微泡對比劑應(yīng)用于高強(qiáng)度聚焦超聲治療子宮肌瘤療效觀察

魯仁財， 趙 衛(wèi)， 易根發(fā)， 姚瑞紅

子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤，文獻(xiàn)報道的發(fā)病率為20%～40%［1］。高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）是在 MR或超聲實時引導(dǎo)下非侵襲性治療腫瘤的一種方法，其安全性和可行性已得到醫(yī)患的認(rèn)可，目前已成為子宮肌瘤的重要治療手段之一［2］。然而，HIFU對于大于2 mm的滋養(yǎng)血管閉塞效果差，治療后有復(fù)發(fā)可能［3-4］。近年來，重視各種HIFU增效作用的研究［5-8］，其中，微泡超聲對比劑是目前研究中認(rèn)為安全有效的HIFU增效劑，它通過熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)、空化作用［9］激發(fā)HIFU治療過程中能量效應(yīng)，進(jìn)而提高治療效果。本研究旨在探討六氟化硫微泡聯(lián)合HIFU對不同MR T2WI信號子宮肌瘤療效的差異。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 2015年11月至2016年10月我院臨床、超聲及MR確診為單發(fā)子宮肌瘤并行HIFU治療患者64例，年齡24～49歲，平均36歲，術(shù)前完善血常規(guī)、血生化、凝血功能、心電圖、X線胸片、MR等檢查，排除手術(shù)禁忌，所有患者簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①超聲、MR確診的子宮肌瘤直徑≥3 cm；②癥狀性子宮肌瘤，有治療意愿；③無MR檢查禁忌；④無語言交流障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①宮頸肌瘤、闊韌帶肌瘤、帶蒂的黏膜下肌瘤和漿膜下肌瘤；②子宮肌瘤可疑惡變者；③腹部放療史、嚴(yán)重瘢痕，聲通道不良；④合并妊娠、盆腔急性炎癥；⑤言語障礙，不能俯臥位者。

1.1.2 檢查和治療設(shè)備 MR檢查采用荷蘭Philips公司Achieva 3.0T雙梯度超導(dǎo)磁共振成像儀，常規(guī)行MR橫段位、矢狀位、冠狀位成像，增強(qiáng)掃描使用對比劑為釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA），HIFU術(shù)后1 d復(fù)查MR，評估消融效果。治療設(shè)備為重慶JC200聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)，治療功率100～400W，物理學(xué)焦域為3 mm×3 mm×8 mm，治療頭頻率0.8 MHz，監(jiān)控B超為HIFU-6 150Mylab70 XVision MyLab70XVG。介質(zhì)水含氣量＜3×10-6，超聲對比劑SonoVue（聲諾維 Bracco，Italy），為脂質(zhì)膜包裹惰性氣體（SF6）的微泡對比劑，每瓶含有SF659mg。

1.2 方法

1.2.1 研究分組 所有患者術(shù)前行MR平掃及增強(qiáng)掃描，依據(jù)Zhao等［10］的分類標(biāo)準(zhǔn)將子宮肌瘤T2WI信號分為3組：①低信號，信號與骨骼肌相近；②等信號，信號介于骨骼肌與子宮肌層之間；③高信號，信號等于或高于子宮肌層。由2名主治或以上醫(yī)師進(jìn)行診斷確定肌瘤T2WI信號并達(dá)成一致。于T2WI壓脂序列測量肌瘤三維徑線：橫斷位平行子宮內(nèi)膜方向測得最大橫徑a，矢狀位平行子宮內(nèi)膜方向測得最大前后徑b，垂直于前后徑測得最大長經(jīng) c，肌瘤直徑 d=（a+b+c）/3。 靶肌瘤體積（mm3）=靶皮距D為皮膚至肌瘤中心的距離。

1.2.2 治療過程 所有患者術(shù)前3 d進(jìn)食無渣飲食，術(shù)前1 d晚清潔灌腸；下腹部備皮、脫脂、脫氣，建立靜脈通道，留置導(dǎo)尿管。手術(shù)全程對患者實施鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，按體重給予咪達(dá)唑侖和芬太尼?；颊吒┡P于治療床，下腹部皮膚浸于脫氣水中，脫氣水囊置于換能器與腹壁之間以將腸道推離聲通道，治療常規(guī)選擇矢狀位超聲波掃描及點掃描能量輸送模式，輻照功率300～400W，以點-面-體順序行三維治療。治療前將超聲儀器調(diào)整至造影狀態(tài)，將59mg Sono Vue凍干粉溶解于5 ml 0.9%氯化鈉注射液，充分震蕩混勻后經(jīng)靜脈團(tuán)注1.5 ml，再迅速以0.9%氯化鈉注射液5 ml推注，沖洗靜脈通道。推注SonoVue后2 min開始行HIFU消融治療，治療30～60min后再次團(tuán)注SonoVue 1.5ml，繼續(xù)治療，根據(jù)灰度變化移動治療焦點。至肌瘤計劃治療區(qū)域出現(xiàn)團(tuán)狀強(qiáng)回聲變化后，行超聲造影評估，如消融滿意，則結(jié)束手術(shù)；如消融欠滿意，繼續(xù)追加SonoVue并進(jìn)行治療。記錄術(shù)中輻照時間、治療時間、治療功率等參數(shù)。

1.2.3 療效指標(biāo) 術(shù)后1 d行MR平掃及增強(qiáng)掃描，評估消融效果。

在T1WI增強(qiáng)圖像上測量術(shù)后無灌注區(qū)體積，并計算體積消融率（non-perfused volume ratio，NPVR）：NPVR （%）＝無灌注區(qū)體積/靶肌瘤體積×100%；治療劑量（therapeutical dose，TD）：TD（J）＝ηPT（η為HIFU換能器聚焦系數(shù)，η＝0.7，P為HIFU源聲功率，T為輻照時間）；能效因子（energy×efficiency factor，EEF）：EEF（J/mm3）＝TD/V（V 為無灌注區(qū)體積）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般情況

經(jīng)篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者64例，其中低信號組24例，等信號組22例，高信號組18例，3組患者平均年齡、肌瘤體積、靶皮距無明顯差異（表1）。

表1 3組患者一般情況±s

表1 3組患者一般情況±s

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2.2 治療參數(shù)比較

低信號、等信號、高信號肌瘤治療功率分別為（366.50±22.30） W、（372.43±23.74） W、（385.72±22.76） W；輻照時間分別為（971.91±580.94） s、（1 530.68±792.82） s、（1 639.77±1 003.57） s；治療劑量分別為（249 323.17±146 920.30） J、（404 256.20±199 873.28） J、（447 605.08±280 895.27） J。 不同T2WI信號子宮肌瘤治療功率、輻照時間、治療劑量分別行單因素方差分析，得到不同T2WI子宮肌瘤HIFU消融治療所需治療功率、輻照時間、治療劑量差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步行SNK-q檢驗，得到T2WI低信號與等信號、低信號與高信號子宮肌瘤治療功率、輻照時間、治療劑量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；T2WI等信號與高信號子宮肌瘤治療功率、輻照時間、治療劑量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。T2WI低信號子宮肌瘤HIFU治療所需治療功率較等信號及高信號子宮肌瘤低，輻照時間較等信號及高信號子宮肌瘤短，治療劑量較等信號及高信號子宮肌瘤少（表2）。

表2 各組治療參數(shù)比較

2.3 療效相關(guān)指標(biāo)比較

低信號、等信號、高信號子宮肌瘤NPVR分別為（84.83±18.49）%、（78.72±17.76）%、（71.11±23.87）%；EEF 分別為（6.87±7.77） J/mm3、（7.99±6.58） J/mm3、（12.93±9.38） J/mm3；治療時間分別為（102.12±54.45）min、（153.86±66.04） min、（141.50±69.56）min。不同T2WI信號子宮肌瘤NPVR、EEF、治療時間分別行單因素方差分析，不同T2WI信號子宮肌瘤NPVR、EEF、治療時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步SNK-q檢驗得到高信號子宮肌瘤與低信號、等信號子宮肌瘤NPVR、EEF之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），低信號子宮肌瘤與等信號子宮肌瘤NPVR、EEF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；低信號子宮肌瘤與高信號、等信號子宮肌瘤治療時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），高信號與等信號子宮肌瘤治療時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。T2WI高信號子宮肌瘤NPVR較低信號、等信號子宮肌瘤低，T2WI高信號子宮肌瘤EEF較低信號、等信號子宮肌瘤高，低信號子宮肌瘤治療時間較等信號、高信號子宮肌瘤短（表3）。3組患者共出現(xiàn)下腹痛6例，發(fā)生率6/64（9.4%），全身酸麻3例，發(fā)生率3/64（4.7%），下肢麻木 1 例，發(fā)生率 1/64（1.6%），均經(jīng)對癥處理后緩解，所有患者未發(fā)生治療區(qū)皮膚燒傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。各組治療反應(yīng)見圖1～3。

表3 療效相關(guān)指標(biāo)比較

圖1 T2WI低信號子宮肌瘤HIFU治療反應(yīng)

圖2 T2WI等信號子宮肌瘤HIFU治療反應(yīng)

圖3 T2WI高信號子宮肌瘤HIFU治療反應(yīng)

3 討論

HIFU是利用體外發(fā)射聲波聚焦于體內(nèi)病灶區(qū)域，通過熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)使局部能量沉積，溫度升高，進(jìn)而病灶發(fā)生凝固性壞死而不損傷周圍組織的無創(chuàng)腫瘤治療技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于實體腫瘤的治療。然而對于血供豐富的腫瘤，血液流動可帶走熱量而使局部能量不易沉積，治療時間延長，消融效果差［4］。微泡超聲對比劑因其進(jìn)行對比增強(qiáng)超聲診斷的同時能增加局部組織能量沉積，是目前研究認(rèn)為最安全有效的HIFU增效劑。Cheng等［11］關(guān)于微泡超聲對比劑在HIFU治療中安全性的一項回顧性研究中，使用SonoVue組下肢痛、骶尾部疼痛、治療區(qū)疼痛和不適感較未使用組高，但大多可忍受且具有自限性。微泡超聲對比劑經(jīng)靜脈注射后，分布于全身，患者疼痛不適感可能增加，但都在可接受的范圍內(nèi)，本研究中下腹痛患者6例，術(shù)后休息后均緩解，微泡超聲對比劑可能增加治療過程的不良作用，但總體上是安全的。本研究所用SonoVue是一種由密閉的脂質(zhì)外殼包裹內(nèi)部氣體核心的微泡超聲對比劑，可增強(qiáng)靶區(qū)能量沉積［12］，同時引起一系列生物化學(xué)反應(yīng)，生成具有毒性作用的自由基和過氧化氫等化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞膜等結(jié)構(gòu)損傷［13］，進(jìn)而提高消融效果。HIFU治療過程中使用SonoVue可根據(jù)超聲造影表現(xiàn)出現(xiàn)的無灌注區(qū)域?qū)崟r評估消融范圍，進(jìn)行療效評估的同時增強(qiáng)治療效果。Peng等［14］對3個中心291例行HIFU治療的單發(fā)子宮肌瘤患者進(jìn)行回顧性分析，顯示微泡超聲對比劑可用于提高消融療效。本研究所有患者于注射SonoVue后行HIFU消融治療，以期提高消融效率，但是，不同病理類型子宮肌瘤血供豐富程度不同，導(dǎo)致不同類型子宮肌瘤HIFU消融之間存在一定差異。

HIFU治療療效與肌瘤T2WI信號特征、肌瘤血供、肌瘤大小和位置相關(guān)，子宮肌瘤T2WI信號特征與其病理組織學(xué)類型有關(guān)［15］，普通型子宮肌瘤細(xì)胞排列緊密，其間缺乏液體和黏蛋白，T2WI呈低信號；細(xì)胞型子宮肌瘤胞體大、間質(zhì)少、含水量多，T2WI呈高信號；退變型肌瘤包括黏液樣變、透明樣變性、囊性變、壞死和鈣化，T2WI可表現(xiàn)為稍高或高信號。低信號、等信號、高信號肌瘤平滑肌細(xì)胞逐步增多，膠原含量逐步下降，組織膠原纖維含量豐富，則聲衰減聲速值越大，組織吸收超聲能量轉(zhuǎn)換為熱能的能力越強(qiáng)［16］。本研究中，高信號子宮肌瘤EEF較低信號、等信號子宮肌瘤高，低信號子宮肌瘤治療時間較等信號、高信號子宮肌瘤短，提示高信號子宮肌瘤能量不易沉積，需要較高的治療功率和治療劑量（表2、3）。另外，血供豐富程度也是影響HIFU治療效果的重要因素，引入SonoVue后，當(dāng)肌瘤內(nèi)微泡濃聚時開始消融治療，可增加區(qū)域內(nèi)空化核數(shù)量，增強(qiáng)空化效應(yīng)，進(jìn)而提高對富血供肌瘤的消融療效。SonoVue在體內(nèi)代謝完約8 min，在超聲造影圖像上動靜脈循環(huán)時間約2 min［17］，本研究所有患者在靜脈團(tuán)注SonoVue后2 min開始HIFU消融治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高信號子宮肌瘤消融時間較低、等信號子宮肌瘤長，EEF較高，NPVR較低，部分肌瘤治療后復(fù)查邊緣有殘瘤，HIFU消融治療至肌瘤內(nèi)出現(xiàn)片狀強(qiáng)回聲區(qū)域后造影，肌瘤仍強(qiáng)化明顯 （表3，圖3），考慮雖引入SonoVue，但不同大小、不同類型肌瘤具體血供豐富程度、血液循環(huán)之間仍存在差異，不同肌瘤間血流灌注模式不同，靜脈團(tuán)注SonoVue后2min是否為最佳消融起始時間，也需進(jìn)一步實踐。有研究發(fā)現(xiàn)，漸進(jìn)性強(qiáng)化的肌瘤消融所需劑量參數(shù)顯著高于輕度強(qiáng)化和不規(guī)則強(qiáng)化肌瘤，強(qiáng)化程度與EEF呈正相關(guān)［18］，長時間消融后，超聲造影肌瘤內(nèi)仍可觀察到明顯強(qiáng)化區(qū)域，提示肌瘤血供豐富，能量不易沉積（圖3）。

總之，六氟化硫微泡聯(lián)合HIFU對T2WI低信號、等信號子宮肌瘤療效較高信號好，低信號子宮肌瘤治療時間較等信號、高信號子宮肌瘤短。SonoVue作為HIFU治療安全有效的增效劑，如何把握SonoVue注射后消融開始時機(jī)，與不同血供肌瘤有機(jī)結(jié)合，尚需進(jìn)一步探討。

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