美他多辛治療酒精性肝病的meta分析

李 游，章燕虹，沈 薇（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

酒精性肝?。ˋLD）指長期過量飲酒導致的肝病，包括一系列的肝病如酒精性脂肪肝、肝纖維化、酒精性肝炎、酒精性肝硬化及肝細胞癌等[1]。酒精及其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用、氧化應激反應、促炎性細胞因子釋放、kupffer細胞活化及鐵沉積等因素參與了ALD的發(fā)生和發(fā)展[2]。ALD是肝硬化、肝癌、急性和慢性肝功能衰竭的主要原因之一，導致嚴重的發(fā)病率和死亡率[3]。美他多辛是一種由吡多辛與吡咯烷酮羧酸形成的復合物，具有抗氧化作用，可以有效改善因長期飲酒導致的肝功能損害[4]。研究發(fā)現(xiàn)美他多辛可提高細胞中乙醇和乙醛脫氫酶的活力，加快血漿中乙醇及乙醛的消除，減少酒精引起的肝臟損害[5]。目前國內(nèi)外鮮見美他多辛治療ALD的薈萃分析，為進一步明確美他多辛對ALD的治療作用，本研究通過全面檢索國內(nèi)外相關(guān)的臨床隨機對照試驗（RCT）進行meta分析，以期為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 檢索策略 系統(tǒng)檢索了PubMed、Cochrane Li?brary、MEDLINE、EMBASE、Web of Science、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫所有關(guān)于美他多辛應用在ALD中的隨機對照試驗。檢索時間為建庫到2017年6月，語言限制為中文及英文。利用MeSH詞和自由詞組合進行檢索，英文檢索詞為：metadoxine，metadoxil，metadoxyl，ALD，alcoholic liver disease，liver disease，alcoholic 等。中文檢索詞為：“美他多辛”“酒精性肝病”“肝臟疾病”等，并手動檢索每個選定研究的參考文獻目錄。

1.1.2 納入及排除標準 納入標準如下：（1）ALD的診斷符合中華醫(yī)學會肝臟病學分會制定的診斷標準[6]。（2）干預措施：所有患者在治療期間進行戒酒，對照組在基礎(chǔ)治療上加用安慰劑、空白或其他陽性藥物，試驗組在對照組基礎(chǔ)治療上加用美他多辛。（3）評價指標：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、有效率、死亡事件。（4）研究設(shè)計為 RCT，無論是否采用盲法均納入研究，性別、人種、年齡不限。（5）語言限定為中文及英文，以全文形式發(fā)表且有相關(guān)結(jié)果。排除標準如下：（1）ALD以外的其他肝臟疾病，例如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、遺傳性肝病、肝惡性腫瘤等；（2）非人類研究，如動物實驗；（3）信件、摘要、綜述、病例報道、畢業(yè)論文；（4）研究對象資料不完整，樣本量小于20例；（5）合并其他系統(tǒng)不穩(wěn)定的疾??；（6）不能提取有效數(shù)據(jù)的文章。

1.2 方法

1.2.1 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究員按照文獻的納入與排除標準獨立地進行檢索結(jié)果的篩選、質(zhì)量評價及提取相關(guān)研究結(jié)果，在對納入的文獻進行核對時，若出現(xiàn)分歧或不確定時，則與第3位研究人員共同討論決定。最后對納入研究進行數(shù)據(jù)提取：文獻作者、發(fā)表時間、樣本大小、干預措施、給藥劑量、服藥頻次、療程、觀察指標（ALT、AST、GGT、TBIL、TC、TG、有效率、死亡事件等）。

1.2.2 質(zhì)量評價 采用Cochrane偏倚風險表對納入的文獻進行評估，主要從以下4個方面進行評估：（1）隨機分配的方式；（2）分配隱藏；（3）研究者與患者的盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整。同時，對納入的各個研究進行Jadad量表評分（1～2分視為低質(zhì)量文獻，3～5分視為高質(zhì)量文獻）。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev?Man 5.3軟件對研究結(jié)果進行統(tǒng)計分析。連續(xù)性變量選擇加權(quán)均數(shù)差值（WMD）和95%可信區(qū)間（CI）表示；二分類變量采用比值比（OR）及其95%CI表示。運用Q檢驗對各研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性的大小用I2衡量。當I2＜50%，亞組內(nèi)P＞0.1，亞組間P＞0.05 時，表示各項研究觀察無統(tǒng)計學異質(zhì)性，可采用固定效應模型進行分析，反之，則提示各個研究的觀察指標間具有異質(zhì)性，而采用隨機效應模型分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻的篩選及納入文獻的基本特征 通過相關(guān)搜索共獲得167篇相關(guān)文獻，其中英文文獻66篇，中文文獻101篇，閱讀文章標題及摘要、剔除重復文獻后得到可能相關(guān)文獻19篇，進一步閱讀全文，最后納入10篇文獻（287例患者）行meta分析，總納入研究對象為795例，其中試驗組399例，對照組396例，其中1篇文獻調(diào)查的為美他多辛對重癥酒精性肝炎患者近期死亡事件的影響[7]，由于納入的研究中對照組及試驗組的干預措施不同，5篇文獻采用美他多辛與安慰劑及空白組對照，5篇文獻為美他多辛聯(lián)合其他陽性藥物與其他陽性藥物的對照，在進行合并時，用藥聯(lián)合與否會引起異質(zhì)性。當異質(zhì)性較大時，按美他多辛單用及聯(lián)用進行亞組分析。納入的RCT基本特征及Cochrane偏倚風險評估表見圖1、表1。

圖1 納入的RCT的偏倚風險評估

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 美他多辛對ALD患者的總有效率 有8個RCT均對治療前后患者ALT變化進行了比較，納入受試對象586例，其中試驗組293例，對照組293例。8個RCT中4個為單用組，4個為聯(lián)用組。各研究組異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義（I2=66%，P=0.005），采用隨機效應模型進行分析，美他多辛單用組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[危險比（RR）=1.71，95%CI（1.40，2.10），P＜0.000 01]，美他多辛聯(lián)合用藥組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[RR=1.33，95%CI（1.14，1.55），P＜0.000 03]。合并分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計學意義[RR=1.50，95%CI（1.28，1.75），P＜0.000 01]，見圖 2。

表1 納入的RCT的特點

圖2 美他多辛對ALD患者總有效率的影響

2.2.2 美他多辛對ALD患者ALT的影響 有8個RCT均對治療前后患者ALT變化進行了比較，納入受試對象653例，其中試驗組328例，對照組325例。8個RCT中4個為單用組，4個為聯(lián)用組。各研究組異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義（I2=94%，P＜0.000 01），按給藥方案不同采用隨機效應模型進行分析，美他多辛單用組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-22.54，95%CI（-38.15，-6.94），P=0.005]，美他多辛聯(lián)合用藥組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-34.08，95%CI（-45.32，-22.83），P＜0.000 01]。合并分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-29.05，95%CI（-38.32，-19.78），P＜0.000 01]，見圖3。

圖3 美他多辛對ALD患者ALT的影響

2.2.3 美他多辛對ALD患者AST的影響 有8個RCT均對治療前后患者AST變化進行了比較，納入受試對象653例，其中試驗組328例，對照組325例。8個RCT中4個為單用組，4個為聯(lián)用組。各研究組異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義（I2=94%，P＜0.000 01），按給藥方案不同采用隨機效應模型進行分析，美他多辛單用組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-29.66，95%CI（-51.97，-7.36），P=0.009]，美他多辛聯(lián)合用藥組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-32.03，95%CI（-42.74，-21.31），P＜0.000 01]。合并分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-30.03，95%CI（-38.69，-21.37），P＜0.000 01]，見圖4。

圖4 美他多辛對ALD患者AST的影響

2.2.4 美他多辛對ALD患者GGT的影響 有8個RCT均對治療前后患者GGT變化進行了比較，納入受試對象653例，其中試驗組328例，對照組325例。8個RCT中4個為單用組，4個為聯(lián)用組。各研究組異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義（I2=87%，P＜0.000 01），按給藥方案不同采用隨機效應模型進行分析，美他多辛單用組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-67.47，95%CI（-89.32，-45.61），P＜0.000 01]，美他多辛聯(lián)合用藥組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-43.10，95%CI（-53.34，-32.85），P＜0.000 01]。合并分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-51.88，95%CI（-62.21，-41.56），P＜0.000 01]，見圖5。

圖5 美他多辛對ALD患者GGT的影響

2.2.5 美他多辛對ALD患者TBIL的影響 有6個RCT均對治療前后患者TBIL變化進行了比較，納入受試對象593例，其中試驗組298例，對照組295例。6個RCT中2個為單用組，4個為聯(lián)用組。各研究組異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義（I2=97%，P＜0.000 01），按給藥方案不同采用隨機效應模型進行分析，美他多辛單用組結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-11.31，95%CI（-28.23，-5.61），P=0.19]，美他多辛聯(lián)合用藥組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-19.31，95%CI（-21.86，-16.75），P=0.002]。合并分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-17.23，95%CI（-22.59，-11.86），P＜0.000 01]，見圖6。

2.2.6 美他多辛對ALD患者TC水平的影響 有4個RCT均對治療前后患者TC變化進行了比較，納入受試對象373例，其中試驗組188例，對照組185例。4個RCT中2個為單用組，2個為聯(lián)用組。各研究組異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義（I2=95%，P＜0.000 01），按給藥方案不同采用隨機效應模型進行分析，美他多辛單用組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.55，95%CI（-0.79，-0.31），P＜0.000 01]，美他多辛聯(lián)合用藥組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.57，95%CI（-1.97，-1.17），P＜ 0.000 01]。合并分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.05，95%CI（-1.97，-1.17），P=0.002]，見圖7。

圖6 美他多辛對ALD患者TBIl的影響

圖7 美他多辛對ALD患者TC的影響

2.2.7 美他多辛對ALD患者TG水平的影響 有4個RCT均對治療前后患者TC變化進行了比較，納入受試對象373例，其中試驗組188例，對照組185例。4個RCT中2個為單用組，2個為聯(lián)用組。各研究組異質(zhì)性有統(tǒng)計學意義（I2=71%，P=0.01），按給藥方案不同采用隨機效應模型進行分析，美他多辛單用組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.68，95%CI（-1.04，-0.32），P=0.000 2]，美他多辛聯(lián)合用藥組結(jié)果差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.85，95%CI（-1.40，-0.29），P=0.003]。合并分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.74，95%CI（-0.99，-0.50），P＜0.000 01]，見圖 8。

圖8 美他多辛對ALD患者TG的影響

2.2.8 美他多辛對重癥酒精性肝炎患者近期死亡事件的影響 有1篇文章納入，其中有2個RCT均對重癥酒精性肝炎患者的近期死亡事件進行了比較，納入受試對象98例，其中試驗組49例，對照組49例，均為藥物聯(lián)用組。各研究組異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義（I2=0%，P=0.47），采用固定效應模型進行分析，結(jié)果顯示美他多辛與其他陽性藥物聯(lián)合用藥可明顯降低重癥酒精性肝炎患者的近期死亡率[OR=0.38，95%CI（0.19，0.77），P=0.007]。見圖 9。

圖9 美他多辛對重癥酒精性肝炎患者近期死亡事件的影響

2.2.9 發(fā)表偏倚評估 由于本研究納入的RCT中高質(zhì)量的文獻不多，整體質(zhì)量偏低，所以未做漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，但本研究制定了嚴格的檢索策略，通過增加檢索的覆蓋面，以盡量減少發(fā)表偏倚的風險。

3 討 論

ALD目前研究雖取得了一定進展，但其發(fā)病機制較復雜，尚無完全準確的機制能夠解釋ALD發(fā)生、發(fā)展的過程。隨著我國生活水平的提高及生活方式的改變，嗜酒者的比例逐年上升，ALD的患病率逐漸增加，給社會造成嚴重經(jīng)濟負擔[17]。因飲酒而造成的死亡率在全球占3.8%[18]，目前針對ALD的治療，存在一定局限性，美他多辛是近幾年開始用于臨床治療ALD的一種藥物，研究發(fā)現(xiàn)美他多辛可有效減輕酒精引起的肝臟自由基損傷，提高腺苷三磷酸（ATP）水平，促進脂肪代謝，有效預防長期飲酒造成的肝損害。

本系統(tǒng)評價顯示了美他多辛能夠顯著改善ALD患者的肝功能，降低 ALT、AST、GGT、TC、TG 等指標，在TBIL降低量指標上，美他多辛單用組無統(tǒng)計學意義（P=0.19），考慮與納入樣本量過少有關(guān)。部分文獻顯示了美他多辛使用組超聲影像學的好轉(zhuǎn)[10，13，16]（由于各觀察結(jié)局指標不同故未進行統(tǒng)一分析），僅有1篇文獻對未戒酒的患者進行了美他多辛治療的對照研究[14]，其結(jié)局仍然顯示了良好的治療效果。對于重癥酒精性肝炎患者，美他多辛聯(lián)合潑尼松及己酮可可堿等其他陽性藥物使用，可有效降低患者的近期死亡事件發(fā)生。對亞組分析，無論是單用美他多辛還是加用美他多辛進行治療，其有效率及多項肝功能指標的改善均高于對照組，進一步證明美他多辛治療ALD有效，且根據(jù)多篇文獻對不良事件的追蹤，表明試驗組與對照組不良事件無明星差異，顯示了美他多辛在ALD治療安全上的可靠性。然而本次研究納入的實驗方法學質(zhì)量普遍較低，文獻主要集中在國內(nèi)期刊發(fā)表的文章，雖然所有納入文獻全部描述為隨機對照，但大多數(shù)在隨機方法，隨機方案隱藏、盲法與否等未進行具體描述，故有待更大量的高質(zhì)量臨床試驗及進一步的研究。

綜上所述，本meta分析結(jié)果顯示，美他多辛治療ALD的療效確切，有改善ALD患者肝功能各項指標及保護肝臟的作用，安全性可靠，值得臨床推廣。

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