學(xué)者提出高強(qiáng)度無創(chuàng)通氣的概念，將初始 IPAP調(diào)定壓力提高到 28 cmH2O（1cmH2O=0.098kPa），初步研究結(jié)果顯示高強(qiáng)度無創(chuàng)通氣比普通無創(chuàng)通氣更能改善肺通氣，降低二氧化碳潴留［41］。但目前關(guān)于BiPAP在重疊綜合征患者中的作用還有待確認(rèn)。

這些年關(guān)于穩(wěn)定期COPD患者的無創(chuàng)通氣（non invasive ventilation，NIV）受到了很大的關(guān)注，重疊綜合征患者是使用NIV的理想人選。穩(wěn)定期高碳酸血癥COPD患者使用高強(qiáng)度的NIV和快速的呼吸頻率（平均為21次/min），隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，肺功能和白天血?dú)獾母纳坪苌偕踔翛]有，而病死率得到了明顯改善［42］。穩(wěn)定期高碳酸血癥COPD患者使用高強(qiáng)度的NIV和快速的呼吸頻率（平均為21次/min）與歷史對(duì)照組比較的研究結(jié)果顯示，肺功能和白天血?dú)庖约安∷缆识加酗@著改善［43］。有研究發(fā)現(xiàn)在重疊綜合征患者中，CPAP的使用時(shí)間長(zhǎng)短和患者年齡可以作為病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。CPAP治療的益處主要體現(xiàn)在心血管病死率的顯著降低，而延長(zhǎng)CPAP的治療時(shí)間可以降低病死率［44］。在充分吸氧的基礎(chǔ)上，長(zhǎng)期NIV的治療與長(zhǎng)期CPAP的治療，對(duì)重疊綜合征患者的預(yù)后是否有差異性，目前尚不清楚。目前的爭(zhēng)議是CPAP是否能夠改善那些穩(wěn)定期COPD患者白天的肺功能。

重疊綜合征患者與存在同樣程度的氣道阻塞的COPD患者相比，有更顯著的睡眠相關(guān)的血氧飽和度的下降。和單純OSA患者相比，重疊綜合征患者更容易出現(xiàn)高碳酸血癥呼吸衰竭和肺動(dòng)脈高壓。在重疊綜合征患者中，低氧血癥，高碳酸血癥、肺動(dòng)脈高壓在輕-中度氣道阻塞的患者中就可以出現(xiàn)，這點(diǎn)與普通的COPD患者是明顯不同的。重疊綜合征的并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率大于單純COPD或OSA患者。與未治療的患者相比，重疊綜合征患者的CPAP治療可降低病死率。當(dāng)評(píng)估一個(gè)OSA或COPD患者時(shí)，應(yīng)該抱著高度懷疑的態(tài)度，尋找重疊綜合征的診斷證據(jù)。如已知白天存在的高碳酸血癥和肺動(dòng)脈高壓的患者，當(dāng)只明確存在一種疾?。o論是OSA或COPD），我們都應(yīng)該及時(shí)評(píng)估是否存在其他疾病的可能性。目前認(rèn)為吸氧狀態(tài)下的CPAP治療仍然是重疊綜合征的首選治療。

仍然有許多待解的問題存在。未來需要大規(guī)模流行病學(xué)的研究，包括代表性樣本選擇和標(biāo)準(zhǔn)病例定義。什么程度的OSA和COPD患者具有臨床相關(guān)性？比如說，COPD患者AHI多少的時(shí)候應(yīng)該接受CPAP治療？考慮到很多患有OSA的患者是沒有癥狀的，那些沒有阻塞性睡眠呼吸暫停癥狀的COPD患者什么時(shí)候需要接受多導(dǎo)睡眠的監(jiān)測(cè)？OSA與COPD如何相互作用導(dǎo)致并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率增高？

目前重疊綜合征的研究數(shù)量有限，需要大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照干預(yù)研究來確定重疊綜合征的患病率、病因、臨床特點(diǎn)、預(yù)后，以及導(dǎo)致病死率和發(fā)病率增加的潛在病理生理機(jī)制。