實體器官移植供者來源感染

王飛飛，屠振華（.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，重癥監(jiān)護(hù)室，浙江 杭州30003； 2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，人體器官捐獻(xiàn)與移植協(xié)調(diào)辦公室，浙江杭州 30003；3.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，肝膽胰外科肝移植中心，浙江杭州 30003

器官移植是目前治療終末期器官疾病的首選方法［1］。隨著外科技術(shù)的發(fā)展、免疫抑制劑的應(yīng)用及感染預(yù)防手段的進(jìn)步，器官移植后的并發(fā)癥及病死率明顯降低。同時，器官的供需矛盾日益突出，采用具有潛在感染風(fēng)險的供者成為擴(kuò)大器官來源的方式，而由于多種原因某些供者感染直到移植后受者發(fā)病才被回溯到［2］。供者來源的感染（donor derived infection，DDI）作為一種少見并發(fā)癥日益引起從業(yè)者的關(guān)注，一旦發(fā)生，其預(yù)后往往欠佳［3］?，F(xiàn)就供者來源的感染綜述如下。

1 定義及流行病學(xué)

通常供者來源的感染可簡單分為預(yù)期DDI及非預(yù)期DDI［4］。預(yù)期DDI的發(fā)生包括以下必要條件：常規(guī)篩查可檢測到供者病原體，且該類病原體傳播的風(fēng)險可評估，有相應(yīng)的預(yù)防治療手段降低或消除風(fēng)險。如巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV)及乙型病毒性肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）等潛在的或慢性感染。非預(yù)期DDI的發(fā)生包括以下條件：常規(guī)篩查不能檢測到病原體或檢測到的病原體信息捐獻(xiàn)前不可用，缺乏常規(guī)的藥物預(yù)防治療。非預(yù)期DDI病原體多樣，包括病毒、細(xì)菌、真菌及寄生蟲等，甚至預(yù)期DDI的常見病原體在特定條件下亦可發(fā)生非預(yù)期DDI。根據(jù)國際定義，我們可以把非預(yù)期的感染根據(jù)對回溯判定的可能性大小進(jìn)一步分為證實的、很可能的、可能的、不大可能的、排除的及不可評估的幾類［5］。

目前有幾個系統(tǒng)可以評估供者來源感染性疾病傳播的流行病學(xué)特征，如法國的Agence de la Biome'decine，美國器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)（Organ Procurement and Transplantation Network， OPTN ） 下 的疾病傳播咨詢委員會、意大利DRIN系統(tǒng)、西班牙的跟蹤疾病傳播研究設(shè)施（RESITRA）［6］。基于OPTN 2008-2012年的數(shù)據(jù)，潛在供者來源疾?。ò[瘤及感染）傳播相關(guān)的供者約占所有供體的1.1%，證實很可能與供者來源疾病傳播相關(guān)的供者占所有供者的0.2%，與之相對，證實很可能與供者來源疾病傳播相關(guān)的受者占所有受者的0.13%［7］。國內(nèi)欠缺DDI流行病學(xué)資料。國內(nèi)一中心報道了肝移植術(shù)后證實的供者（心臟死亡）來源的細(xì)菌感染，受者 DDI的發(fā)生率為 4.5%（3/67）［8］，同一中心報道了腎移植術(shù)后證實的供者（心臟死亡）來源的細(xì)菌及真菌感染，其受者DDI的發(fā)生率為4.5%（7/154）［9］，這兩篇報道都指出供者來源的感染有著更高的移植器官失功率及病死率。

2 供者來源的細(xì)菌感染

一般認(rèn)為，通過圍術(shù)期抗菌藥物預(yù)防，大部分細(xì)菌感染可以通過圍術(shù)期抗菌藥物預(yù)防治療避免供者來源的細(xì)菌感染發(fā)生。然而，有文獻(xiàn)報道在肝移植中，即使圍術(shù)期實施了合適的抗菌藥物預(yù)防治療方案，供者來源的細(xì)菌感染也可能發(fā)生［10］。常規(guī)抗菌藥物抗細(xì)菌治療方案不能清除供者多重耐藥菌的感染。多重耐藥菌引起的DDI，包括產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌及其他腸桿菌，及耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌等，其病死率可達(dá)33%［11］。多重耐藥菌DDI的高危因素包括：手術(shù)史，尤其是開腹手術(shù)史，機(jī)械通氣，重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）治療時間，廣譜抗菌藥物使用史，血管活性藥物支持，心肺復(fù)蘇史等［4，11］。對多重耐藥細(xì)菌DDI的評估和降低風(fēng)險措施報道較少。以色列移植中心等機(jī)構(gòu)關(guān)于多重耐藥細(xì)菌DDI提出了一些專家意見，如多重耐藥菌的供者篩查，已知多重耐藥菌定植或感染的供者移植器官的選擇，多重耐藥菌預(yù)防性抗菌藥物使用等［12］。Mularoni等［13］對耐碳青霉烯革蘭陰性菌定植及感染供者的器官移植受者預(yù)后的研究中指出，高危組（供者菌血癥或捐獻(xiàn)器官細(xì)菌感染或定植）中DDI的發(fā)生率為28.6%（4/14），而低危組（非捐獻(xiàn)器官的定植）則未發(fā)生DDI，同時做了高危組內(nèi)DDI發(fā)生病例與其他病例的對比，良好溝通導(dǎo)致的積極有效的受者治療（7天以上的早期合適的抗菌藥物治療）是避免DDI發(fā)生的關(guān)鍵。對于證實的多重耐藥菌DDI治療與其他來源的移植后多重耐藥感染類似，包括隔離、病原體分析、環(huán)境清理及合理的抗菌藥物使用等［14］，積極有效的治療和管理可能獲得較好的預(yù)后［15-16］?？傊?，開放和快速的機(jī)構(gòu)和部門間溝通、根據(jù)藥敏試驗的預(yù)防性抗菌藥物和細(xì)致的感染控制措施是移植后減少供者來源細(xì)菌感染危害的合理措施。

結(jié)核分枝桿菌是一類特殊細(xì)菌。免疫抑制是結(jié)核分枝桿菌感染發(fā)展為活動性結(jié)核病的高危因素，因此，移植病人有較高的結(jié)核病發(fā)病率［17］。移植患者結(jié)核病病因包括3個方面：潛在的結(jié)核復(fù)發(fā)、供者來源及非供者來源的外源獲得。供者來源的結(jié)核感染在肺移植患者中最多見，也有肝移植及腎移植供者來源的結(jié)核感染的報道［18］。移植前后仔細(xì)篩查及針對性治療可以明顯減輕及降低供者來源的結(jié)核感染引起的顯著并發(fā)癥及病死率，為此Morris等［19］制訂了詳細(xì)的篩查策略、風(fēng)險分層及針對性治療方案。此外2016年國內(nèi)也制定了中國器官移植術(shù)后結(jié)核病臨床診療指南。

3 供者來源的病毒感染

目前認(rèn)為，HBV檢測陽性供者可以相對安全的作為器官來源。Huprikar 等［20］制訂了HBV陽性供者的器官移植后受者的管理指南，其中根據(jù)供者的病毒免疫及感染狀態(tài)不同、受者的預(yù)防接種狀態(tài)及捐獻(xiàn)器官不同，制定了不同的策略，體現(xiàn)了HBV嗜肝特性、免疫接種及抗乙型肝炎病毒治療重要性。

新型治療藥物的出現(xiàn)及新核酸檢測技術(shù)的應(yīng)用為丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）供者開創(chuàng)了新局面。Theodoropoulos等［21］報道了12周的索菲布韋聯(lián)合西咪匹韋方案成功治療了肺移植術(shù)后供者來源的HCV感染。有研究表明，血清學(xué)陽性/核酸陰性（非病毒血癥）的HCV供者用于非丙型肝炎受者的肝或腎移植是相對安全的［22-23］。2017年，美國移植學(xué)會進(jìn)一步提出HCV病毒血癥供者用于非丙型肝炎受者移植的可能［24］。需要注意的是，即使HCV核酸篩查陰性（非病毒血癥），由于病毒隱蔽期的存在及檢驗本身極低的假陰性可能，可能導(dǎo)致供者來源的HCV感染［25］。

大部分國家由于擔(dān)心供者來源人類免疫缺陷性病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染的發(fā)生，將HIV陽性患者排除出潛在器官捐獻(xiàn)者范疇。目前研究表明HIV陽性潛在供者可以向HIV陽性受者安全地移植肝臟和腎臟［26-27］。應(yīng)注意相對罕見，通常不做常規(guī)篩查，一旦發(fā)生DDI，預(yù)后極差的病毒。如狂犬病毒、西尼羅病毒、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒等與動物相關(guān)，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或腦炎的病毒［28］。此外，與地域相關(guān)，隨著人類遷徙及交流增多，可能在非流行區(qū)域出現(xiàn)相關(guān)DDI的病毒，如登革熱病毒和寨卡病毒等［29-30］。

4 供者來源的真菌感染

供者來源的真菌感染發(fā)病率是相對較低的［7］，但其常常引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如真菌性動脈炎、霉菌性微動脈瘤、真菌性吻合口感染、真菌球、移植部位膿腫，甚至粗球孢子菌性心內(nèi)膜炎［31-32］。國內(nèi)也有相關(guān)報道，12例供者來源的真菌感染的受者中4例死亡（其中2例帶移植腎功能死亡），3例移植腎切除后進(jìn)行了人工血管搭橋術(shù)，除帶移植腎功能死亡的受者外其余受者均切除了移植腎恢復(fù)血液透析［33］。移植前未發(fā)現(xiàn)真菌感染的供者及器官保存液污染是受者真菌感染常見的兩種來源。2012年，美國移植協(xié)會發(fā)布了關(guān)于供者來源真菌感染的指南，指南中涉及供者和受者的評估、預(yù)防、診斷及治療等內(nèi)容［31］。

5 供者來源的寄生蟲及支原體感染

報道的供者來源的寄生蟲感染的病原體有克氏錐蟲、類圓線蟲及狒狒巴拉姆希阿米巴。Chagas病是由克氏錐蟲病感染引起的拉丁美洲許多地區(qū)流行的寄生蟲病，可表現(xiàn)為嚴(yán)重的消化道及心臟疾病。有限的報道顯示供者來源的克氏錐蟲感染有器官選擇性，可發(fā)生在肝或腎移植術(shù)后，近期Corey等［34］報道了肺移植術(shù)后的供者來源的克氏錐蟲感染。類圓線蟲是亞熱帶及熱帶地區(qū)常見的腸道寄生蟲。供者來源的類圓線蟲感染是免疫抑制或缺陷患者的少見原因，其嚴(yán)重可致全身播散性感染引起多器官功能衰竭及死亡［35］。狒狒巴拉姆希阿米巴是世界范圍內(nèi)的均有發(fā)現(xiàn)的寄生蟲，其可造成阿米巴肉芽腫性腦炎而致死。目前報道供者來源的狒狒巴拉姆希阿米巴感染病例潛伏期在17～24天，且致死率高［36］。其他相對少見供者來源的感染報道還有肺移植術(shù)后的支原體感染［37-38］。

6 供者來源感染的原因及可供解決的策略

完全祛除供者來源感染的風(fēng)險是不可能的，通過分析供者來源感染的原因，采用相應(yīng)的措施可降低供者來源感染的風(fēng)險。

6.1 充分了解供者的病史及社會史：供者，尤其是死亡供者的病史及社會史很多都是間接的，多由朋友、家屬甚至工友在疾病突發(fā)這一敏感時期提供，因此是不完全的，甚至是錯誤的。器官捐獻(xiàn)組織成員對死亡供者的既往史及本次住院的診治過程資料要盡可能地收集完整。近期傳染性疾病流行地區(qū)居住或旅行、冶游史、血制品接觸史、廣譜抗菌藥物暴露史、培養(yǎng)結(jié)果及結(jié)核等既往病史等重要提示遺漏可能造成供者來源的感染的發(fā)生。2013年，美國公共健康服務(wù)指南根據(jù)供者行為、既往史及社會史制訂了高風(fēng)險感染器官供者的標(biāo)準(zhǔn)，用于減少HIV、HBV及HCV等供者來源的傳播［39］。

6.2 仔細(xì)的醫(yī)學(xué)評估供者及供器官：仔細(xì)的醫(yī)學(xué)評估包括器官捐獻(xiàn)組織評估及器官獲取手術(shù)重評估。體檢應(yīng)著重查看感染體征，包括膿腫、潰瘍、生殖器或肛門外傷和淋巴結(jié)腫大等，除此之外，還要明確最近是否有吸毒情況。體檢也應(yīng)該評估其他潛在疾病的體征，如肝硬化、其他感染或惡性腫瘤的表現(xiàn)。移植外科醫(yī)師應(yīng)該確保沒有腸內(nèi)容物溢出、沒有明顯的膿液或感染的器官、血管，包括淋巴結(jié)腫大［28］。

6.3 充分的供者篩查：常規(guī)篩查的基礎(chǔ)上，需結(jié)合本地區(qū)或供者來源地區(qū)流行病學(xué)信息。血清學(xué)及核酸相關(guān)檢查，由于病原體（主要是病毒）暴露到核酸及血清學(xué)抗體檢測陽性有一定的隱蔽期和空窗期，早期實驗室檢查可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果。此外，檢查手段本身的敏感性及特異性存在差異，不同的實驗室甚至不同的檢驗人員，特殊的臨床情況下如血液稀釋等可致出現(xiàn)假陰性及假陽性的結(jié)果，為器官捐獻(xiàn)帶來困擾［4］。由于器官捐獻(xiàn)流程到器官獲取的時間相對較短，某些篩查的結(jié)果到器官捐獻(xiàn)后才能獲取。因此，提升篩查手段的覆蓋面、效能及時效是減少供者來源感染的可能手段。此外，對供者尤其死亡供者的致病原因的再篩查可能降低供者來源感染的發(fā)生，因為某些特殊神經(jīng)系統(tǒng)感染可以腦卒中等神經(jīng)急癥入院治療。

6.4 加強(qiáng)機(jī)構(gòu)內(nèi)及機(jī)構(gòu)間的信息分享及溝通：器官捐獻(xiàn)是一個系統(tǒng)工程，涉及捐獻(xiàn)、獲取、篩查、分配及診療等多個環(huán)節(jié)。以器官捐獻(xiàn)組織為中心加強(qiáng)信息分享及溝通是一個在整體層面上降低供者來源感染的方法［40］。

綜上所述，供者來源的感染是實體器官移植的少見而嚴(yán)重的并發(fā)癥。經(jīng)過努力，HBV、HCV及HIV等供者來源的感染得以充分研究，避免了器官供需矛盾的劇烈情況下的器官棄用。更多努力需要放在供者來源感染的流行病學(xué)調(diào)查，評估篩查流程完善及信息分享和溝通上，盡量減少供者來源感染的同時，減少可用器官的棄用。