競技風(fēng)險的神經(jīng)科學(xué)：運動相關(guān)性輕型腦損傷與慢性創(chuàng)傷性腦病的研究

萬炳軍　楊梅　孫建軍

摘 要：以競技風(fēng)險為視角，從流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、病理分析和神經(jīng)影像學(xué)4個方面對運動相關(guān)性輕型腦損傷及與之密切相關(guān)的慢性創(chuàng)傷性腦病（CTE）研究進(jìn)行述評。主要觀點有：（1）在運動員人群中具有運動相關(guān)性輕型腦損傷經(jīng)歷的人數(shù)較多，該類損傷的重復(fù)性易引起CTE，發(fā)病運動員集中在拳擊、足球等有身體接觸性的運動項目中；（2）在CTE的病理分析中發(fā)現(xiàn)腦重量減輕、P-tau免疫陽性的NFT、TDK-43陽性神經(jīng)突起、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生等特異性表現(xiàn)；（3）提出了運動相關(guān)性輕型腦損傷與CTE的分期、分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，但仍需要大量實驗來支持；（4）在神經(jīng)影像學(xué)上主要采用DTI、fMRI和SWI等技術(shù)對運動員患者進(jìn)行檢測；（5）當(dāng)前主要以運動員患者的回顧性研究為主，相關(guān)研究的突破需要開展進(jìn)一步前瞻性工作。建立理想動物模型、研制特異性生物標(biāo)志物等是解決目前研究瓶頸的主要途徑，并要加強(qiáng)對運動員CTE風(fēng)險預(yù)防的研究。

關(guān) 鍵 詞：運動醫(yī)學(xué)；神經(jīng)系統(tǒng)；運動相關(guān)性輕型腦損傷；慢性創(chuàng)傷性腦病；競技風(fēng)險；運動員

中圖分類號：G804.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-7116（2018）01-0137-08

Abstract： From the perspective of competitive risks， in such 4 aspects as epidemiology， clinical manifestation， pathological analysis and neuroimaging science， the authors collated and reviewed researches in the area of sport related mild brain injury and chronic traumatic encephalopathy （CTE） that is closely related to it. There were the following main opinions： 1） among athletes there were quite a number of people who had an experience of sport related mild brain injury， the repeatability of such a type of injury tended to cause CTE； the suffered athletes were mostly in body contacting sports events such as boxing and football etc； 2） specific symptoms， such as brain weight loss， P-tau immune-positive neurofibrillary tangles， TDK-43 positive neurite， astrocytic hyperplasia， and such， were found in CTE pathological analysis； 3） sport related mild brain injury and CTE staging， classification and diagnosis standards had been put forward， but they still need to be supported by a lot of experiments； 4） in terms of neuroimaging science， mainly such techniques as DTI， fMRI and SWI were used to diagnose athlete patients； 5） current researches were mainly retrospective researches on athlete patients； related researches need to do more forward-looking work in order to make breakthroughs. To establish ideal animal models， to develop specific biomarkers， and such， are main ways to resolve current research bottleneck， and research on athlete CTE risk prevention should be strengthened.

Key words： sports medicine；nervous system；sport related mild brain injury；chronic traumatic encephalopathy；competitive risk；athlete

傷病風(fēng)險對于運動員的發(fā)展而言就是一種風(fēng)險處境，運動員的傷病與普通人群相比有其共性，但更多的表現(xiàn)在競技特征上[1]。運動員的競技訓(xùn)練（含比賽）在科技資源不斷介入的過程中，全面、系統(tǒng)地挖掘著運動員的競技潛力，不斷沖擊著人體的生物極限，以攀登競技巔峰。在這一過程中運動員始終處于“傷病風(fēng)險閾”之中[2]，各種因素以“風(fēng)險潛在者”的角色進(jìn)入到運動員的競技系統(tǒng)中，導(dǎo)致運動員傷病的發(fā)生呈現(xiàn)出潛在性、不確定性和突變性的特征。因此，從運動性傷病來看競技風(fēng)險是運動員在訓(xùn)練、比賽過程中的多種因素通過集合效應(yīng)而誘發(fā)運動性傷病發(fā)生的可能性。正如運動損傷學(xué)者Hoard[3]所言：“運動員所處的競技環(huán)境（Sport-Net）是傷病發(fā)生的主要風(fēng)險成因”。

雖然人們認(rèn)識到了競技風(fēng)險的傷病性質(zhì)，實現(xiàn)了從臨境遭遇到持續(xù)評估與應(yīng)對。但長期以來人們站在人體運動系統(tǒng)的傷病風(fēng)險預(yù)防角度，并未對腦神經(jīng)系統(tǒng)的損傷予以足夠的重視。然而，從事有身體接觸性競技項目的運動員，在其競技生涯后期或結(jié)束期普遍患有各種功能性障礙疾病，如帕金森、癡呆和語言功能障礙等，發(fā)病年齡約在30～43歲。通過病歷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這些運動員患者的腦部均在運動中受過反復(fù)撞擊，具有輕型腦損傷史（病史可追溯到運動員的青少年時期）[4]。20世紀(jì)30年代這一問題就引起了神經(jīng)科學(xué)家的關(guān)注，并對此進(jìn)行了較為深入的研究，將運動員群體具有的這種因重復(fù)性腦損傷造成的臨床癥狀統(tǒng)稱為慢性創(chuàng)傷性腦病（Chronic Traumatic Encephalopathy，CTE）。至此，開啟了競技傷病風(fēng)險的神經(jīng)科學(xué)研究。受此影響，中國學(xué)者也涉足了該領(lǐng)域[5-6]，但未涉及運動員人群。為了厘清該領(lǐng)域的研究進(jìn)展和未來亟待解決的問題，本文對相關(guān)研究進(jìn)行了整理和分析，梳理了運動相關(guān)性輕型腦損傷和CTE的研究歷史和關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上述評了相關(guān)研究進(jìn)展、主要觀點和研究瓶頸。目的在于引起我國學(xué)者對運動員運動相關(guān)性腦損傷和CTE研究的重視，以促進(jìn)競技訓(xùn)練中對腦損傷的預(yù)防。endprint

1 運動相關(guān)性輕型腦損傷與CTE的研究歷史及其關(guān)系

1.1 研究歷史

1928年Martland在一組拳擊運動員中觀察到行為和認(rèn)知功能障礙，包括步態(tài)紊亂、精神錯亂、運動變緩、偶發(fā)的語言遲緩和手震顫，并使用“Punch Drunk”來描述這組癥狀，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這一癥狀多發(fā)病于具有較長職業(yè)生涯和受重拳擊打較多的運動員中，此后便相繼出現(xiàn)了關(guān)于對拳擊運動員的類似研究報道。1937年Millspaugh對這些癥狀進(jìn)行分類并首次應(yīng)用“Dementia Pugilistica”來描述這組癥狀，并長期使用這一概念。1949年Critchley首次使用CTE來描述“Punch Drunk”的癥狀群。1973年Critchley對15名拳擊運動員大腦進(jìn)行病理解剖研究，并回顧性分析其臨床病理特點[7]；其大體病理特點包括：腦組織重量減輕、胼胝體變薄、黑質(zhì)變白、側(cè)腦室和第三腦室擴(kuò)大等。尤其重要的是，Critchley首次在已故運動員腦部觀察到了廣泛分布的P-tau的NFTs。

從上述來看，學(xué)者們對運動員腦病發(fā)病者的分析發(fā)端于運動相關(guān)性輕型腦損傷，發(fā)現(xiàn)在運動中重復(fù)腦損傷可能導(dǎo)致的一種特殊性神經(jīng)退行性疾病，并把它命名為CTE。后續(xù)研究認(rèn)為，CTE是一種病理和臨床特點均不同于其他已知神經(jīng)退行性疾病的神經(jīng)退行性變，其發(fā)生被認(rèn)為與輕型腦損傷史相關(guān)。通過對臨床癥狀的分析，Critchley對CTE的癥狀群進(jìn)行了臨床分期：第1期主要表現(xiàn)為精神錯亂等情感障礙；第2期出現(xiàn)記憶喪失和帕金森樣癥狀；第3期則表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、癡呆、語言障礙、步態(tài)紊亂和帕金森癥狀。近年來類似CTE的病理在其他接觸性體育運動中也有報道，如美式橄欖球[8-10]、足球[11-12]等競技項目。

1.2 運動相關(guān)性輕型腦損傷與CTE的關(guān)系

相關(guān)研究基本證實，CTE是一種與反復(fù)輕型腦損傷密切相關(guān)的慢性神經(jīng)變性疾病，病理上以腦內(nèi)廣泛分布的高磷酸化Tau（P-tau）沉積為特征，P-tau沉積可表現(xiàn)為神經(jīng)元纖維纏結(jié)（Neurofibrillary Tangles，NFTs）、星型膠質(zhì)細(xì)胞纖維纏結(jié)和線樣神經(jīng)毯突起[13-14]。但在CTE深入研究的過程中，有學(xué)者認(rèn)為CTE的發(fā)生與輕型腦損傷病史的確切關(guān)系并不清楚。例如，盡管已知CTE多發(fā)生于具有輕型腦損傷史的運動員患者中，但是否需要多次輕型腦損傷來誘導(dǎo)CTE的發(fā)生尚不清楚[15-17]。同時，許多具有輕型腦損傷史的患者并未發(fā)生CTE，另外有報道表明CTE也發(fā)生在沒有腦損傷史的患者中[14]。

人們?yōu)榱诉M(jìn)一步證明運動相關(guān)性輕型腦損傷與CTE的關(guān)系，通過研究發(fā)現(xiàn)患有CTE的運動員腦部病變物不同于類似性神經(jīng)退行性變的特征。Geddes等[11]于1999年報道了一組包括足球和拳擊運動員在內(nèi)的CTE早期病理，盡管大體病理沒有異常，但顯微病理檢查發(fā)現(xiàn)異常分布于腦溝深部，主要表征為小血管旁的嗜銀性磷酸化Tau陽性的NFT和線樣神經(jīng)突起，而在對照組中則沒有發(fā)現(xiàn)NFT，并注意到CTE中NFT的分布模式與早期阿爾茲海默病不同。因此，當(dāng)前的共識是：重復(fù)的運動相關(guān)性輕型腦損傷是CTE發(fā)生的主要風(fēng)險因素之一，但二者之間發(fā)生關(guān)系的科學(xué)機(jī)制需要臨床前瞻性研究和動物實驗數(shù)據(jù)的支持。

總之，國外學(xué)者以運動員群體表現(xiàn)出來的功能障礙為切入點，較為系統(tǒng)地研究了運動相關(guān)性輕型腦損傷的危害并提出CTE病癥特征，同時闡明了二者之間的關(guān)系。國內(nèi)也有類似針對CTE的動物研究，如晏巧華[18]、楊力[19]、于建云[6]等均利用動物實驗證實了不同損傷程度腦震蕩后均出現(xiàn)逆行性遺忘且腦震蕩損傷程度不同，逆行性遺忘持續(xù)時間亦不同，而腦震蕩程度越重RA持續(xù)時間也越長。盡管是基于動物實驗研究，但研究也從病理上為CTE發(fā)病的運動相關(guān)性輕型腦損傷的關(guān)鍵誘因提供了佐證。那么，要進(jìn)一步認(rèn)識運動相關(guān)性輕型腦損傷的現(xiàn)狀，厘清CTE因前者造成的病理變化特征，應(yīng)從二者所產(chǎn)生的流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、大體病理、顯微病理、神經(jīng)影像學(xué)等角度進(jìn)行梳理，以明確未來研究的支撐成果和趨勢。

2 運動相關(guān)性輕型腦損傷的研究進(jìn)展

2.1 流行病學(xué)

神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域?qū)⑦\動相關(guān)性輕型腦損傷定義為，在運動中發(fā)生的腦震蕩或亞震蕩性腦損傷，這兩種損傷一般會產(chǎn)生可逆性神經(jīng)功能障礙，多發(fā)生于拳擊、摔跤、橄欖球、冰球、曲棍球和足球等身體接觸性運動中[20-23]。在美國，每年有1.6～3.8萬的人經(jīng)歷運動相關(guān)性腦震蕩[22，24-25]，其發(fā)生率在青年運動員中呈逐年上升趨勢。研究顯示，60%的退休職業(yè)美式橄欖球運動員在其職業(yè)生涯中經(jīng)歷過腦震蕩，其中25%的經(jīng)歷多次腦震蕩[26-27]。Gessel等[28]在一項美式橄欖球的研究中發(fā)現(xiàn)，高中級別運動員腦震蕩發(fā)生率在訓(xùn)練和比賽中每1 000次撞擊分別為0.21、1.55次，而大學(xué)級別運動員其發(fā)生率分別為每1 000次撞擊0.39、3.02次?？梢?，運動相關(guān)性輕型腦損傷在不同級別運動員群體中的發(fā)生率呈遞增趨勢，具有較為廣泛的流行性傷病特征。

2.2 臨床研究

運動相關(guān)性輕型腦損傷的臨床過程多呈時限性，癥狀常可在數(shù)周之內(nèi)緩解。如癥狀持續(xù)存在3個月以上則稱為腦震蕩后綜合征[29]；腦震蕩的臨床癥狀包括：短暫性意識喪失、失憶、睡眠紊亂、軀體癥狀如頭痛、伴有認(rèn)知和情感障礙等[30]。亞震蕩性損傷是指程度低于腦震蕩且不產(chǎn)生明顯神經(jīng)病學(xué)癥狀的腦損傷，通常出現(xiàn)輕微的神經(jīng)精神癥狀或功能磁共振異常[31-32]。通過大宗病理調(diào)查發(fā)現(xiàn)輕型腦損傷的發(fā)病癥狀較輕，不易引起重視。盡管也有大量研究指出，輕型腦損傷患者在適度的體育運動、長時間的合理休整后可以促進(jìn)自發(fā)性的恢復(fù)和補償效應(yīng)[33-34]，但是重復(fù)過度刺激卻易引發(fā)CTE的發(fā)生。

2.3 病理研究

迄今為止，腦損傷病理研究主要局限在中、重型腦損傷，有關(guān)腦震蕩的病理研究很少。有限的腦震蕩病理研究顯示，腦震蕩后腦內(nèi)可出現(xiàn)瘀斑樣微出血灶，多灶性軸突損傷和血管旁小膠質(zhì)細(xì)胞激活[35-36]。最近，Mckee等通過對6例有腦震蕩病史并死于腦震蕩后6個月的年輕運動員進(jìn)行神經(jīng)病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腦震蕩相關(guān)病理改變包括：（1）主要見于胼胝體、穹窿、皮層下白質(zhì)和小腦的呈多灶性分布于血管旁的軸突損傷；（2）血管旁小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活；（3）位于腦溝深部并沿小血管旁分布的成對螺旋狀絲樣Tau蛋白（PHF-tau），表現(xiàn)為神經(jīng)纖維絲纏結(jié)以及在同樣部位分布的線樣和點樣神經(jīng)突起；（4）位于腦白質(zhì)內(nèi)的TDP-43免疫陽性的突起和分布于軟腦膜血管的輕度Beta淀粉樣蛋白沉積；（5）灶性微出血所致的血管旁和腦實質(zhì)內(nèi)含鐵血黃素沉積，以及伴發(fā)的PHF-tau沉積和球樣軸突結(jié)構(gòu)。這種沿?fù)p傷血管和軸突分布的PHF-tau沉積模式，說明輕度腦損傷后軸突、小血管及血腦屏障的破壞可能是PHF-tau產(chǎn)生和發(fā)展的病理基礎(chǔ)[29]?？傊p度腦損傷的病理特征主要表現(xiàn)為：腦內(nèi)瘀斑樣微出血灶、軸突損傷、小膠質(zhì)細(xì)胞激活導(dǎo)致腦溝深部的PHF-tau神經(jīng)纖維絲纏結(jié)、腦白質(zhì)TDP-43免疫陽性的突起、Beta淀粉樣蛋白沉積及PHF-tau沉積。endprint

2.4 神經(jīng)影像學(xué)

傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)如CT、MRI并不能診斷軸突損傷等與腦震蕩相關(guān)的病變。CT主要用于顱腦外傷、腦梗塞、腦腫瘤、炎癥、變性病、先天畸形等神經(jīng)系統(tǒng)病變，是顱腦損傷診斷的首選方法。MRI是一種磁共振技術(shù)，它利用磁共振原理從人體中獲得電磁信號，重建人體信息，但這兩種傳統(tǒng)診斷技術(shù)還不足以檢測輕型腦損傷的相關(guān)病變。

通過文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)磁共振彌散張量成像技術(shù)（DTI）和功能核磁共振技術(shù)（fMRI）對運動相關(guān)性輕型腦損傷和CTE的診斷應(yīng)用較為廣泛。DTI可以提供腦白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)和神經(jīng)纖維完整性的信息，使其成為輕型腦損傷和CTE診斷、評估和愈后判斷的有力工具。最近Aoki等[37]對13個有關(guān)輕型腦損傷后DTI變化特征的獨立研究進(jìn)行了Meta-analysis。通過比較胼胝體各向異性分?jǐn)?shù)（Fractional Anisotropy，F(xiàn)A）的變化來研究輕型腦損傷后腦白質(zhì)完整性的改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)輕型腦損傷患者的FA值顯著降低，且主要出現(xiàn)在胼胝體后部，說明胼胝體后部可能對輕型腦損傷更為敏感。fMRI通過對血氧水平依賴性（Blood Oxygen Level Dependent，BOLD）信號的檢測，發(fā)現(xiàn)輕型腦損傷后腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（Default Mode Network，DMN）內(nèi)部[37]和大腦在執(zhí)行工作記憶或空間導(dǎo)航任務(wù)時的激活模式[38-39]都有顯著性異常，且持續(xù)到損傷后數(shù)月。換言之，fMRI是根據(jù)腦區(qū)各神經(jīng)元的功能活動檢測血流動力的變化以確定腦在認(rèn)知、注意、記憶的外部信息識別和提取功能之間的聯(lián)系。有學(xué)者使用靜息態(tài)fMRI比較13例輕度AD患者和13例年齡匹配的健康對照的海馬與其它腦區(qū)的功能連接，顯示AD患者中右側(cè)海馬和一些腦部區(qū)域如內(nèi)側(cè)前額葉皮層、腹側(cè)前扣帶回皮層、右側(cè)顳下回皮層、右側(cè)楔葉至楔前葉等的功能連接下降，提示靜息態(tài)fMRI可能成為研究AD早期病理生理學(xué)改變的適當(dāng)方法[40]。但是，由于輕型腦損傷的發(fā)病癥狀較輕，所以診斷情況還存在一定的難度。

除DTI和fMRI等技術(shù)外，SWI（磁敏感加權(quán)成像技術(shù)）技術(shù)也被廣泛應(yīng)用。有學(xué)者使用了SWI通過檢測患者的出血灶來診斷腦損傷的程度、病因和位置，但目前也無法通過此技術(shù)來對運動相關(guān)性輕型腦損傷的病變進(jìn)行準(zhǔn)確診斷，且在診斷過程中容易出現(xiàn)偽影等弊端[41]?？傊?，上述診斷技術(shù)對運動相關(guān)性輕型腦損傷的診斷還缺乏強(qiáng)有力的支撐。

3 CTE的研究進(jìn)展

3.1 流行病學(xué)

由于現(xiàn)有關(guān)于CTE的研究多為回顧性病理研究，尚不明確CTE的發(fā)病率和流行情況。但由于運動相關(guān)性輕型腦損傷的發(fā)病率非常高，因此CTE在運動員中潛在的數(shù)量可能很大。如Mckee等[14]對85名有重復(fù)腦損傷病史的大腦標(biāo)本進(jìn)行病理研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)68例（80%）的病例出現(xiàn)CTE相關(guān)性病變，其中64個病例為運動員。目前，國際上已籌建了運動員腦庫并建立了多個專門針對CTE的研究團(tuán)隊，可對大宗病例的臨床和病理進(jìn)行回顧性分析，而開展前瞻性研究在不久的未來能夠?qū)TE的發(fā)病率和流行情況有一個較為清晰的認(rèn)識。

3.2 臨床研究

1）臨床特征。

Montenigro等[42-43]通過對202例有反復(fù)腦損傷病史的CTE病例進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)每個臨床特征在病理證實的CTE病例中出現(xiàn)的比率是否大于70%，將其分為不同核心、支持癥狀的4個方面：（1）認(rèn)知，核心癥狀包括記憶力下降、執(zhí)行功能障礙和注意力下降，支持癥狀為書寫困難；（2）行為，核心癥狀包括身體和語言暴力、控制力喪失、脾氣暴躁，支持癥狀包括沖動、偏執(zhí)妄想；（3）情緒，核心癥狀包括抑郁、無助感，支持癥狀包括自殺傾向、焦慮、恐懼、易怒、淡漠和興趣喪失；（4）運動，只有支持癥狀，包括共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音困難、帕金森樣癥狀、步態(tài)紊亂、震顫、面具臉、僵硬等?？梢?，臨床觀察指標(biāo)較為便捷、明顯且具有較強(qiáng)的經(jīng)驗性，可通過對患者的行為舉止、情緒變化來診斷CTE的嚴(yán)重程度。

2）臨床亞型。

在早期對拳擊運動員反復(fù)腦損傷研究中已經(jīng)觀察到2種不同的臨床表現(xiàn)類型：第1類發(fā)病年齡較小，首發(fā)癥狀多為行為和情緒障礙，而認(rèn)知和運動特征表現(xiàn)很輕；第2類發(fā)病年齡較大，認(rèn)知障礙明顯且多伴有運動功能紊亂[7，43-46]。Stern等[47]對36例病理證實的CTE病例的臨床資料進(jìn)行分析，所有病例均為運動員且未伴有其他神經(jīng)退行性疾病和運動神經(jīng)元病。研究發(fā)現(xiàn)，CTE的臨床表現(xiàn)可分為2種不同的亞型：（1）CTE行為和情緒障礙型，特點為發(fā)病年齡早（平均34.5歲），首發(fā)癥狀為行為和情緒障礙。該組病例中86%的患者最終發(fā)展為認(rèn)知障礙；（2）CTE認(rèn)知障礙型，特點為發(fā)病年齡晚（平均58.4歲），首發(fā)癥狀為認(rèn)知障礙，大部分病例最終發(fā)展為癡呆癥，但只有46%的病例出現(xiàn)行為和情緒障礙，該組病例死亡率較高。在此基礎(chǔ)上，Montenigro等[42]又提出了CTE的第3種臨床分型即CTE混合型（平均43歲），主要臨床表現(xiàn)為前兩種亞型的混合。關(guān)于臨床亞型，依據(jù)CTE的不同表現(xiàn)形式進(jìn)行分類：早期發(fā)病患者主要表現(xiàn)為行為和情感障礙，晚期發(fā)病患者主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙，在疾病的晚期，絕大部分CTE患者均會出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知障礙。

3）臨床診斷。

目前CTE無有效的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。Montenigro等[42]在對202例CTE的臨床特征進(jìn)行總結(jié)的基礎(chǔ)上提出了一個用于研究CTE的臨床診斷流程，包括根據(jù)多次腦損傷病史、是否具有導(dǎo)致癥狀的其他神經(jīng)疾病、臨床癥狀的持續(xù)時間、核心和支持臨床特征等5個標(biāo)準(zhǔn)來診斷創(chuàng)傷性腦病綜合征（Traumatic Encephalopathy Syndrome，TES）。TES旨在描述CTE的臨床特點，但也包括其他一些與重復(fù)腦損傷相關(guān)的神經(jīng)疾病的特點，比如慢性進(jìn)展性軸突病變。TES可分為4個亞型：行為或情緒型、認(rèn)知型、混合型和TES癡呆。由于TES的病理基礎(chǔ)并不僅局限于CTE，因此需要其他生物標(biāo)志物來進(jìn)一步診斷CTE，這些標(biāo)志物包括：（1）神經(jīng)影像學(xué)顯示透明隔空腔；（2）腦脊液Beta淀粉樣蛋白水平正常；（3）腦脊液中P-tau/Tau比率增高；（4）腦PET成像顯示淀粉樣蛋白陰性；（5）腦PET成像顯示Tau陽性；（6）MRI腦成像顯示腦皮層變薄。值得注意的是，Montenigro等提出的這個診斷標(biāo)準(zhǔn)只適用于CTE的研究，其臨床應(yīng)用的有效性尚待評估。endprint

3.3 病理研究

1）大體病理。

CTE的早期大體病理改變不明顯，其常見的特征包括：透明隔空腔以及側(cè)腦室額角和顳角的輕度擴(kuò)大；白質(zhì)內(nèi)血管旁間隙增大，以顳葉多見。中晚期的CTE，大體病理改變包括：腦重量減輕，以額葉和顳葉前部為主的腦灰質(zhì)和白質(zhì)萎縮，側(cè)腦室和第三腦室擴(kuò)大，透明隔空腔、穿孔、丘腦、海馬和乳頭體萎縮，胼胝體變薄，黑質(zhì)和藍(lán)斑的去色素化等[13-14，42]。大量研究指出，輕型腦損傷可能是誘發(fā)CTE逐漸形成的主要原因之一。早期的CTE與輕型腦損傷一樣病理不明顯且不易被發(fā)現(xiàn)，因此從預(yù)防角度來看，運動員定期的腦部檢查是必要的。

2）顯微病理。

通過對有關(guān)CTE文獻(xiàn)的分析，Mckee等[13]提出了CTE的顯微病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括3個核心特征和2個支持特征。核心特征包括：（1）新皮層血管周圍灶性分布著P-tau免疫陽性的NFT和點、線樣的神經(jīng)突起；（2）P-tau免疫陽性的NFT、星型膠質(zhì)細(xì)胞纏結(jié)和點、線樣的神經(jīng)突起不規(guī)則分布于腦溝深部，且常分布于腦穿通血管周圍；（3）NFT主要位于大腦皮層第2、3層，在顳葉皮層尤為顯著。支持特征包括：（1）大腦皮層成簇狀分布的軟膜下星型膠質(zhì)細(xì)胞纏結(jié)，主要位于腦溝深部；（2）分布于側(cè)腦室旁、中腦導(dǎo)水管旁灰質(zhì)和腦干側(cè)方等腦室旁區(qū)域的室管膜下星型膠質(zhì)細(xì)胞纏結(jié)。這個診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了大腦皮層腦溝深部血管旁成簇狀不規(guī)則分布的P-tau病變，是CTE不同于其他神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D）的特異性神經(jīng)病理改變，其有效性還需要作進(jìn)一步評估。

根據(jù)CTE的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，Mckee等[14]通過對68例CTE的病理研究提出了CTE的病理分期概念。依據(jù)P-tau病變的進(jìn)展程度同時參考大體病理特點、軸突改變、43Kda TAR DNA結(jié)合蛋白（TDK-43）病理改變和神經(jīng)炎癥的進(jìn)展程度，將CTE的病理改變分為4期：

第1期：無大體病理改變。顯微病理可見孤立性分布于小血管旁為中心的P-tau免疫陽性的NFT、膠質(zhì)細(xì)胞纖維纏結(jié)和神經(jīng)纖維突起，病變也可見于藍(lán)斑區(qū)。大約1/2的病例可見TDK-43陽性神經(jīng)突起。大腦皮層下可見成簇的反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞，軸突腫脹和扭曲。

第2期：可見輕微的大體病理改變，包括側(cè)腦室前角和第三腦室的輕度擴(kuò)大、透明隔空腔、黑質(zhì)和藍(lán)斑變白等；顯微病理改變包括：多灶性分布的小血管旁為中心的P-tau免疫陽性的NFT、膠質(zhì)細(xì)胞纖維纏結(jié)和神經(jīng)纖維突起，可見于藍(lán)斑和黑質(zhì)。NFT主要見于腦皮層淺層，但可波及大腦皮層全層，皮層下亦可見成簇的反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞、軸突腫脹、扭曲，Aβ斑塊見于19%的二期病例中。

第3期：可見明顯的大體病理改變，包括腦重量減輕，以額葉和顳葉前部為主的腦灰質(zhì)和白質(zhì)萎縮，側(cè)腦室和第三腦室擴(kuò)大，一半的病例可見透明隔空腔、穿孔。顯微病理改變以匯聚片樣分布的位于腦溝深部血管旁的NFT和神經(jīng)突起為特點，也可呈線樣排列于大腦皮層淺層。NFT可見于約1/3病例的小腦齒狀核和脊髓灰質(zhì)，30%的3期病例可見明顯的白質(zhì)異常。

第4期：可見顯著的腦質(zhì)量減輕，腦質(zhì)量經(jīng)常小于1 000 g；腦萎縮明顯并以額、顳葉、顳中回和丘腦前部最為顯著；廣泛的白質(zhì)萎縮，胼胝體變?。幌虑鹉X底部和乳頭體萎縮。顯微病理改變可見腦白質(zhì)內(nèi)廣泛的脫髓鞘改變和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。P-Tau病變密集分布于腦、乳頭體、基地神經(jīng)節(jié)，偶見于脊髓。在海馬中可見廣泛分布于齒狀回、CA3 、CA2和CA4區(qū)的細(xì)胞外NFT，其中CA1區(qū)可見嚴(yán)重的神經(jīng)元丟失和細(xì)胞外纏結(jié)。

綜上所述，這4期的CTE病理樣本集中在50歲以上，主要病變位于額、顳、頂、島葉和隔區(qū)皮層的腦溝深部，并隨分期的延長病癥愈嚴(yán)重。主要癥狀有：腦重量減輕、軸突萎縮、胼胝體變薄、Aβ斑塊、TDK-43陽性神經(jīng)突起、P-Tau病變、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生等，這些癥狀表現(xiàn)了CTE的病理特征。

3.4 神經(jīng)影像學(xué)

在神經(jīng)影像學(xué)方面，CTE的診斷技術(shù)相比運動相關(guān)性輕型腦損傷要成熟一些，這是基于CTE的病理逐漸明顯、發(fā)展周期較長的特點。除DTI和fMRI等技術(shù)外，MRI、SWI、MRS和PET 等技術(shù)也進(jìn)行輔助性診斷。MRI、SWI的診斷機(jī)理上述已有說明。MRS是可以無創(chuàng)傷性地研究腦組織的生化改變，對于觀察腫瘤病變及治療的反應(yīng)等有著重要作用。PET是目前唯一可在活體上顯示生物分子代謝、受體及神經(jīng)介質(zhì)活動的新型影像技術(shù)，現(xiàn)已廣泛用于多種疾病的診斷、療效評價、臟器功能研究和新藥開發(fā)等方面。目前，正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像PET-CT已經(jīng)融為一體，一次顯像就可獲得全身各方位的斷層圖像，具有靈敏、準(zhǔn)確、特異及定位精確等特點。2014年，多家媒體曾報道Dorsett （12年職業(yè)生涯的前美式足球明星）在加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）接受腦部掃描（PET）后，發(fā)現(xiàn)其患上慢性創(chuàng)傷性腦病的指證。而后，美國食品藥品監(jiān)督管理局曾讓Dorsett的診斷醫(yī)師Gary Small撤下Tau Mark公司曾授權(quán)Gary Small研究Tau蛋白的影像標(biāo)記。原因是賓夕法尼亞大學(xué)的神經(jīng)病學(xué)家Douglas Smith 表示，目前對活體CTE尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[48]。因此，開發(fā)診斷CTE和輕型腦損傷的神經(jīng)影像技術(shù)，是進(jìn)一步明確二者生成機(jī)制和關(guān)系機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

4 研究展望

1）對于這種具有高度潛伏性的傷病，只有通過跟蹤性病例研究才能較為可靠地確定其發(fā)病機(jī)理和成因。為進(jìn)一步闡明CTE的臨床過程、發(fā)病率、環(huán)境和遺傳因素，有必要進(jìn)行臨床前瞻性研究。最近美國神經(jīng)科學(xué)家開展了一項針對運動員的前瞻性研究，即結(jié)合運動員競技發(fā)展過程和運動中輕度腦損傷的現(xiàn)狀和歷史進(jìn)行跟蹤調(diào)查和人體實驗研究。該研究對700名運動員（高中、大學(xué)、半職業(yè)和職業(yè)）進(jìn)行每年一次的電話和網(wǎng)上調(diào)查，調(diào)查內(nèi)容包括：體育運動史、疾病史、腦震蕩和腦創(chuàng)傷病史；認(rèn)知、情緒和行為檢測；通過唾液標(biāo)本的基因型測定。2011年美國NIH啟動了旨在研究CTE的臨床表現(xiàn)和活體生物標(biāo)記物的前瞻性研究。該研究包括了100名前職業(yè)美式橄欖球運動員（40～49歲）和50名年齡匹配的非身體接觸性項目運動員。所有參與者均接受為期2天的評估，評估內(nèi)容包括：運動史、疾病史、腦創(chuàng)傷史；臨床癥狀和體征；腰椎穿刺檢測包括P-Tau在內(nèi)的腦脊液蛋白水平；靜脈取血進(jìn)行基因型測定和其他檢測；定量腦電圖；神經(jīng)影像學(xué)檢查，包括MRI 、DTI 、fMRI 、MRS、PET等?？梢悦鞔_，CTE前瞻性研究的價值在于建立用于早期診斷的方法體系，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行早期干預(yù)的預(yù)防和治療。endprint

2）運動員輕型腦損傷和CTE的研究仍處于初步階段，需要進(jìn)一步進(jìn)行機(jī)制探討并在研究方法和實驗設(shè)計上有所突破。由于目前沒有針對CTE的動物模型使研究受限，從而導(dǎo)致運動相關(guān)性輕型腦損傷導(dǎo)致CTE的病理機(jī)制的研究也不清楚。同時由于CTE的前瞻性研究缺乏特異性的生物標(biāo)志物，因而還沒有辦法在運動員生前診斷CTE。因此，建立理想的腦損傷動物模型以研究CTE的發(fā)病機(jī)理是非常必要的；同時通過大宗病例的臨床前瞻性研究揭示CTE的發(fā)病率、臨床過程、遺傳和環(huán)境易感因素，并通過研發(fā)特異性的、用于CTE臨床診斷的生物標(biāo)記物，尤其是針對PET中Tau的腦成像研究[49-51]，是以建立CTE的臨床診斷為標(biāo)準(zhǔn)。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行有目的的臨床干預(yù)研究是運動相關(guān)性輕型腦損傷和CTE的未來研究方向。

此外，從當(dāng)前運動員腦傷病的研究成果來看，尚未有效的檢測手段對其進(jìn)行可靠性診斷。因此，應(yīng)站在競技風(fēng)險視角開展運動員腦損傷預(yù)防和相關(guān)支撐的研究是非常緊迫的。第一，研制包括神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測指標(biāo)在內(nèi)的訓(xùn)練監(jiān)控指標(biāo)體系，并與現(xiàn)有訓(xùn)練監(jiān)控體系進(jìn)行有效融合；第二，開展跨界性研究，體育科研機(jī)構(gòu)可與制造業(yè)進(jìn)行合作，依據(jù)運動中腦震蕩發(fā)生的特征研制新型材料和新型保護(hù)設(shè)備，以有效地保護(hù)運動員及運動人群的腦部；第三，對運動項目的比賽規(guī)則和訓(xùn)練管理制度進(jìn)行改進(jìn)研究，開展運動員腦損傷史的管理研究，積極推動有腦傷病史運動員預(yù)警制度的構(gòu)建，以從制度和規(guī)則角度開辟規(guī)避腦傷病風(fēng)險的研究路徑，這一研究對青少年運動員的發(fā)展尤為重要；第四，利用“健康中國”“體醫(yī)融合”的機(jī)遇和制度優(yōu)勢，建立我國運動員腦庫和相關(guān)合作機(jī)制的探究，為后續(xù)相關(guān)研究提供有力的資源和平臺支撐。

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