A型肉毒毒素治療瘢痕的臨床進(jìn)展

吳可佳+吳文育

[摘要]A型肉毒毒素（BTA）被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)皮膚美容中。手術(shù)瘢痕和瘢痕疙瘩一直困擾患者，盡管對于瘢痕管理的早期干預(yù)備受關(guān)注，但目前臨床上仍未有治療方案共識。肉毒毒素注射在一些瘢痕的研究中已被證實(shí)安全、有效，也許未來會成為瘢痕重要的治療手段。本綜述將集中探討瘢痕的形成和肉毒毒素作用于瘢痕的機(jī)制，以及討論近年來相關(guān)的臨床研究文獻(xiàn)及其結(jié)果。

[關(guān)鍵詞]肉毒毒素；瘢痕；注射

[中圖分類號]R619.6 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2017）08-0024-03

肉毒毒素是一種神經(jīng)毒素，被廣泛用于醫(yī)學(xué)治療以及醫(yī)療美容中，包括神經(jīng)肌肉疾病、疼痛、視力問題以及面部皺紋等，已被安全使用了20余年。

近年來，肉毒毒素也被應(yīng)用于瘢痕和瘢痕疙瘩的治療中，包括應(yīng)用在手術(shù)前后，以及患者隨訪中防止和減少手術(shù)瘢痕、術(shù)后或創(chuàng)傷后瘢痕疙瘩的形成。

1肉毒毒素在瘢痕治療中的作用機(jī)制

肉毒毒素對瘢痕的作用機(jī)制包括兩部分：一是減少瘢痕的張力，二是抑制成纖維細(xì)胞的增生和促進(jìn)成纖維細(xì)胞的凋亡。張力是決定手術(shù)瘢痕愈合和美觀的一個關(guān)鍵因素，該理論已被廣泛認(rèn)可，其中張力在傷口的愈合階段作用于傷口邊緣。張力可以加劇炎癥反應(yīng)和通過延長紅腫期加劇纖維化。肉毒毒素可以通過作用于膽堿能運(yùn)動神經(jīng)的末梢，并拮抗鈣離子的作用從而干擾乙酰膽堿從運(yùn)動神經(jīng)末梢的釋放，使肌纖維不能收縮，從而減少傷口張力，用于手術(shù)傷口的治療。同時，雖然肉毒毒素治療瘢痕的分子機(jī)制還尚未完全解釋清楚，但已被證實(shí)可抑制成纖維細(xì)胞的增生和促進(jìn)凋亡以及抑制組織生長因子TGF-β，的表達(dá)，肉毒毒素的作用在動物模型中也得到證實(shí)。王琳等研究肉毒毒素對兔耳增生性瘢痕組織的影響，通過檢測不同標(biāo)本成纖維細(xì)胞周期中Ⅰ、Ⅱ型膠原蛋白的表達(dá)，證明肉毒毒素能抑制兔耳增生性瘢痕的形成，抑制成纖維細(xì)胞的增殖和活性，減少瘢痕中Ⅰ、Ⅱ型膠原的合成和比值。

2肉毒毒素治療瘢痕的時間點(diǎn)

目前的研究中，肉毒毒素注射時間分別有注射于術(shù)前、術(shù)后即刻以及術(shù)后長期患者追蹤隨訪中。眾所周知，傷口愈合過程包括炎癥期（術(shù)后0～2d），增生期（術(shù)后2d～3周）和重塑期（術(shù)后3周～2年）。雖然傷口愈合的階段被描述為一系列的過程，但這些階段也可能同時發(fā)生，相互重疊。肉毒毒素的分子作用機(jī)制即其作用于成纖維細(xì)胞生長期表明，肉毒毒素在瘢痕形成階段是有效的。因?yàn)樵隈：坌纬商貏e是早期（0～5d），成纖維細(xì)胞具有更強(qiáng)的增殖和凋亡傾向。很多人因而也基于上述理論質(zhì)疑肉毒毒素對于術(shù)前、術(shù)后即刻注射新鮮的傷口，尤其是外科手術(shù)傷口的有效性。但術(shù)后即刻注射肉毒毒素引發(fā)肌肉麻痹，減少傷口張力同樣在臨床觀察中有顯著療效。

3肉毒毒素治療瘢痕的評估方法

術(shù)后瘢痕的評價是對于臨床研究重要的評估和研究基礎(chǔ)。到目前為止，共有四個量表最常用于研究和在瘢痕的評估中應(yīng)用。包括：溫哥華瘢痕量表（VSS），患者觀察瘢痕評估量表（POSAs），曼徹斯特瘢痕量表（MSS）和SBSES評分。其中VSS和POSAs原本是用于燒傷瘢痕的評估，而MSS和SBSES后續(xù)產(chǎn)生用來評估手術(shù)切口瘢痕和主要評估美容瘢痕的外觀。其中SBSES是一個相對較新的評分量表，注重于長期瘢痕評估以及醫(yī)學(xué)美容的視覺評估和評分。SBSES評分包括瘢痕的寬度、高度、顏色、圖案標(biāo)志和縫合的痕跡，以及整體外觀，分別賦值以0或1。筆者后面引用的臨床實(shí)驗(yàn)和觀察，大部分是科學(xué)地采用上述四種瘢痕評估方法，對肉毒毒素治療效果進(jìn)行評估和分析。評估中不僅關(guān)注瘢痕的物理特性（寬度，高度，顏色），還有患者的主訴包括瘙癢、疼痛以及整體自我評分。

4肉毒毒素作用于瘢痕的臨床研究

近年來，國內(nèi)外應(yīng)用肉毒毒素對瘢痕進(jìn)行干預(yù)的相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)，包括單獨(dú)應(yīng)用肉毒毒素，或聯(lián)合激素對包括直線瘢痕和增生性瘢痕、瘢痕疙瘩等的臨床治療和實(shí)驗(yàn)觀察。這些實(shí)驗(yàn)有手術(shù)前，手術(shù)后或術(shù)后長期隨訪中的注射，以及多個臨床觀察，來評估肉毒毒素的有效性和安全性。Youn SungKim等使用肉毒毒素，對15名甲狀腺切除術(shù)后患者進(jìn)行早期干預(yù)治療。應(yīng)用改良的SBSES評分，經(jīng)過6個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)肉毒毒素實(shí)驗(yàn)組和鹽水注射在瘢痕的寬度、高度、顏色等評價標(biāo)準(zhǔn)上都有明顯差異和優(yōu)勢（P<0.001）。故術(shù)后早期注射肉毒毒素預(yù)防甲狀腺手術(shù)瘢痕是安全有效的，是瘢痕防治的一個選擇。李衛(wèi)華等探討了肉毒毒素在面部直線形瘢痕修復(fù)中的應(yīng)用，通過收錄前往醫(yī)院接受面部瘢痕修復(fù)術(shù)的患者，包括39例治療組和42例對照組，應(yīng)用POSAs瘢痕評價量表，通過兩位醫(yī)師對患者術(shù)前術(shù)后的瘢痕進(jìn)行評估，在瘢痕的顏色、平滑度、彈性程度及瘢痕寬度四個方面進(jìn)行整體的評估打分。發(fā)現(xiàn)治療組和對照組術(shù)前各方面無明顯差異，術(shù)后治療組瘢痕的顏色，彈性和寬度明顯縮窄，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。因而也支持肉毒毒素可用于面部瘢痕修復(fù)后切口兩側(cè)注射，肉毒毒素可明顯改善術(shù)后瘢痕的質(zhì)地，瘢痕修復(fù)效果理想。Gassner HG主導(dǎo)的一項(xiàng)前瞻雙盲對照研究，比較了肉毒毒素對面部外科手術(shù)傷口愈合的效果，術(shù)后24h內(nèi)在手術(shù)傷口附近注射，每2cm的瘢痕中注射15U的肉毒毒素，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組在注射肉毒毒素后術(shù)后瘢痕明顯減少。國外另一項(xiàng)研究也顯示了類似的結(jié)果，即在手術(shù)前4～7d注射肉毒毒素，術(shù)后瘢痕明顯減少。這些調(diào)查都表明，在圍手術(shù)期即術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后注射肉毒毒素都有良好效果，其機(jī)制可能與減少手術(shù)傷口愈合的張力相關(guān)。

同時，也有很多研究關(guān)注肉毒毒素在瘢痕疙瘩的治療中效果和安全性。在Zhibo進(jìn)行的一項(xiàng)研究調(diào)查中，其使用A型肉毒毒素治療12例瘢痕疙瘩的患者，每3個月注射1次，每處使用肉毒毒素劑量在70～140單位，共3次9個月，1年后隨訪。結(jié)果顯示，3名受試者痊愈，5名受試者顯著改善，4名受試者有效改善。再次證明A型肉毒毒素皮損內(nèi)注射治療瘢痕疙瘩有效，并且沒有嚴(yán)重的副作用。他同時也對瘢痕疙瘩的肉毒毒素治療機(jī)制進(jìn)行了研究，其研究也試圖探討肉毒毒素和瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞增殖的關(guān)系。Eman Shaarawy等也對瘢痕疙瘩治療進(jìn)行研究，研究比較肉毒毒素和糖皮質(zhì)激素治療的療效和安全性。24例瘢痕疙瘩患者隨機(jī)分為兩組：一組接受肉毒毒素治療，每2個月注射1次，共3次；另一組接受糖皮質(zhì)激素治療每月治療1次，共6次。對病灶硬度、高度、紅斑以及患者主訴如瘙癢，疼痛和壓痛，患者的滿意度和副作用進(jìn)行了評估，得到結(jié)論兩組患者均在主訴和病損的客觀描述方面得到顯著改善，肉毒毒素治療瘢痕疙瘩的有效性（包括瘢痕疙瘩的客觀描述和患者的主觀感受）和安全性都得到證實(shí)。

5展望與結(jié)論

瘢痕的治療不僅僅是醫(yī)學(xué)問題，依據(jù)其皮損大小和位置，對患者的生理和心理都有深刻的影響。可伴有瘙癢、壓痛及皮膚變形等眾多問題。因而除了肉毒毒素治療，對于瘢痕特別是增生性瘢痕以及瘢痕疙瘩，仍需要大量研究和眾多其他治療方法的參與，包括局部注射糖皮質(zhì)激素、硅凝膠、硅膠貼片、激光以及藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE），鈣通道阻滯劑、他莫昔芬、鈣調(diào)蛋白抑制劑、外用咪喹莫特乳膏等。同時，對于肉毒毒素作用于瘢痕的治療效果，考慮到同時具有張力緩解和成纖維細(xì)胞增生抑制的機(jī)制，并在瘢痕愈合評分中臨床治療效果良好，初步的研究結(jié)果表明肉毒毒素是瘢痕治療的有效手段。但我們?nèi)孕枰M(jìn)一步深入研究，通過更多前瞻性對照組實(shí)驗(yàn)完善和豐富肉毒毒素的作用機(jī)制等理論研究，優(yōu)化肉毒毒素治療手術(shù)瘢痕的注射時間，并在未來明確探討其對瘢痕疙瘩的療效。endprint