中西醫(yī)診治肝硬化腹水進(jìn)展*

劉紅虹綜述，趙平審校

腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一。肝硬化腹水形成的機(jī)制尚未完全闡明，其作用機(jī)制比較復(fù)雜。目前認(rèn)為與門靜脈壓增高、血漿膠體滲透壓降低、腎臟及內(nèi)分泌因素、抗利尿激素及心鈉素增加、雌激素滅活功能減弱和其他內(nèi)分泌因素（前列腺素E分泌減少、血管活性腸肽）有關(guān)。其中，腹水形成的主要原因是由于門靜脈高壓。約50%的肝硬化患者10年并發(fā)腹水，一旦腹水形成，預(yù)后不良。腹水患者1年病死率為15%，5年病死率為44%[1]。并發(fā)低鈉血癥、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合癥患者預(yù)后不良。因此，需要進(jìn)行腹水的防治及其相關(guān)并發(fā)癥的有效治療。下面就肝硬化腹水患者的管理和治療進(jìn)行詳述。

1 腹水的診斷和評估

腹水的診斷可依據(jù)病史、查體和腹水常規(guī)檢測。腹水的出現(xiàn)可表現(xiàn)為腹圍增加、近期體重增加，下肢浮腫，既往有肝炎、充血性心力衰竭、酗酒和惡性腫瘤病史。腹部飽滿患者需叩診移動性濁音，體檢移動性濁音陽性的敏感性為83%，特異性為56%。如果移動性濁音陽性，表明腹水量至少為1500ml[2]。肥胖患者查體不容易發(fā)現(xiàn)移動性濁音陽性，腹部影像學(xué)檢查在腹水的診斷上是有意義的，特別是超聲檢查。最重要的腹水診斷方法是腹腔穿刺術(shù)。腹腔穿刺術(shù)是很安全的，甚至對于血小板低或凝血時間長的患者。總體來講，因腹腔穿刺術(shù)引起并發(fā)癥的機(jī)率約低于1%[3]，腸穿孔和出血的機(jī)率低于0.1%[4]。因此，不推薦腹腔穿刺術(shù)前輸血小板或新鮮冰凍血漿[5]。根據(jù)腹水的外觀，可分為清亮性、膿性、血性和乳糜性腹水。清亮性腹水通常提示漏出性腹水，膿性腹水提示感染，血性和乳糜性腹水當(dāng)重點考慮惡性腫瘤。單純的肝硬化腹水，只需對首次腹水樣本進(jìn)行篩選檢查，包括細(xì)胞計數(shù)、乳酸脫氫酶（LDH）、白蛋白和總蛋白。腹水/血 LDH＞0.6且腹水總蛋白＞0.5g/L，提示腹水為漏出性腹水。血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）較腹水/血LDH或腹水總蛋白在區(qū)別漏出性腹水和滲出性腹水更有意義。當(dāng)SAAG＞1.1g/dl，提示患者存在門靜脈高壓，準(zhǔn)確性為97%。若懷疑有腹水感染，應(yīng)使用血培養(yǎng)瓶進(jìn)行床旁腹水細(xì)菌培養(yǎng)。采用血培養(yǎng)瓶培養(yǎng)腹水較腹水培養(yǎng)瓶細(xì)菌靈敏度高且培養(yǎng)時間短。腹水中糖和乳酸脫氫酶的水平在區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎也是有意義的。

2 腹水的西醫(yī)治療

按AASLD分級標(biāo)準(zhǔn)，腹水治療分為3級。1級，利尿劑治療，2級：限鈉飲食、利尿劑，3級：限鈉飲食、利尿劑聯(lián)合腹腔穿刺放腹水。每日鈉的攝入量應(yīng)限制在5～7克，對患者而言限鈉有時無法耐受，且可能帶來機(jī)體營養(yǎng)不良。對于這部分患者推薦限水。但最近對于是否需限水仍存有爭議。腹水的治療選擇分為一線、二線和三線3個層次，其核心是一線治療，包括病因治療（ 如抗病毒治療以及戒酒等）、限鈉飲食、利尿劑和肝移植評估等。

2.1 利尿劑 目前用于臨床的利尿劑主要包括螺內(nèi)酯和呋塞米，AAALD指南指導(dǎo)意見推薦螺內(nèi)酯的初始劑量為50～100mg，逐漸增量至400mg，直到腹水消退。如果兩周內(nèi)患者對螺內(nèi)酯的應(yīng)答不充分，袢利尿劑，如呋塞米，可按初始劑量20～40mg/d，逐漸增加至160mg/d直到腹水消退或低鈉血癥發(fā)生。單一采用呋塞米治療效果遠(yuǎn)不如螺內(nèi)酯有效，且不推薦[6]。Angeli P et al發(fā)現(xiàn)醛固酮拮抗劑與呋塞米聯(lián)用治療中等量腹水的患者比序貫治療更有利[7]。歐洲肝臟病協(xié)會（EASL）指南僅對難治性腹水推薦上述兩藥的聯(lián)用。長期使用螺內(nèi)酯會出現(xiàn)男性乳房發(fā)育的副作用，呋塞米可能會導(dǎo)致低鉀、低氯性堿中毒和低鈉血癥以及血容量不足的潛在風(fēng)險。阿米洛利、布美他尼等也用于腹水治療，必要時可以應(yīng)用這些藥物作為替代治療的選擇。盡管限鈉和應(yīng)用大劑量利尿劑（螺內(nèi)酯400mg/d、呋塞米160mg/d），仍有20%～30%患者會發(fā)生利尿劑抵抗或治療性腹腔穿刺放腹水后腹水迅速復(fù)發(fā)，發(fā)生顯著的利尿劑相關(guān)副作用，形成頑固性腹水。

2.2 普坦類藥物 沙他伐坦治療肝硬化腹水短期內(nèi)患者體質(zhì)量顯著減輕，小劑量用藥即可減少腹水再發(fā)，但存在血肌酐升高等不良反應(yīng)，對患者的預(yù)后無改善，故未獲FDA批準(zhǔn)上市[8]。托伐普坦為血管加壓素V2受體拮抗劑，是目前唯一美國食品藥品管理局（FDA）和中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）均批準(zhǔn)用于治療肝硬化低鈉血癥的普坦類藥物。它的作用包括強(qiáng)大的促排水效果，尿滲透壓的減少和血鈉濃度的增加[9]。Sakaida I通過一項多中心隨機(jī)對照雙盲試驗認(rèn)為，對于肝性水腫和腹水的治療，在利尿劑的基礎(chǔ)上加用托伐普坦療效顯著。有報道，托伐普坦提升低鈉患者的血鈉水平，但對于血鈉正常的患者無效。當(dāng)前，有關(guān)托伐普坦用于治療肝硬化低鈉血癥的研究均提示短期（30d以內(nèi)）應(yīng)用托伐普坦是安全有效的[10]。但目前仍無充分的證據(jù)顯示長期應(yīng)用托伐普坦的安全性以及對于利尿劑抵抗和頑固性腹水患者低鈉血癥如何管理。也不能肯定是否早期應(yīng)用托伐普坦可以預(yù)防利尿劑導(dǎo)致的低鈉血癥[11]。7.5 mg/d是安全可耐受并且療效良好的劑量[12]，然而起始治療的最大劑量目前仍不明確，有待于進(jìn)一步研究。

2.3 白蛋白 白蛋白是能保持血漿膠體滲透壓，同時有抗氧化、清除自由基和抗炎作用[13]。最近一項研究顯示，白蛋白能保持血管的完整性，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞功能，增加利尿劑的應(yīng)答，并且預(yù)防腹腔穿刺術(shù)引起的循環(huán)功能紊亂。白蛋白的應(yīng)用縮短了大量腹水患者腹腔穿刺放腹水后的病死率[14]。此外，減低了正進(jìn)行抗生素治療的細(xì)菌性腹膜炎患者并發(fā)I型肝腎綜合癥的風(fēng)險[15]。

2.4 其他藥物 普萘洛爾，一種非選擇性的β-受體阻斷劑（NSBB），常用于肝硬化患者降低門脈壓力。1981年，Lebrec et al發(fā)現(xiàn)普萘洛爾能有效預(yù)防肝硬化患者消化道出血的再發(fā)生，NSBB應(yīng)答患者門脈高壓相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率低，如腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝腎綜合征和肝性腦病[16]。然而，Serste et al報道NSBB可能與肝硬化合并頑固性腹水患者較低的生存率有關(guān)[17]。因此，有關(guān)NSBB的風(fēng)險和收益是有爭議的，需要開展進(jìn)一步的研究。

米多君，一種口服的α1腎上腺素受體激動劑，常用于肝硬化患者降門靜脈壓力，能提高頑固性腹水患者的臨床效果和生存率。米多君在體內(nèi)代謝形成脫甘氨酸米多君，一項隨機(jī)試驗顯示，口服米多君7.5mg/次 3次/d能增加尿量、尿鈉、平均動脈壓和生存率[18]。米多君聯(lián)合利尿劑治療可以增加動脈血壓，理論上能改善全身血流動力學(xué)，使患者對利尿劑更敏感，但臨床上米多君的作用是有限的[19]，也有報道認(rèn)為，聯(lián)用奧曲肽和米多君用于腹穿大量放液術(shù)（Large volume paracentesis，LVP）后預(yù)防復(fù)發(fā)效果并不理想[20]。

特利加壓素，一種加壓素的前體藥物，能夠改善腎臟灌注，從而增加腎臟對鈉的排出。尤其在治療頑固性腹水方面越來越引起廣泛關(guān)注。V1A受體親和力增加而V2受體親和力減低。V1A受體在血管平滑肌上表達(dá)，并且可引起脾臟血管的收縮，導(dǎo)致循環(huán)血流的再分配和保持血壓，能降低門靜脈壓力。一項26名頑固性腹水患者參加的多中心研究結(jié)果顯示，特利加壓素聯(lián)合白蛋白控制腹水優(yōu)于利尿劑聯(lián)合白蛋白[21]。

2.5 頑固性腹水的治療 LVP治療張力性腹水已被廣泛接受，理論上LVP對于大量腹水患者是有效的。LVP可以減少腹腔穿刺術(shù)的頻率，對照實驗顯示LVP是安全的[22]。即便對于低尿鈉患者，每2周行一次LVP可以控制腹水。但是，大量放腹水后可引起急性嚴(yán)重的血容量下降、肝性腦病、腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂等一系列嚴(yán)重的并發(fā)癥，且術(shù)后腹水可很快重新積聚。推薦LVP患者每放1升腹水輸注6～8克白蛋白。大量放腹水聯(lián)合靜脈輸注白蛋白是治療肝硬化張力性腹水的一種快速、安全和有效的方法。

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術(shù)（Transjugular intrahepatic portosystemicshunt，TIPS），TIPS 可降低門靜脈壓，短期內(nèi)，TIPS可使心輸出量、右心房壓及肺動脈壓增高，引起全身血管阻力及有效動脈血容量降低。多個薈萃分析評價了TIPS相對于LVP更有效的控制腹水，延緩腹水再發(fā)時間，但對病死率無改善，而且可引起肝性腦病也需引起足夠重視[23]。

對于LVP術(shù)后很快復(fù)發(fā)的難治性腹水患者，腹腔靜脈分流術(shù)提供了一個選擇。除了直接將腹水回輸，超濾濃縮回輸降低了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。腹水濃縮回輸腹腔可在短時間內(nèi)大量清除腹水而不改變血壓、中心靜脈壓，且可降低肝硬化患者肝靜脈楔壓，避免可能出現(xiàn)的上消化道出血和肺水腫[24]。2014年3月AASLD和美國移植學(xué)研究學(xué)會（ATS）共同發(fā)布《成人肝移植評估指南》指出，肝硬化患者一旦出現(xiàn)腹水等并發(fā)癥，應(yīng)該考慮進(jìn)行肝移植評估[25]。

3 腹水的中醫(yī)藥治療

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝硬化腹水當(dāng)屬“鼓脹”范疇。主要病因為感受濕熱疫毒、嗜酒無度、飲食不節(jié)、勞累過度和情志因素，單獨致病或多因素共同作用于人體，致使人體肝、脾、腎臟腑功能失調(diào)，三焦氣化失常，氣、血、水互結(jié)積于腹中。病機(jī)特點為本虛標(biāo)實，氣虛血瘀水停。主要證型分為氣滯濕阻證、濕熱蘊結(jié)證、脾腎陽虛證和肝腎陰虛四型[26]。治療原則的確立應(yīng)在辨別虛實的基礎(chǔ)上，選擇合適的攻補(bǔ)兼施之法，需注意采用益氣、活血、健脾、利水的基本治法，常用藥物包括黨參、黃芪、白術(shù)、山藥、澤蘭、豬苓、茯苓、澤瀉等。氣滯濕阻證當(dāng)疏肝理氣，行濕散滿，方藥為柴胡疏肝散合胃苓湯加減；濕熱蘊結(jié)證當(dāng)清熱利濕，攻下逐水，方藥為中滿分消丸合茵陳蒿湯加減；脾腎陽虛證當(dāng)溫補(bǔ)脾腎，行氣利水，方藥為附子理中丸合五苓散；肝腎陰虛證當(dāng)滋養(yǎng)肝腎，涼血化瘀，方藥為一貫煎合膈下逐瘀湯加減。除辯證分型治療外，目前中成藥，如扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片及大黃蟄蟲丸也被臨床廣泛用于肝硬化腹水患者的抗纖維化治療。根據(jù)文獻(xiàn)報道，中醫(yī)外治法，包括中藥灌腸、中藥敷臍、針刺及經(jīng)穴推拿和足部反射區(qū)按摩等治療也能促進(jìn)腹水的消退[27～31]。

4 結(jié)語與展望

目前西醫(yī)治療肝硬化腹水主要為利尿藥物和手術(shù)治療，但20%～30%患者會發(fā)生利尿劑抵抗，而且利尿劑存在諸多副作用，如螺內(nèi)酯和呋塞米聯(lián)合使用可能發(fā)生腎功能不全，呋塞米可引起低鉀、低氯性堿中毒、低鈉血癥以及血容量不足，長期使用螺內(nèi)酯則會導(dǎo)致男性乳房發(fā)育。普坦類藥雖然可能會改善患者的血鈉水平，但目前無充足的證據(jù)顯示長期應(yīng)用托伐普坦的安全性和對于利尿劑抵抗和頑固性腹水患者低鈉血癥如何管理，也不能肯定是否早期應(yīng)用托伐普坦可以預(yù)防利尿劑導(dǎo)致的低鈉血癥[32]。7.5mg/d是安全可耐受并且療效良好的劑量[14]，然而起始治療的最大劑量目前仍不明確，有待于進(jìn)一步研究[33]。手術(shù)治療亦存在局限性和諸多弊端。如TIPS手術(shù)對于肝性腦病、心功能不全、年齡超過70歲、Child-Pugh評分超過12分的患者為禁忌；且行TIPS術(shù)后，由于大量的門靜脈血直接分流入腔靜脈內(nèi)，造成肝臟缺血萎縮，誘發(fā)或加重肝功能下降，增加肝功能衰竭和肝性腦病的發(fā)病率[34]。肝移植雖然是終末期肝病最有效的辦法，但肝移植手術(shù)風(fēng)險及復(fù)發(fā)率高，術(shù)后容易發(fā)生血管或者膽道并發(fā)癥，需要長期服用免疫抑制劑，毒副作用大，價格昂貴。國內(nèi)越來越多的文獻(xiàn)報道了中醫(yī)藥聯(lián)合利尿劑治療肝硬化腹水，取得了較好的療效。但目前中醫(yī)辨證論治和療效評價體系尚不統(tǒng)一，關(guān)于治療有效率的報道參差不齊，可重復(fù)性差。對于本病，單一的療法或手段難以達(dá)到理想的預(yù)期療效，多種治療方法的聯(lián)合，多層次，多途徑的綜合是本病治療的趨勢。因此，擬定一套規(guī)范化、行之有效、可重復(fù)性強(qiáng)的綜合治療方案，對于提高本病的臨床療效具有重要的現(xiàn)實意義。

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