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    老年慢性心衰患者血清膽汁酸水平與炎癥因子及心室重構(gòu)的關(guān)系

    2018-02-02 07:09:22單瑞楊培根
    天津醫(yī)藥 2018年1期
    關(guān)鍵詞:膽汁酸心肌細(xì)胞心衰

    單瑞 ,楊培根

    慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是多種心血管疾病的終末階段,且隨著年齡的增長,其患病率逐漸增加,是患者住院和死亡的主要原因。慢性心力衰竭的5年死亡率高于乳腺癌、大腸癌、卵巢癌等大多數(shù)惡性腫瘤[1-2]。研究顯示,免疫細(xì)胞、炎癥因子、神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制等均參與心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展[3-4]。膽汁酸是膽固醇分解代謝的最終產(chǎn)物,并介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng),與肝功能不全、肝癌、高血壓、急性心肌梗死等疾病均密切相關(guān)[5-7]。但目前有關(guān)膽汁酸與心力衰竭及心室重構(gòu)關(guān)系的報(bào)道尚少見。本研究旨在觀察老年CHF患者血清總膽汁酸(BA)水平,探討其與炎癥因子及心室重構(gòu)的關(guān)系。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象 選取2016年10月—2017年7月于我科就診的美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)Ⅱ~Ⅲ級心力衰竭患者82例,男52例,女30例,年齡62~83歲,平均(68.4±7.2)歲。其中,NYHA分級Ⅱ級47例(CHFⅡ級組),Ⅲ級35例(CHFⅢ級組);基礎(chǔ)疾病為冠心病64例,心臟瓣膜病10例,擴(kuò)張型心肌病8例。根據(jù)患者病史、體征、超聲心動(dòng)圖等檢查,按照中國慢性心力衰竭診斷治療指南[8]確診。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)NYHA 分級Ⅱ~Ⅲ級。(2)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<0.5。(3)近1個(gè)月病情平穩(wěn),無需調(diào)整藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴嚴(yán)重肝、腎功能障礙。(2)合并感染、腫瘤、自身免疫性疾病。另選取無心衰癥狀,且超聲心動(dòng)圖及血清B型鈉尿肽前體(pro-BNP)未見異常的同期體檢者32例作為對照組。其中,男 19例,女 13例,年齡 64~80歲,平均(67.7±6.5)歲。3組性別(χ2=0.851)、年齡(F=0.453)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有研究對象均知情同意。

    1.2 方法

    1.2.1 基礎(chǔ)治療 所有受試者均詳細(xì)詢問病史,并記錄年齡、吸煙史、飲酒史、用藥史等情況。按照指南并結(jié)合患者病情,給予規(guī)范的基礎(chǔ)治療,包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑或地高辛。

    1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 清晨抽取空腹肘正中靜脈血5 mL,離心分離血清。應(yīng)用日立7600型全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司),酶比色法檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、BA水平,酶聯(lián)免疫法測定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平,放射免疫法檢測pro-BNP等,余血清置于-80℃冰箱保存。采用放射免疫法同批檢測白細(xì)胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平,各種操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書(北京北方生物制劑研究所)進(jìn)行。

    1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查 患者平臥位,使用Philips IE33彩色多普勒超聲診斷儀(美國飛利浦公司),由經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)人員測定左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD),并用Simpson法計(jì)算LVEF。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,3 組間均數(shù)的比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析,組間多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析兩指標(biāo)間的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 3組TC、TG、ALT、AST水平比較 3組間TC、TG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。與對照組比較,CHFⅡ級組、CHFⅢ級組ALT、AST升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),但CHFⅡ級組與Ⅲ級組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表1。

    Tab.1 Comparison of TC,TG,ALT and AST between three groups表1 各組TC、TG、ALT、AST水平比較 (±s)

    Tab.1 Comparison of TC,TG,ALT and AST between three groups表1 各組TC、TG、ALT、AST水平比較 (±s)

    *P<0.05;a與對照組比較,P<0.05

    2.2 3組 IL-6、TNF-α、BA、pro-BNP、LVEDD、LVEF水平比較 CHFⅡ級組、CHFⅢ級組IL-6、TNF-α、BA、pro-BNP、LVEDD 均高于對照組,且隨著心功能分級增加而升高;而LVEF低于對照組,且隨著心功能分級增加而降低(均P<0.05),見表2。

    Tab.2 Comparison of IL-6,TNF-α,BA,pro-BNP,LVEDD and LVEF between three groups表2 各組IL-6、TNF-α、BA、pro-BNP、LVEDD、LVEF比較(±s)

    Tab.2 Comparison of IL-6,TNF-α,BA,pro-BNP,LVEDD and LVEF between three groups表2 各組IL-6、TNF-α、BA、pro-BNP、LVEDD、LVEF比較(±s)

    *P<0.05;a與對照組比較,b與 CHF Ⅱ級組比較,P<0.05

    2.3 BA 與 IL-6、TNF-α、pro-BNP、LVEDD 及LVEF相關(guān)性分析 BA與IL-6、TNF-α、pro-BNP、LVEDD 呈正相關(guān)(r分別為 0.35、0.16、0.23、0.40,均P<0.05)。BA 與 LVEF 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.38,P<0.05)。

    3 討論

    隨著人口老齡化的加重,高血壓、冠心病等心血管疾病的患病率隨之升高,從而導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)病率迅速上升,并成為全球范圍內(nèi)的主要公共衛(wèi)生問題[9]。在發(fā)達(dá)國家,高達(dá)2%的成年人患有心力衰竭,在≥65歲的人群中,發(fā)病率上升至10%以上[10]。

    研究顯示,心力衰竭是由炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌等多種機(jī)制參與的一組臨床綜合征[3-4]。心肌細(xì)胞通常在缺氧或心臟損傷后引發(fā)自由基產(chǎn)生的增加,進(jìn)而促進(jìn)TNF-α和IL-6等炎性因子的釋放,并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[11]。心功能不全的早期階段炎癥反應(yīng)即建立,并伴隨心力衰竭的始終,表現(xiàn)為持續(xù)的炎癥反應(yīng)[12]。心臟重塑是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的重要階段。多種細(xì)胞因子參與心衰進(jìn)程,包括TNF-α、IL-4、IL-6、IL-17等,均可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大、凋亡和纖維化,最終導(dǎo)致心臟重塑及心衰進(jìn)展[4,13-14]。心力衰竭進(jìn)一步加重心臟損傷,促進(jìn)炎性因子的釋放,進(jìn)而產(chǎn)生惡性循環(huán)[15]。炎癥反應(yīng)可能是心力衰竭的原因,也可能是心力衰竭的結(jié)果。

    本研究結(jié)果顯示,CHFⅡ級組、Ⅲ級組患者血清TNF-α和IL-6水平顯著高于對照組,且CHFⅢ級組明顯高于Ⅱ級組,與心功能分級密切相關(guān)。隨著心力衰竭的進(jìn)展,缺氧等多種因素共同促進(jìn)機(jī)體炎癥因子釋放增多,體內(nèi)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng),從而導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)一步發(fā)展。TNF-α和IL-6在心衰患者機(jī)體炎癥反應(yīng)中相互影響,TNF-α能誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生,并隨后抑制TNF-α的表達(dá)。既往研究表明,TNF-α在慢性炎癥的維持及急性炎癥的級聯(lián)放大中均發(fā)揮關(guān)鍵作用[16]。在CHF患者中,TNF-α水平升高,且與心臟纖維化、心室擴(kuò)張、心衰嚴(yán)重程度及心衰死亡率相關(guān)。過度表達(dá)的TNF-α可能通過刺激NAD(P)H氧化酶活性,參與氧化應(yīng)激對心血管系統(tǒng)的影響,從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞功能障礙、心肌細(xì)胞肥大和纖維化,進(jìn)而發(fā)展為心力衰竭。同時(shí),TNF-α能導(dǎo)致肌漿網(wǎng)Ca2+釋放異常,改變細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài),具有直接的負(fù)性肌力作用。IL-6是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的一種多功能的細(xì)胞因子,能反映內(nèi)皮細(xì)胞活化和心肌損傷的程度,與NYHA分級及心血管疾病不良預(yù)后密切相關(guān)[17]。急性失代償性心力衰竭患者(ADHF)體內(nèi)IL-6水平顯著升高,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后IL-6逐漸接近正常水平。在心力衰竭患者心肌內(nèi),IL-6主要通過Janus激酶(JAK)-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)途徑介導(dǎo)心肌纖維化和心臟肥大,并產(chǎn)生負(fù)性肌力作用。

    膽汁酸是膽汁的重要成分,在肝細(xì)胞內(nèi)由膽固醇轉(zhuǎn)化而來,是膽固醇分解代謝的最終產(chǎn)物。膽固醇、甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素、胰島素、晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)以及腸道微生物均影響膽汁酸的合成[18]。心力衰竭患者心輸出量降低,導(dǎo)致肝臟動(dòng)脈血流量減少及肝臟淤血,進(jìn)而影響肝功能及膽汁酸排泄,腸肝循環(huán)受損,體內(nèi)膽汁酸水平升高。本研究結(jié)果顯示,CHFⅡ級組、CHFⅢ級組患者血清ALT、AST及BA水平均顯著高于對照組,考慮與心力衰竭患者肝臟缺血缺氧相關(guān),從而影響肝臟功能。本研究中,BA水平隨心功能分級增加而升高,并與LVEDD呈正相關(guān),與LVEF呈負(fù)相關(guān),提示隨著心力衰竭的進(jìn)展,機(jī)體內(nèi)膽汁酸代謝障礙進(jìn)一步加劇,體內(nèi)蓄積增多。但本研究結(jié)果顯示,BA與各炎癥因子水平及LVEDD、LVEF呈弱相關(guān)或中等相關(guān),考慮與本研究樣本量較少有關(guān)。后續(xù)研究中,需進(jìn)一步擴(kuò)大納入樣本量,以減小實(shí)驗(yàn)誤差,并進(jìn)一步密切觀察心力衰竭患者膽汁酸及肝酶變化趨勢。膽汁酸是促炎分子,高水平的膽汁酸具有心臟毒性,可影響血管內(nèi)皮功能并導(dǎo)致細(xì)胞壞死。過量的膽汁酸能抑制增殖物激活受體-c共激活因子而降低心肌細(xì)胞中的脂肪酸氧化,干擾心臟代謝;同時(shí)阻礙β-腎上腺素能信號傳導(dǎo),進(jìn)而引起運(yùn)動(dòng)不耐受、心臟肥大及心臟功能障礙。膽汁酸作為專門的信號分子,可調(diào)節(jié)代謝和各種組織的功能,與胎兒心律失常和心肌細(xì)胞收縮性不良相關(guān)[19]。此外,BA可通過核受體FXR和G蛋白偶聯(lián)受體直接快速調(diào)節(jié)心臟功能[20]。

    本研究表明血清膽汁酸水平與心衰患者機(jī)體炎癥反應(yīng)及心室重構(gòu)有一定相關(guān)性。但本研究納入樣本量較少,群體選擇范圍較小,需進(jìn)一步多中心研究并增加樣本量加以證實(shí),并進(jìn)行預(yù)后隨訪觀察。臨床中,應(yīng)注意關(guān)注血清BA水平,為相關(guān)疾病診治提供新的方向。

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