含抗菌劑醫(yī)療器械申報資料中臨床前部分常見問題的思考

【作　者】田佳鑫國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100081

0　引言

近年來，出于減少與醫(yī)療器械相關(guān)的感染、抑制細菌在醫(yī)療器械的定植等目的，研發(fā)人員對在醫(yī)療器械中加入抗菌劑的興趣日益增加，針對含抗菌劑醫(yī)療器械產(chǎn)品的相關(guān)咨詢和申報數(shù)量也越來越多。本文對該類產(chǎn)品的監(jiān)管情況進行簡單介紹，并歸納該類產(chǎn)品申報資料中臨床前安全有效性評價中常見的問題，以期對相關(guān)人員有所幫助。

1　對含抗菌劑醫(yī)療器械的監(jiān)管情況

2009年11月12日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》[1]明確指出，帶抗菌涂層的導管等產(chǎn)品，按醫(yī)療器械進行注冊管理，含抗菌、消炎藥品的創(chuàng)口貼等按藥品進行注冊管理。本文中的含抗菌劑醫(yī)療器械是指，已有明確屬性界定，按照以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品來管理的、含有抗菌成分的組合產(chǎn)品；不包括用于界面消毒的產(chǎn)品，如酒精棉簽等，亦不包括所含抗菌成分為新化學物質(zhì)的產(chǎn)品（對于新化學物質(zhì)的安全有效性評價，其考慮因素應更為全面）。這類產(chǎn)品屬于按照醫(yī)療器械注冊申報的藥械組合產(chǎn)品，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（簡稱器審中心”）牽頭進行技術(shù)審評，需要聯(lián)合審評的，注冊申報資料轉(zhuǎn)藥品審評中心同步進行審評，雙方分別完成審評工作，并出具審評結(jié)論，由器審中心進行匯總并做出總體評價，出具審評結(jié)論后，轉(zhuǎn)入總局醫(yī)療器械注冊管理司進行行政審批。

含有抗菌劑的器械與不含抗菌劑的器械在原材料、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品性能等方面存在較大差異，二者屬于不同的注冊單元，應分別進行注冊申報。同時，添加抗菌劑后，相應器械的管理類別和屬性可能發(fā)生改變，如作為第二類醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品，添加抗菌劑后，成為以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，按第三類醫(yī)療器械申報。

值得關(guān)注的是，亦有醫(yī)療器械添加抗菌劑后，產(chǎn)品的主要作用方式發(fā)生改變，導致產(chǎn)品屬性發(fā)生變化，不作為醫(yī)療器械管理，如液體敷料、凝膠敷料、鼻腔噴霧等產(chǎn)品，國家食品藥品監(jiān)督管理總局已多次發(fā)文明確這些產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械管理：① 2013年4月24日發(fā)布的《國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于可降解淚道栓子等53個產(chǎn)品分類界定的通知》（食藥監(jiān)辦〔2013〕11號）[2]明確規(guī)定，含有生物制品、植物提取物、消毒劑等成分的敷料，含消毒劑等成分的液體傷口敷料，含植物提取物等成分的鼻腔噴霧，氯化鈉溶液滴鼻劑等產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械管理；② 2013年9月27日發(fā)布的《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于自體富血小板凝膠制備用套裝等23個產(chǎn)品分類界定的通知》（食藥監(jiān)辦械管〔2013〕69號）[3]明確規(guī)定，含有植物提取物等成分的液態(tài)敷料、含消毒劑等成分的康復凝膠、含植物提取物和殼聚糖等成分的天然濕敷劑等產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械管理；③ 2014年9月22日發(fā)布的《食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于交聯(lián)胺化聚乙烯醇泡沫封堵肺減容系統(tǒng)等34個產(chǎn)品分類界定的通知》（食藥監(jiān)辦械管〔2014〕177號）[4]明確規(guī)定，殼聚糖抗菌材料、含次氯酸等成分的歐卡夫牙凝膠等產(chǎn)品不作為醫(yī)療器械管理；④ 2015年11月9日發(fā)布的《關(guān)于規(guī)范含銀鹽醫(yī)療器械注冊管理有關(guān)事宜的公告》（2015年第225號）[5]明確規(guī)定，含有銀鹽的溶液、凝膠等不作為醫(yī)療器械管理。

2　含抗菌劑醫(yī)療器械的主要類型

從審評的角度，主要將含抗菌劑醫(yī)療器械分為以下幾種類型：

按抗菌劑和器械的復合方式來分，主要分以下兩類：

（1）抗菌劑作為器械的涂層：如含抗菌涂層的體外循環(huán)管路、靜脈導管、導尿管、補片、醫(yī)用手套等；

（2）抗菌劑作為器械的材料組成成分：如抗菌劑浸漬的靜脈導管、腦脊液分流管路等，含有抗菌劑的骨科/口腔科充填材料、敷料、體外生殖產(chǎn)品、醫(yī)用縫合線等。

按抗菌劑發(fā)揮的作用來分，主要分以下三類：

馬鈴薯新品系HC-R的ISSR指紋圖構(gòu)建…………………………………………… 李曉宇，王昆鵬，米 超，房永雨，楊曉欽（27）

（1）減少與醫(yī)療器械相關(guān)的感染；

（2）抑制細菌在醫(yī)療器械的定植；

（3）兼具上述兩種作用。

3　含抗菌劑醫(yī)療器械臨床前安全有效性評價關(guān)注點

本文從技術(shù)審評的角度，歸納該類產(chǎn)品注冊申報資料中臨床前安全有效性評價的關(guān)注點，常見有以下幾點（包括但不限于此）。

3.1　產(chǎn)品的立題依據(jù)

在醫(yī)療器械中添加抗菌成分，是把雙刃劍，帶來收益的同時也存在風險。耐藥性是一個日益嚴重的臨床問題，任何抗菌劑的使用均可能導致微生物對其的耐藥性，因此在醫(yī)療器械中的添加使用抗菌劑，首先應論證產(chǎn)品的立題依據(jù)是否合理，不鼓勵在器械上盲目添加抗菌成分。申請人需在申報資料中明確所添加抗菌劑的名稱、供應商、上市證明、質(zhì)控要求、添加劑量、與器械的組合方式、釋放途徑和釋放量等，闡明產(chǎn)品的作用機制、主要作用方式及依據(jù)，提交含抗菌劑及不含抗菌劑的療效對比報告，提交充分的研究資料證明添加抗菌劑的收益是否大于風險。若器械中添加的抗菌劑，與其單獨作為藥品上市時對人體的給藥/暴露途徑、暴露劑量等與之在器械中添加使用時相似，建議申請人在申報資料中提交相關(guān)藥品的安全有效性研究資料，以供審評人員參考；若已有添加了該抗菌劑的器械或同類器械中添加了其他抗菌劑的產(chǎn)品已上市，亦建議申請人提交相關(guān)的參考資料。

3.2　添加抗菌劑后對產(chǎn)品新增風險的考慮

在醫(yī)療器械中添加抗菌劑，應考慮組合后產(chǎn)品的新增風險，包括但不限于：

（1）添加抗菌劑后，產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝（包括滅菌、病毒滅活等）、貯存、運輸?shù)仁欠癜l(fā)生變化及其對產(chǎn)品的影響；

（2）產(chǎn)品的適用范圍、注意事項、禁忌癥等是否發(fā)生改變；

（4）抗菌劑含量確定的依據(jù)，是否能發(fā)揮抗菌作用，隨器械的使用是否突破機體自身的血藥屏障，是否產(chǎn)生局部和系統(tǒng)毒性，連續(xù)使用的累積效應、使用時限，是否導致耐藥等；

（5）考慮器械對抗菌劑的影響，如器械對抗菌劑的粘附/吸收是否會影響其實際劑量，器械原材料的可瀝濾物/浸提物、器械的降解物或生產(chǎn)過程殘留物是否影響抗菌劑，是否影響終產(chǎn)品的安全性；

（6）考慮抗菌劑對器械的影響，如明確器械所用的材料及其添加劑、加工助劑等，明確產(chǎn)品中涂覆或與抗菌劑組合的材料及與患者接觸的材料，分析添加抗菌劑對器械及其性能等造成影響，包括材料或表面變化，器械的完整性、穩(wěn)定性和耐久性變化等；

（7）證明產(chǎn)品安全、有效所需的其他資料。

3.3　建議在申報資料臨床前部分闡明的關(guān)鍵問題

對于含抗菌劑醫(yī)療器械，其在注冊申報資料的臨床前部分應闡明以下關(guān)鍵問題（不限于此）：

（1）所添加抗菌劑的特性和配方。

（2）產(chǎn)品中添加抗菌劑的方法：闡明將抗菌劑添加到醫(yī)療器械中的生產(chǎn)過程，如抗菌劑的濃度、涂層厚度、抗菌劑如何結(jié)合到器械等。

（3）闡明抗菌劑的作用機制，并提交抗菌劑如何發(fā)揮作用的研究資料，如研究抗菌劑發(fā)揮作用是通過其與器械結(jié)合還是從器械中釋放到局部而產(chǎn)生作用。

（4）提交所添加抗菌劑的抗菌譜研究資料。

（5）產(chǎn)品中添加抗菌劑的量：應明確在器械中添加抗菌劑的劑量，確定產(chǎn)品中抗菌劑的起始濃度。

（6）產(chǎn)品中抗菌劑的釋放動力學：包括器械上抗菌劑的初始濃度和隨時間推移器械上抗菌劑的濃度變化，充分表征抗菌劑的釋放情況；應驗證釋放動力學的研究方法，并提供檢測限；若植入醫(yī)療器械中添加抗菌劑，應提供關(guān)于抗菌劑在機體的分布情況和在局部組織中的累積速度等；若抗菌劑不從器械中釋放，應提供相應的證明資料。

（7）抗菌劑的最低有效濃度：最低有效濃度建議表示為每單位面積的濃度和單個器械中的總濃度，應在與器械的臨床使用一致的條件下確定抗菌劑的最低有效濃度。

（8）抗菌劑的毒性研究資料：應評估抗菌劑、活性代謝物和降解產(chǎn)物在體內(nèi)的毒性。

（9）其他應闡明的問題：如相關(guān)指導原則中對含抗菌劑醫(yī)療器械的要求等。

3.4　如何選取恰當?shù)膶Ρ犬a(chǎn)品

若申請人選擇已上市產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品進行對比，建議從以下幾方面來判定所選擇的對比產(chǎn)品是否與擬申報的產(chǎn)品具有實質(zhì)等同性[6]：

（1）擬申報產(chǎn)品中添加的抗菌劑與已上市產(chǎn)品相比，抗菌劑的成分、配方和濃度，與器械復合的方式，從器械中釋放的機制及釋放動力學等是否相同；

（2）擬申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品相比，產(chǎn)品的性能特點（例如材料、形狀、表面處理、賦形劑、加工助劑、產(chǎn)品表征、功能等）是否相同；

（3）擬申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品相比，產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應癥、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等）、使用方法、禁忌癥、注意事項/警示等是否相同。

4　結(jié)語

從國際和國內(nèi)情況來看，含抗菌劑醫(yī)療器械產(chǎn)品的發(fā)展很快，產(chǎn)品日益增多。由于該類產(chǎn)品的多樣性和復雜性，監(jiān)管部門和技術(shù)審評部門對于該類產(chǎn)品的監(jiān)管理念和技術(shù)審評要求也在不斷完善中。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告（2009年第16號）[EB/OL]. 2009-11-12. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/43215.html.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于可降解淚道栓子等53個產(chǎn)品分類界定的通知（食藥監(jiān)辦〔2013〕11號）[EB/OL]. 2013-04-24. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0845/80294.html.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于自體富血小板凝膠制備用套裝等23個產(chǎn)品分類界定的通知（食藥監(jiān)辦械管〔2013〕69號）[EB/OL]. 2013-09-27. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0845/93017.html.

[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 食品藥品監(jiān)管總局辦公廳關(guān)于交聯(lián)胺化聚乙烯醇泡沫封堵肺減容系統(tǒng)等34個產(chǎn)品分類界定的通知（食藥監(jiān)辦械管〔2014〕177號）[EB/OL]. 2014-09-22. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0845/107017.html.

[5]國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 關(guān)于規(guī)范含銀鹽醫(yī)療器械注冊管理有關(guān)事宜的公告（2015年第225號）[EB/OL]. 2015-11-09.http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0050/134671.html.

[6]USFDA. Premarket Notif i cation [510(k)] Submissions for Medical Devices that Include Antimicrobial Agents (DRAFT GUIDANCE)[EB/OL]. 2007-07-19. https://www.fda.gov/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm071380.htm.