甲狀腺自身抗體對甲狀腺功能正常不孕女性輔助生殖結(jié)局的影響meta分析

丁靜雅，秦露丹，徐 勇，周路平，蔣春霞（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川瀘州646000）

在發(fā)達國家的人群中不孕率高達8.5%[1]，隨著不孕率的增加，對輔助生殖（ART）的需求也在不斷增加。其中，自身免疫的異常對于ART的結(jié)局有很大的影響。

近年來，自身免疫被認為是導(dǎo)致生殖失敗的潛在原因，將影響生殖的各個水平包括受精、著床、胚胎發(fā)育；在男性的精液、精子和女性黏膜免疫系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)高滴度的抗精子抗體與受精失敗密切相關(guān)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫抗體例如抗磷脂抗體（APA）、抗心磷脂抗體（ACA）均與流產(chǎn)相關(guān)，同時發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)的女性抗甲狀腺自身抗體（ATA）滴度較正常女性更高[3]，且抗ATA在育齡期婦女中十分常見。

近年來，關(guān)于甲狀腺自身免疫與ATR之間的關(guān)系已漸漸成為研究熱點，特別是關(guān)于體外受精與胚胎移植。有專家研究發(fā)現(xiàn)，ATA陽性的女性與不良的體外受精結(jié)局之間有一定聯(lián)系[4?5]。REVELLI 等[6]在 2009 年的研究中發(fā)現(xiàn)ATA陽性的患者與對照組相比在進行體外受精及胚胎移植后有著更低的妊娠率及持續(xù)妊娠率，同時有更高的流產(chǎn)率。2010年TOULIS等[7]的meta分析發(fā)現(xiàn)，ATA的存在增加了流產(chǎn)的風(fēng)險。另也有研究表示并沒有發(fā)現(xiàn)在進行體外受精的ATA陽性女性中出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險有所增加。因此對于甲狀腺自身免疫抗體與ART不良結(jié)局之間的關(guān)系仍是模糊的。

ATA對于甲狀腺功能正常女性ART結(jié)局的影響存在著不斷的爭議。于是本研究對ATA與ART不良結(jié)局進行meta分析，以期為之后進行ART的患者及醫(yī)生提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 文獻檢索：以“thyroid autoantibody”或“ATA”或“甲狀腺自身抗體”“thyroglobulin antibodies”或“甲狀腺球蛋白抗體”或“thyroid peroxidase antibody”或“甲狀腺過氧化物酶抗體”“AITD”或“autoimmune thy?roid disease”或“自身免疫甲狀腺疾病”及“IVF”或“in vi?tro fertilization”“ART”或“assisted reproductive technolo?gy”“ICSI?ET”或“intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer”為關(guān)鍵詞，使用關(guān)鍵詞法在中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、Pubmed、Ovid、Embase 進行全文檢索?？偣矙z索出1 433篇相關(guān)文獻，按不同條件去除不符合要求的文獻。具體見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.1.2 納入與排除標準 符合以下標準的文獻可以納入本項meta分析：（1）研究設(shè)計為有對照組的前瞻性研究或回顧性研究；（2）研究對象為ATA[甲狀腺過氧化物酶（TPO）或甲狀腺球蛋白（TG）]陽性且甲狀腺功能正常、進行ART的不孕女性；（3）結(jié)局指標包括生化妊娠率、臨床妊娠率、生產(chǎn)率和流產(chǎn)率；（4）研究為高質(zhì)量的研究[Cochrane′s newcastle?ottawa評分系統(tǒng)（NOS評分）≥6 分][8]；（5）文獻語言包括英文及中文。排除標準：（1）動物實驗或體外試驗；（2）研究中不含對照組；（3）非原始臨床研究、綜述、摘要或會議論文、病歷報告。

1.2 方法 本研究對每篇文獻提取以下數(shù)據(jù)：作者及國家，發(fā)表年限，參與者特點[年齡、體重指數(shù)（BMI）、促甲狀腺激素（TSH）等]，研究設(shè)計方案、ART方案，生化妊娠及臨床妊娠定義，ATA測定方案、臨界值、測定時間，結(jié)局指標（生化妊娠率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、生產(chǎn)率）。由2名研究者獨立盲法提取文獻中的數(shù)據(jù)，若2名研究者不能達成一致意見時，由研究小組會議討論決定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用STATA12.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。前瞻性研究使用相對風(fēng)險（RR）進行評價。本文根據(jù)Q檢驗確定研究的同質(zhì)性，并根據(jù)I2大小確定數(shù)據(jù)異質(zhì)性大小，I2＞50%時采用隨機效應(yīng)模型，I2≤50%時采用固定效應(yīng)模型。使用Begg檢驗檢測發(fā)表偏倚，若P＞0.1認為無偏倚。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 本次研究檢索并納入前瞻性隊列研究 7 個[1，5，9?13]，分別發(fā)表在 1999—2016 年。其中，有 3篇文獻提供了參與試驗女性的生化妊娠信息，而有7篇文獻提供了臨床妊娠信息，6篇文獻提供了流產(chǎn)信息，4篇文獻提供了生產(chǎn)信息；且共4篇文獻的結(jié)論提示ATA對ART結(jié)局有一定影響。所有納入文獻的基本信息見表1。

2.2 前瞻性研究結(jié)果

2.2.1 ATA與ART妊娠率 對于ART妊娠率的研究，總共納入1 646例進行ART的不孕女性，其中ATA陽性女性210例（研究組），ATA陰性女性1 436例（對照組）。

對納入不孕女性臨床妊娠數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)研究組不孕女性進行ART臨床妊娠率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.02，95%CI（0.86，1.22），I2=43.3%，P=0.801]，見圖 2。通過 Bgger檢驗，并未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P=0.368）。

2.2.2 ATA與ART流產(chǎn)率 對于ART流產(chǎn)率的研究，總共納入687例進行ART的不孕女性成功妊娠，其中ATA陽性女性74例（研究組），ATA陰性女性613例（對照組）。對納入女性流產(chǎn)率的數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，研究組女性流產(chǎn)率較對照組明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.94，95%CI（1.42，2.66），I2=0.0%，P＜0.001]，見圖3。通過Bgger檢驗，并沒有發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P=0.707），見圖 4。

表1 納入文獻的基本信息

圖2 ATA對于甲狀腺功能正常的不孕女性臨床妊娠率的固定效應(yīng)模型meta分析

圖3 ATA對于甲狀腺功能正常的不孕女性流產(chǎn)率的固定效應(yīng)模型meta分析

2.2.3 ATA與ART生產(chǎn)率 對于ART生產(chǎn)率的研究，總共納入1 190例（對照組）進行ART的不孕女性，其中ATA陽性女性130例（研究組），ATA陰性女性1 060例。對納入女性成功生產(chǎn)率的數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，研究組女性成功生產(chǎn)率較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.69，95%CI（0.51，0.95），I2=48.9%，P=0.023]，見圖5。通過Bgger檢驗，并未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P=0.628）。

圖4 ATA對甲狀腺功能正常的不孕女性的流產(chǎn)率分析的Begger檢驗漏斗圖

圖5 ATA對于甲狀腺功能正常的不孕女性生產(chǎn)率的固定效應(yīng)模型meta分析

2.2.4 ATA與ART生化妊娠率 對于ART生化妊娠率的研究，總共納入575例進行ART的不孕女性，其中ATA陽性女性96例（研究組），ATA陰性女性479例（對照組）。對納入女性成功生化妊娠率的數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，研究組女性生化妊娠率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.00，95%CI（0.43，2.35），I2=48.9%，P=0.992]。通過Bgger檢驗，并未發(fā)現(xiàn)存在發(fā)表偏倚（P=0.648）。

2.2.5 TPO抗體的亞組分析

2.2.5.1 TPO抗體與流產(chǎn)率 TPO抗體對于ART流產(chǎn)的研究，總共納入443例進行ART的不孕女性，其中TPO抗體陽性的女性38例（研究組），TPO抗體陰性的女性405例（對照組）。對納入女性流產(chǎn)率的數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，研究組女性流產(chǎn)率較對照組明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=2.14，95%CI（1.49，3.06），I2=0.0%，P＜0.001]，見圖 6。

圖6 TPO抗體對于甲狀腺功能正常的不孕女性流產(chǎn)率的固定效應(yīng)模型meta分析

2.2.5.2 TPO抗體與生產(chǎn)率 TPO抗體對于ART生產(chǎn)率的研究，總共納入853例進行ART的不孕女性，其中TPO抗體陽性女性75例（研究組），TPO抗體陰性女性778例（對照組）。對納入女性生產(chǎn)率的數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，研究組女性生產(chǎn)率較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.63，95%CI（0.42，0.96），I2=0.0%，P=0.032]。見圖7。

圖7 TPO抗體對于甲狀腺功能正常的不孕女性生產(chǎn)率的固定效應(yīng)模型meta分析

3 討 論

本研究對1999—2016年關(guān)于ATA與ART結(jié)局關(guān)系的前瞻性研究進行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ATA陽性女性的生化妊娠率、臨床妊娠率與對照組比較，不受ATA的影響；流產(chǎn)風(fēng)險較對照組明顯增高，而生產(chǎn)率較對照組有所降低；對TPO抗體進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，進行ART的甲狀腺功能正常的不孕女性發(fā)生流產(chǎn)風(fēng)險明顯增加，超過對照組的2倍；同時生產(chǎn)率明顯降低。對回顧性研究分析發(fā)現(xiàn)ATA陽性的女性的臨床妊娠率、流產(chǎn)率、生產(chǎn)率并不受ATA存在的影響。

此次meta分析中，ATA陽性女性進行ART時流產(chǎn)風(fēng)險較ATA陰性女性增高，接近2倍。盡管如此，ATA對于流產(chǎn)影響的機制目前并不清楚，但存在多種關(guān)于此的假說。KUTTEH等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，在自然流產(chǎn)的女性中22.5%是ATA陽性，在接受ART女性中有19.2%為ATA陽性，但正常女性中卻只有14.5%呈ATA陽性。VAQUERO等[15]研究認為，輕度的甲狀腺功能紊亂與增高的流產(chǎn)率有關(guān)，這可能導(dǎo)致甲狀腺功能調(diào)節(jié)的紊亂，導(dǎo)致流產(chǎn)率的增高。除此之外，ATA也可能降低人絨毛膜促性腺激素（HCG）的增長，同時抑制HCG對于黃體的作用導(dǎo)致孕酮與雌激素的降低而致流產(chǎn)[16]。ATA還可能結(jié)合在胚胎或卵細胞表面阻止受精或胚胎發(fā)育[9]。同時，甲狀腺激素可能直接影響促性腺生長的因素和滋養(yǎng)細胞增殖、存活和浸潤[17]。

ATA與流產(chǎn)之間可能有如下關(guān)系：ATA陽性女性可能存在潛在的甲狀腺功能減退[18]；異常甲狀腺自身免疫會延遲精子著床的時間，同時高齡婦女可能發(fā)生非正常受精，從而相應(yīng)提高流產(chǎn)率；ATA是一種免疫活化的標志，是遺傳的后果或由于早期免疫反應(yīng)導(dǎo)致的母體免疫系統(tǒng)排斥胚胎[14，19]；ATA是免疫性疾病繼發(fā)的生物標記，而不是真正導(dǎo)致流產(chǎn)的原因[14，19]。

在進行ART的過程中，大多數(shù)方案都是使用促性腺激素釋放激素進行促排卵，而這是一個復(fù)雜的過程，可能在此過程中影響甲狀腺激素軸及自身抗體的釋放。多重證據(jù)表明，在甲狀腺功能正常的患者進行促排卵期間，甲狀腺功能受損的情況并不少見[20]。GIZZO等[21]發(fā)現(xiàn)在促排卵期間使用的許多控制下丘腦的藥物會通過不同的機制干預(yù)甲狀腺軸，影響其正常調(diào)節(jié)。有研究者曾提到ATA會結(jié)合到卵泡表面干擾受精，當不孕女性使用ART體外授精時，則避免了ATA干擾受精，這可能是抗體陽性與陰性的女性臨床妊娠無明顯差異的原因之一。ABBASSI?GHANAVATI[22]的研究發(fā)現(xiàn)，與TPO抗體陰性女性相比，TPO抗體陽性女性年齡更大同時有著更高的BMI、更高比例的經(jīng)產(chǎn)婦。于是本次研究對于TPO抗體進行了亞組分析發(fā)現(xiàn)，TPO抗體陽性女性與TPO抗體陰性女性比較其流產(chǎn)率明顯增高而生產(chǎn)率降低。TPO抗體與不良妊娠結(jié)局，包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、兒童神經(jīng)發(fā)育不良后遺癥有特別的關(guān)聯(lián)[23]。除此之外，TPO抗體陽性的女性中有13.8%的女性TSH水平增高，而在TPO陰性的女性中卻僅有2.4%[24]。

在治療方面，LITWICKA等[11]發(fā)現(xiàn)使用潑尼松聯(lián)合治療可能會改善甲狀腺功能正常的ATA陽性女性進行ART時的臨床妊娠率，也能降低流產(chǎn)率。NEGRO等[12]發(fā)現(xiàn)使用左旋甲狀腺素對于ATA陽性女性進行治療對ART女性的流產(chǎn)率無影響。REVELLI等[6]研究表明，女性聯(lián)合LT4、乙酰水楊酸、潑尼松有更高的妊娠率和移植率。在一項雙盲的隨機前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常而ATA陽性的女性，進行卵巢誘導(dǎo)和人工受精并使用潑尼松預(yù)防性治療后與空白對照組相比有明顯升高的妊娠率[25]。

本次研究還有許多的不足之處：首先由于使用數(shù)據(jù)庫進行文獻檢索，有可能還有部分正在進行的原始研究及灰色文獻未納入此次研究中；存在部分潛在的混雜因素例如種族、地域、季節(jié)等；納入研究中使用卵巢刺激的方案、對于甲狀腺激素及ATA的測量方法和界值、患者的納入與排除標準均不盡相同，可能存在臨床異質(zhì)性；TPO抗體進行亞組分析樣本量較小可能存在偏倚；本次研究并未對所有女性的抗苗勒氏管激素（AMH）進行檢測，也未對卵巢功能進行檢查與分級。如果能納入更多的關(guān)于ATA對于ART結(jié)局影響結(jié)果的臨床研究，就能提高本次研究的證據(jù)級別，為ATA陽性進行ART的不孕女性及生殖?？漆t(yī)生提供更好的治療方案。

此次分析發(fā)現(xiàn)，在前瞻性研究中，ATA陽性女性進行ART時流產(chǎn)率與生產(chǎn)率均受到ATA存在的影響，而妊娠率不受影響；對TPO抗體進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常女性發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險明顯增加，而成功生產(chǎn)率卻有所下降。因此，還需要進行更多關(guān)于ATA對于ART結(jié)局影響的臨床研究，特別是可以對TPO抗體及TG抗體進行分別研究；除此之外對于ATA陽性女性是否需要在進行ART之前進行相關(guān)治療也需要進行更多的研究，這樣對未來ART成功率有更大的幫助。

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