藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療與經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)對(duì)肝硬化食管胃靜脈曲張出血的療效分析

盧承毅，陳永忠

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052）

在肝硬化患者中，急性食管胃靜脈曲張破裂出血是其最危險(xiǎn)、死亡率最高的一個(gè)并發(fā)癥[1]。大約50.0%的肝硬化患者可以出現(xiàn)靜脈曲張，其中每年約有5.0%～15.0%的患者發(fā)生食管胃靜脈曲張出血（esophageal and gastric variceal bleeding，EGVB）[2]。藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療與經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS），外科手術(shù)是目前治療肝硬化靜脈曲張破裂出血的主要方法。內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療由于其創(chuàng)傷較小，治療效果較佳等特點(diǎn)已被廣泛用于臨床[3]。TIPS術(shù)早期多采用裸金屬支架，近期止血效果較好，但1年內(nèi)支架狹窄發(fā)生率及再出血風(fēng)險(xiǎn)均較高，且可能導(dǎo)致較高的肝性腦病發(fā)生率，在既往的治療中往往作為一線治療方案后的挽救性治療[4-5]。近年來，隨著覆膜金屬支架的應(yīng)用及推廣，TIPS術(shù)的支架狹窄發(fā)生率及術(shù)后再出血風(fēng)險(xiǎn)較前得到了明顯的改善[6-7]，有必要對(duì)其治療效果進(jìn)行重新的評(píng)價(jià)。國外已有學(xué)者對(duì)藥物聯(lián)合內(nèi)鏡及TIPS治療EGVB的近期及遠(yuǎn)期療效進(jìn)行研究比較，并提出了早期TIPS的概念[8]，但國內(nèi)還少有相關(guān)研究。本研究擬回顧性分析2010年1月-2014年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院因肝硬化EGVB就診并行內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療及TIPS手術(shù)的患者，比較兩種治療方案的近期及遠(yuǎn)期療效，從而為急性肝硬化EGVB患者選擇合適的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2010年1月-2014年12月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院因急性肝硬化EGVB就診并行藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療及TIPS手術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①急性肝硬化靜脈曲張出血患者；②出血5 d內(nèi)在我院行藥物聯(lián)合內(nèi)鏡或TIPS治療；③術(shù)前未行TIPS或內(nèi)鏡治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)發(fā)作的肝性腦病患者、肝癌患者、布加綜合征患者、合并嚴(yán)重心肺疾病及腎功能衰竭患者和有門靜脈血栓的患者。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)選取符合條件的病歷共120例，根據(jù)治療方式分為聯(lián)合治療組及TIPS治療組。其中，藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療77例，TIPS治療43例。聯(lián)合治療組平均年齡（57.0±14.0）歲，男54例，女23例，其中乙肝44例，丙肝10例，酒精性肝硬化9例，其他原因肝硬化14例。TIPS治療組平均年齡（53.0± 12.0）歲，男31例，女12例，其中乙肝28例，丙肝5例，酒精性肝硬化3例，其他原因肝硬化7例。兩組之間的性別、年齡和初始肝功能情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups

1.2 材料與器械

1.2.1 聯(lián)合治療組Olympus胃鏡，內(nèi)鏡用七環(huán)套扎器（天醫(yī)醫(yī)用生物材料研究有限公司），聚桂醇（西安天宇公司），α-氰基丙烯酸正丁酯（商品名：康派特，北京瞬康生物制劑公司）。

1.2.2 TIPS治療組10.00 mm×80.00 mm覆膜支架（Fluency，美國巴德公司），9.00 mm×80.00 mm自膨式鎳鈦合金支架（Astro Pulsar，德國Biotronik公司），5F Cobra導(dǎo)管，5F直頭側(cè)孔導(dǎo)管，0.89 mm英寸水膜導(dǎo)絲及加硬導(dǎo)絲，Rups-100 穿刺套裝，8.00 mm×40.00 mm球囊導(dǎo)管。

1.3 治療方案

1.3.1 聯(lián)合治療組入院完善血常規(guī)、肝腎功、血凝和電解質(zhì)等相關(guān)檢查，并予補(bǔ)液、輸血、生長抑素及其類似物等治療措施應(yīng)用，待出血穩(wěn)定后或根據(jù)情況立即行急診內(nèi)鏡治療。所有手術(shù)均由熟練的操作者實(shí)施，內(nèi)鏡下食管靜脈曲張的治療方式有內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)（endoscopic variceal ligation，EVL）及內(nèi)鏡下曲張靜脈硬化劑注射術(shù)（endoscopic injection sclerotherapy，EIS），內(nèi)鏡下胃底靜脈曲張使用組織膠注射。初次內(nèi)鏡下治療止血成功后，給予非選擇性β受體阻滯劑應(yīng)用，且每2～4周復(fù)查胃鏡，如發(fā)現(xiàn)靜脈曲張?jiān)俅涡袃?nèi)鏡下治療直至靜脈曲張消失或基本消失。之后每6～12個(gè)月復(fù)查胃鏡，如發(fā)現(xiàn)靜脈曲張?jiān)俅涡袃?nèi)鏡下治療。

1.3.2 TIPS治療組入院后完善血常規(guī)、肝腎功、血凝、電解質(zhì)和血氨/增強(qiáng)CT等相關(guān)檢查，根據(jù)病情必要時(shí)給予抗休克治療，并在出血發(fā)生的72 h內(nèi)行TIPS治療，置入覆膜支架或雙支架（覆膜支架+裸支架），術(shù)后給予抗凝藥物應(yīng)用，根據(jù)情況予降低血氨藥物。術(shù)后1和3個(gè)月及以后每6個(gè)月復(fù)查彩超，如發(fā)現(xiàn)分流道狹窄或閉塞則行球囊擴(kuò)張支架成型術(shù)或再次置入覆膜金屬支架。

1.4 隨訪及療效判定

根據(jù)病歷或電話隨訪直至患者死亡或行肝移植，最長隨訪時(shí)間為2年。主要隨訪內(nèi)容為急性期止血情況、再出血情況，生存情況和并發(fā)癥發(fā)生率等。無法與患者及家屬取得聯(lián)系者視為失訪。治療后5 d內(nèi)出血定義為急性期止血失敗，5 d～6周內(nèi)出血定義為早期再出血，6周以上的出血定義為晚期再出血。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間的比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)選用χ2檢驗(yàn)、確切概率法或秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。術(shù)后累積未再出血情況通過Kaplan-Meier進(jìn)行比較，曲線沒有交叉選用Log-rank檢驗(yàn)，曲線交叉選用Breslow檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例及治療情況

TIPS治療組均在出血發(fā)生的72 h內(nèi)行TIPS治療，置入覆膜支架或雙支架（裸支架+覆膜支架）。聯(lián)合治療組49例行序貫治療（先行EVL直至食管靜脈曲張轉(zhuǎn)為輕中度后行EIS，胃底曲張靜脈采用組織膠注射術(shù)），19例行EVL及必要時(shí)胃底靜脈曲張組織膠注射，6例行EIS及必要時(shí)胃底靜脈曲張組織膠注射，3例單純行胃底靜脈曲張組織膠注射術(shù)。聯(lián)合治療組中1例患者在首次治療后2個(gè)月失訪，在后續(xù)分析中予以剔除。

2.2 兩組患者治療效果及并發(fā)癥情況比較

在聯(lián)合治療組，3例內(nèi)鏡下止血失敗，急性期止血率96.1%。其中1例轉(zhuǎn)至介入科行胃冠狀靜脈栓塞術(shù)后止血成功，2例經(jīng)過輸血、補(bǔ)液、止血藥物應(yīng)用后再次行內(nèi)鏡下治療后止血成功。8例患者發(fā)生早期再出血（5 d～6周），早期再出血率10.4%，其中2例因消化道大出血搶救無效而亡，其余6例均經(jīng)藥物或聯(lián)合內(nèi)鏡下治療后止血成功。19例發(fā)生晚期再出血，晚期再出血率24.7%，其中3例因大出血搶救無效而亡，1例轉(zhuǎn)至介入科行胃冠狀靜脈栓塞術(shù)后止血成功，其余15例均行藥物或聯(lián)合內(nèi)鏡下治療后止血成功。在TIPS治療組，1例患者急性期止血失敗，急性期止血率97.7%，后該例患者因消化道大出血搶救無效而亡。1例患者出現(xiàn)早期再出血，早期再出血率2.3%，經(jīng)內(nèi)科保守治療后出血停止。6例患者出現(xiàn)晚期再出血，晚期再出血率14.0%。其中5例復(fù)查結(jié)果提示分流道狹窄，給予球囊擴(kuò)張術(shù)或再次置入覆膜支架，另1例未發(fā)現(xiàn)分流道狹窄，給予內(nèi)科保守治療后出血停止。聯(lián)合治療組2年未再出血率低于TIPS治療組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（59.7% vs 81.4%，P＜0.05），兩組間免于再出血函數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031）。在聯(lián)合治療組，隨訪期內(nèi)共計(jì)8例患者死亡，其中5例因消化道大出血搶救無效死亡，其余3例分別因肝癌、肝性腦病和肝衰竭死亡。且另有2例患者因內(nèi)鏡下止血失敗后轉(zhuǎn)至介入科行胃冠狀靜脈栓塞術(shù)后止血成功。在TIPS治療組，隨訪期內(nèi)共計(jì)2例患者死亡，1例因急性期止血失敗死亡，1例于術(shù)后4個(gè)月死于肝性腦病。兩組間死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（10.4% vs 4.7%，P=0.444）。在聯(lián)合治療組中，隨訪期內(nèi)共計(jì)10例發(fā)生肝性腦病，其中1例患者死于肝性腦病，其余均為Ⅰ和Ⅱ期肝性腦病，肝性腦病發(fā)生率13.0%。在TIPS治療組，隨訪期內(nèi)共計(jì)12例發(fā)生肝性腦病，其中2例出現(xiàn)肝昏迷，其余10例均為Ⅰ和Ⅱ期肝性腦病，肝性腦病發(fā)生率27.9%。1例肝性腦病患者治療無效死亡，1例植入限制性支架后癥狀緩解，其余均經(jīng)內(nèi)科限制蛋白攝入、降低血氨等治療措施后癥狀緩解。聯(lián)合治療組肝性腦病發(fā)生率低于TIPS組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（13.0% vs 27.9%，P＜0.05）。聯(lián)合治療組有2例分別在首次內(nèi)鏡治療后出現(xiàn)食管狹窄，均經(jīng)內(nèi)鏡下食道擴(kuò)張術(shù)后癥狀緩解。TIPS治療組隨訪期內(nèi)共計(jì)13例發(fā)生支架狹窄，狹窄發(fā)生率30.2%，其中1例完全狹窄無法行球囊擴(kuò)張術(shù)，另1例為輕度狹窄，未行進(jìn)一步治療，其余11例均行球囊擴(kuò)張術(shù)，其中3例擴(kuò)張后再次置入新支架。見表2和附圖。

表2 兩組患者治療效果及并發(fā)癥情況比較 例（%）Table 2 Comparison of treatment effect and complication between the two groups n（%）

附圖 兩組患者未再出血函數(shù)比較Attached fig. Image of non-occurrence of rebleeding between the two groups

3 討論

EGVB是肝硬化失代償期患者死亡的主要原因。目前對(duì)于EGVB的治療主要有藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療、TIPS、外科手術(shù)、單純藥物治療及單純內(nèi)鏡治療等。外科手術(shù)創(chuàng)傷較大，且多做為挽救措施應(yīng)用，較少用于急性期出血的治療[2]。既往，急性EGVB的一線治療方案主要為藥物或藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療[9]。內(nèi)鏡下止血主要分為EVL及EIS，分別通過套扎及硬化劑注射阻斷曲張靜脈血流，使其栓塞、壞死、纖維化，從而達(dá)到消除或減輕食管曲張靜脈的目的[10]。生長抑素等血管活性藥物可在一定程度上降低門脈壓力，減輕食管胃靜脈曲張程度或清除已經(jīng)存在的出血靜脈，提高內(nèi)鏡下止血的成功率[11]。TIPS術(shù)通過在門靜脈及肝靜脈間建立分流道使得部分門靜脈血流直接分流到下腔靜脈，從而降低門靜脈壓力達(dá)到減少肝硬化靜脈曲張破裂出血的目的。近年，隨著覆膜支架的應(yīng)用，使得原來限制TIPS術(shù)遠(yuǎn)期療效的狹窄發(fā)生率得到了明顯改善，TIPS術(shù)在急性食管胃靜脈曲張中也發(fā)揮了越來越重要的作用[8]。

根據(jù)本研究的結(jié)果顯示，藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療及TIPS均具有較好的急性期止血效果（96.1% vs 97.7%），兩者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在未再出血率上，TIPS治療組較內(nèi)鏡藥物聯(lián)合治療組高，兩者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.019），兩治療組間的未再出血函數(shù)差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031），可以認(rèn)為在防止再出血發(fā)生方面TIPS較藥物聯(lián)合內(nèi)鏡有著更好的效果。其原因可能是因?yàn)樗幬锫?lián)合內(nèi)鏡治療不能較大程度的從根本上降低門靜脈壓力，這恰恰是影響肝硬化EGVB的主要因素。并且，內(nèi)鏡下治療主要是通過阻斷食管黏膜及黏膜下的曲張靜脈血流而達(dá)到止血的效果，這在降低原有曲張靜脈出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致周圍的血流壓力增高而形成新的曲張靜脈，這就可能導(dǎo)致較高的再出血發(fā)生率。而TIPS術(shù)通過分流道的建立，可以非常有效的達(dá)到降低門靜脈壓力的效果，從而降低出血的發(fā)生率。

不良事件發(fā)生率方面，聯(lián)合治療組及TIPS組的肝性腦病發(fā)生率分別為13.0%及27.9%，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.046）。說明TIPS術(shù)相較于藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療會(huì)較大的增加肝性腦病的發(fā)生率。這是TIPS術(shù)的機(jī)制決定的，在通過分流降低門靜脈血流壓力的同時(shí)，也使得一部分門脈血流未經(jīng)肝臟代謝及解毒直接進(jìn)入體循環(huán)導(dǎo)致血氨等物質(zhì)的升高，從而誘發(fā)肝性腦病。這不僅會(huì)影響患者的生存質(zhì)量，還會(huì)增加住院次數(shù)及花費(fèi)，甚至?xí)绊懟颊叩纳媲闆r。為了盡可能地減少肝性腦病的發(fā)生率，對(duì)于那些可能反復(fù)發(fā)生肝性腦病的患者，可以考慮應(yīng)用限制性支架植入術(shù)，并且必要時(shí)輔助內(nèi)鏡治療，將兩種治療方案適當(dāng)?shù)慕Y(jié)合，以使得在相對(duì)較少的分流情況下獲得更好的止血效果。聯(lián)合治療組出現(xiàn)2例食管狹窄患者，可能與多次進(jìn)行EIS治療相關(guān)。根據(jù)既往的Meta分析[12]，EVL相較于EIS可能獲得更好的治療效果及更低的食管狹窄發(fā)生率。本研究中多數(shù)內(nèi)鏡下治療患者行序貫療法，小部分單純行EVL及EIS，相較于完全行EVL的治療方案可能會(huì)導(dǎo)致相對(duì)較高的食管狹窄發(fā)生率。TIPS組支架狹窄發(fā)生率30.2%，相較于既往文獻(xiàn)報(bào)道的裸支架狹窄發(fā)生率有了較大的改善[13]，但仍是導(dǎo)致術(shù)后再出血的一個(gè)重要因素，有待相關(guān)技術(shù)的進(jìn)一步提高。

生存率方面，聯(lián)合治療組5例死于消化道大出血，3例患者分別死于肝癌、肝性腦病、肝衰竭，TIPS組2例患者分別死于消化道大出血及肝性腦病，兩治療組間的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是由于無論是藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療還是TIPS術(shù)均無法從根本上阻止肝硬化病程進(jìn)展所致。本研究所得的患者死亡率較國外相關(guān)研究偏低[8]，可能由于以下一些因素所致：①本研究入選患者包括較大一部分肝功能較好的患者，國外相關(guān)研究入選患者多為肝功能較差的患者；②研究入選樣本例數(shù)有限，可能存在一定的偏差；③部分藥物聯(lián)合內(nèi)鏡患者經(jīng)內(nèi)鏡下止血無效后轉(zhuǎn)至介入科行介入治療，一定程度上降低了死亡率。

綜上所述，根據(jù)本研究的結(jié)果，藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療及TIPS術(shù)均具有良好的急性期止血效果，且兩者的生存率無明顯差異，均可作為肝硬化EGVB的一線治療方案。相較于藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療，TIPS術(shù)可獲得較好的遠(yuǎn)期出血控制效果，但會(huì)增加肝性腦病的發(fā)生率。

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