氬氦刀冷凍消融挽救治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者

常 旭， 郭 志， 于海鵬， 司同國， 張煒浩， 楊雪玲

胃癌患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率為4%～14%，其預后差［1］。外科手術為目前最主要的治療方法，但具備手術機會的患者僅為20%～50%［2］，并且即使行外科手術，患者的5年生存率也僅為20%～35%［3］。而全身化療對于無法手術患者效果差。對于這些患者尚缺乏有效治療手段。氬氦刀冷凍消融是原發(fā)性肝癌重要的微創(chuàng)治療手段，近些年更多地應用到肝轉(zhuǎn)移瘤的治療［4］，尤其是結直腸癌肝轉(zhuǎn)移，且取得了不錯的療效。本文回顧性分析我科2010年3月至2016年10月應用氬氦刀冷凍消融治療24例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，探討氬氦刀冷凍消融治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的有效性及安全性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例及資料 本研究納入患者24例，33個可評價病灶。男19例，女5例，平均年齡59.5（34～77）歲。其中22例患者行外科切除胃部原發(fā)病灶，20例患者在冷凍消融術前行系統(tǒng)化療治療肝臟轉(zhuǎn)移瘤。所有患者除肝臟外，無其他器官轉(zhuǎn)移且肝轉(zhuǎn)移病灶≤3個?；颊咝g前均有病理或影像學檢查結果證實為胃癌肝臟轉(zhuǎn)移。17例患者肝轉(zhuǎn)移灶為單發(fā)，7例為多發(fā)。10例患者為同時性肝轉(zhuǎn)移，14例為異時性肝轉(zhuǎn)移。腫瘤最大長徑2.0～7.8 cm，平均（4.2±1.1）cm。肝功能分級為Child-Pugh A級或者B級。ECOG評分為0分或1分?；颊咴敿毿畔⒁姳?。1.1.2 儀器設備 氬氦冷凍系統(tǒng)（（CryocareTMsurgical system）（美國Endocare公司產(chǎn)品），治療刀直徑分別為 1.7、2.0、2.4、3.0和 5.0mm。根據(jù)瘤體大小、形狀、部位等分別予單獨或組合使用。CT為東芝TOSHIBA Aquilion16排螺旋CT。

1.2 治療方法

1.2.1 術前準備及手術方法 患者術前行血常規(guī)，凝血常規(guī)，肝腎功能，心肺功能，同時行腹部強化CT或MRI以明確腫瘤大小、位置及與周圍毗鄰結構關系。所有患者均簽訂手術知情同意，符合倫理規(guī)范。術中由CT掃描定位，選擇穿刺方向及穿刺點，穿刺部位消毒、鋪巾、麻醉，在CT引導下將冷凍探針穿刺到預定部位，開啟冷凍主機。共2個循環(huán)，每循環(huán)10～15 min，間隔3 min。冷凍完成第2個治療循環(huán)后，啟動氦氣升溫，安全撤出冷凍器。術中及術后隨訪CT以明確有無出血、氣胸等并發(fā)癥發(fā)生。

1.2.2 生活質(zhì)量分析 生活質(zhì)量評估根據(jù)歐洲癌癥治療功能評價（Functional Assessment of CancerTherapy，F(xiàn)ACT）［5］。 該表可以對腫瘤患者的生理狀態(tài)，社會/家庭狀況和功能狀況以及情感狀態(tài)進行評估，每條0～4分，分數(shù)越高，生活質(zhì)量越好。

表1 病人臨床資料

1.2.3 疼痛感評分 觀察患者術前、術后疼痛變化情況，疼痛評價方法采用疼痛視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）評分記錄。

1.2.4 臨床收益評估 冷凍術后每月行強化CT或MRI觀察腫瘤大小及密度變化情況。按照實體瘤mRECIST標準評價病灶變化情況，并評估術后3個月和6個月的臨床收益率。腫瘤反應包括:完全緩解（CR）指所有靶病灶動脈期存活腫瘤消失;部分緩解（PR）指所有靶病灶存活腫瘤（動脈期增強顯影）最大徑之和縮小30%以上;疾病進展（PD）指所有靶病灶存活腫瘤（動脈期增強顯影）最大徑之和增加20%以上并長徑增加絕對值達5 mm以上，或/和出現(xiàn)新病灶［6］；疾病穩(wěn)定（SD）指靶病灶既未縮小達到PR也未增大達到PD?？偵媛剩∣S）為從冷凍治療到患者死亡或者最后一次隨訪時間。疾病無進展生存期（PFS）為冷凍消融后至病情進展、復發(fā)或者患者死亡的時間。（圖1）。

圖1 胃癌肝轉(zhuǎn)移患者行冷凍消融治療及術后隨訪

1.3 統(tǒng)計學處理

應用統(tǒng)計分析軟件SPSS22.0進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，多組間比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床獲益情況（CR+PR+SD）

中位隨訪時間為14（6～48）個月。術后3、6個月和1年腫瘤的局部控制率分別為91.7%，73.9%，52.6%?；颊呓?jīng)過冷凍消融治療后，中位生存時間為16.0個月。1、2年生存率分別為75.0%和37.5%。中位PFS（mPFS）8.0（1～16）個月。 （表 2 及圖 2）。

表 2 臨床療效分析 n（%）

圖2 生存曲線和無進展生存曲線

2.1.1 復發(fā)與進展 截止隨訪結束，15例（62.5%）患者出現(xiàn)病灶的復發(fā)與進展。其中3例（12.5%）患者冷凍消融區(qū)域出現(xiàn)復發(fā)。8例（33.3%）患者肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶，5例（20.8%）患者病灶為單發(fā)，3例（12.5%）患者為多發(fā)。另有4例（16.7%）患者同時出現(xiàn)肝內(nèi)病灶進展及其他器官遠處轉(zhuǎn)移。對于單發(fā)的病灶，大部分患者給予再次冷凍治療或125I粒子治療。對于有遠處轉(zhuǎn)移或肝內(nèi)多發(fā)新生病灶的患者，給予全身化療、阿帕替尼或?qū)ΠY支持治療。

2.1.2 生活質(zhì)量 生活質(zhì)量評估根據(jù)歐洲FACT。盡管術后1周生活質(zhì)量較術前稍有下降，但是在3個月，生活質(zhì)量明顯提高，尤其是生理狀況及功能狀況。 （表 3）。

2.1.3 疼痛緩解情況 冷凍消融術前，9例患者存在中到重度的疼痛。術后1個月，7例患者疼痛狀況有明顯緩解，其中2例重度疼痛患者1例改善為輕度疼痛，1例為中度疼痛，3例中度疼痛患者改善為輕度疼痛，2例中度疼痛患者完全緩解。

表3 生活治療改善情況

2.2 并發(fā)癥

本組患者無冷休克，腫瘤破裂出血，肝腎功能不全等嚴重并發(fā)癥。并發(fā)癥相對輕微：①疼痛，10例患者術后出現(xiàn)穿刺點及腹部不同程度的疼痛，6例患者需要對癥止痛治療，其余患者可耐受。②發(fā)熱，7例患者術后出現(xiàn)體溫升高，但均未超過39℃，經(jīng)降溫處理后均降至正常。③右側(cè)胸腔積液，1例患者出現(xiàn)少量反應性胸腔積液，均不需穿刺引流，1月后復查CT，積液已吸收。④一過性肝功能損害，術后3～5 d復查肝功能，有6例患者出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)過對癥保肝治療后，恢復良好。

3 討論

胃癌肝轉(zhuǎn)移預后差，死亡率高，且嚴重影響患者生存質(zhì)量。目前外科手術為主要治療手段，但僅10%～20%符合外科手術適應證［7-8］，且除結直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術切除的療效得到證實外，其它肝轉(zhuǎn)移瘤手術是否獲益仍存爭議［9］，而傳統(tǒng)的全身靜脈化療等對胃癌肝轉(zhuǎn)移的效果有限，且不良反應明顯。

目前局部消融作為微創(chuàng)治療手段，在治療肝臟轉(zhuǎn)移瘤的價值正逐漸引起臨床重視。文獻報道，目前治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的局部治療方法有射頻消融（RFA），經(jīng)皮穿刺無水乙醇注射（PEI），微波消融（MWA），CT 引導下高劑量近距離放療（CT-HDRBT）等，且都取得了不錯的療效，尤其是RFA。Chen等［10］研究發(fā)現(xiàn)，RFA治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為14個月，術后1年、2年、3年及5年的生存率分別為 70%、11%、5% 和 3%。Lee等［11］研究發(fā)現(xiàn)，RFA術后患者中位生存期為21.1個月，1年、2年及5年的生存率分別為73.7%、34.7%、14.5%，術后6個月、1年及2年病灶的局部控制率為52.4%、45.8%及34.4%。

氬氦刀冷凍消融治療作為一種局部微創(chuàng)治療方法，安全有效且創(chuàng)傷小，目前被廣泛應用于前列腺癌，肝癌，腎癌，乳腺癌等實體瘤的局部治療［12-15］。其優(yōu)勢在于，出血少，術中及術后疼痛反應較輕甚至無疼痛，相對于其他消融方法，消融范圍更大，而且冷凍中心冰球溫度可達-100℃，對于分化程度較低，放化療不敏感的腫瘤，殺傷作用同樣明顯。

Kerkar等［16］回顧性分析冷凍治療56例結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，3年、5年的OS分別為 44%、28%。在Ng等［17］的研究中，293例結直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，每例平均3個病灶，在經(jīng)過冷凍治療后，1、3、5、10年的生存率分別為87%，41.8%，24.2%，13.3%。Li等［18］研究發(fā)現(xiàn)，冷凍聯(lián)合化療治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移，術后患者2年OS為71.9%，CEA及CA19-9明顯下降，62.5%患者腫瘤體積減小30%以上，且患者生活質(zhì)量有明顯提高。這些研究均證明冷凍治療結直腸癌肝轉(zhuǎn)移具有顯著療效。本研究回顧性分析冷凍消融治療24例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床療效。在隨訪期間內(nèi)，患者術后3、6個月和1年腫瘤的局部控制率分別為 91.7%，73.9%，52.6%，mPFS為8個月。而在本研究中，患者PFS高于Kim等［19］的研究而低于Li等［18］的研究。原因可能為：①Kim的研究中腫瘤平均大小為（2.3±1.3） cm 及（5.1±1.1） cm，本組患者腫瘤平均直徑為（4.2±1.1）cm。而許多報道顯示病灶的大小是影響物理消融療效的重要影響因素，因此PFS的不同可能與腫瘤大小有關。②本研究中患者出現(xiàn)進展及復發(fā)之前，并未有聯(lián)合治療。③本組病例數(shù)量均為超過30例，樣本數(shù)量較少。④患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的時間，肝轉(zhuǎn)移的個數(shù)，原發(fā)腫瘤的分化程度等也會影響治療療效。盡管這些研究在患者選擇上存在一定差異，但是冷凍消融依然可以取得不亞于RFA的療效，結果充分證明了冷凍消融作為挽救治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的價值。另外值得注意的是，根據(jù)本組經(jīng)驗及其他報道表明［20］，在治療過程中，相比于RFA，患者更容易忍受冷凍消融過程中引起的肝區(qū)疼痛，治療體驗相對優(yōu)于RFA，原因可能為人體對于高溫與低溫的耐受程度不同有關。

胃癌肝轉(zhuǎn)移患者屬于惡性腫瘤晚期，提高晚期患者生活質(zhì)量應當成為綜合治療惡性腫瘤的重要組成部分。本研究中，冷凍消融術后，由于腫瘤負荷減小，對肝包膜的壓力減小，9例術前有中到重度腹痛的患者，疼痛有不同程度的緩解。生活質(zhì)量方面，冷凍消融術后1周，患者生活質(zhì)量評分有一定下降，原因可能為，消融術后冷凍病灶處炎性反應發(fā)生水腫，同時壞死物質(zhì)吸收后可能引起體溫升高，穿刺點疼痛等均可引起患者不適，影響生活質(zhì)量。因此，在術后1～5 d內(nèi)應注意給予保肝、緩解水腫、止痛、降溫等對癥治療，減輕患者不適。但是在術后1個月及3個月，經(jīng)過對癥處理后，患者的生活質(zhì)量評分明顯提高，尤其是生理狀況及功能狀況?？赡苁腔颊咧委熀?，腫瘤負荷減輕，腹痛腹脹等癥狀明顯緩解，體力狀況有所恢復，工作及生活參與度增加。而且身體一般狀況有所提高，增加了對治療的信心，情感狀況也較之前有所好轉(zhuǎn)。社會/家庭狀況在術后1周有所提升，但是在術后1個月得分降至基線以下，原因可能為由于治療費用升高或疾病進展，患者家庭及朋友對治療的支持態(tài)度較治療前有所降低。

本研究的不良反應輕微，包括體溫升高，輕度腹部疼痛，反應性胸腔積液，肝功能輕度受損等，經(jīng)過對癥支持治療后1周內(nèi)多能好轉(zhuǎn)。未出現(xiàn)文獻報道的冷休克，肝臟腫瘤破裂出血，肝、腎衰竭等［21］。

綜上所述，氬氦刀冷凍消融治療胃癌肝轉(zhuǎn)移，安全有效且創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，短期療效顯著，可提高患者生活質(zhì)量，是一種有效的局部治療措施。本研究仍存在一定的局限性，比如樣本數(shù)量小，回顧性研究病歷資料不完善，隨訪時間相對較短，缺少對照組，無法對比冷凍消融與其他物理消融治療的療效。在今后的研究中，我們將進一步完善上述問題。

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