孤兒核受體在前列腺癌中的研究進(jìn)展

姜 濤 綜述 張 旭 審校

前列腺癌(PCa)是最常見(jiàn)的男性惡性腫瘤之一，發(fā)病年齡在55～65歲以上，隨著老齡化時(shí)代的到來(lái)，PCa的發(fā)病率明顯增加，晚期容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。雖然近年來(lái)PCa的早期篩查和多學(xué)科治療已取得不錯(cuò)的進(jìn)展，但中晚期的PCa患者往往預(yù)后欠佳，人們迫切需要新的生物標(biāo)志物來(lái)實(shí)現(xiàn)針對(duì)PCa的個(gè)體化治療。孤兒核受體(Orphan nuclear receptor，ONRs)為一種未鑒定出特異性配體的轉(zhuǎn)錄因子，不僅在癌癥的發(fā)生發(fā)展方面有著至關(guān)重要的作用，其靶點(diǎn)效應(yīng)也是新興藥物開(kāi)發(fā)可能性的基礎(chǔ)。研究表明孤兒核受體ERRα可作為皮膚鱗狀細(xì)胞癌(CSCC)中的癌蛋白起作用，通過(guò)纖連蛋白(FN)和STAT3途徑促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)增強(qiáng)腫瘤侵襲性，并且它可能是CSCC治療的新靶點(diǎn)[1]；2-亞氨基-6-甲氧基-2H-色烯-3-硫代甲酰胺(IMCA)作為治療甲狀腺癌的潛在藥物是通過(guò)增加孤兒核受體NR4A1對(duì)腫瘤蛋白53(p53)-雌激素-AMPK-mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑的核輸出而起作用[2]。

1 ONRs概述

核受體超家族(Nuclear receptor superfamily)是一組配體激活的轉(zhuǎn)錄因子家族，通過(guò)在信號(hào)分子與轉(zhuǎn)錄應(yīng)答間建立密切聯(lián)系，與機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分化以及體內(nèi)許多生理、病理代謝過(guò)程密切相關(guān)。主要包括固醇類激素、維生素D、蛻化素、9-順式和全反式視黃酸、甲狀腺激素、脂肪酸、氧化甾醇、前列腺素等；其中有一部分因內(nèi)源性生理學(xué)配體未知或可能不存在稱之為ONRs。第一次被發(fā)現(xiàn)是在1988年，主要分為2類：同二聚類ONRs和單體類ONRs，至今為止已發(fā)現(xiàn)超過(guò)150余種的ONRs。作為核受體家族中的獨(dú)特成員，其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性不依賴于配體，而是通過(guò)細(xì)胞特異性和刺激特異性的基因誘導(dǎo)及蛋白磷酸化的方式進(jìn)行調(diào)節(jié)。

2 ONRs的多功能性

研究發(fā)現(xiàn)ONRs是哺乳動(dòng)物生殖功能的基本調(diào)節(jié)劑，不僅參與了糖類、脂類、膽固醇和類固醇激素的代謝，還可能是體內(nèi)細(xì)胞基本功能的重要調(diào)節(jié)因子[3]；它還可以通過(guò)改變基因表達(dá)和翻譯后修飾來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡、分化和應(yīng)激反應(yīng)；其表達(dá)功能異常還影響著包括神經(jīng)功能、炎癥、體內(nèi)脂質(zhì)平衡、代謝功能和癌癥等相關(guān)疾病的病理生理變化過(guò)程，作為關(guān)鍵靶點(diǎn)為治療性小分子藥物的研發(fā)提供了多種可能。如有研究表明ONRs在肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用[4]；ONRs在胰腺癌中高表達(dá)，并且與胰腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[5]；ONRs調(diào)節(jié)劑的篩選和開(kāi)發(fā)具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，可以作為治療過(guò)度表達(dá)一種或多種ONRs癌癥患者的新藥[6]。

3 ONRs與前列腺癌

3.1 孤兒核受體TLX

孤兒核受體TLX也稱為NR2E1，是轉(zhuǎn)錄因子超家族的亞組成員之一，可調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞的維持和自我更新，促進(jìn)腫瘤發(fā)生。作為基因轉(zhuǎn)錄的激活劑，它主要通過(guò)抑制或激活靶基因以及控制蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用來(lái)發(fā)揮潛能；TLX也可以直接與雄激素受體(AR)啟動(dòng)子結(jié)合，并通過(guò)招募組蛋白修飾物(包括HDAC1、HDAC3和LSD1)抑制AR轉(zhuǎn)錄，而抑制AR基因轉(zhuǎn)錄和信號(hào)傳導(dǎo)將導(dǎo)致前列腺癌中的雄激素不敏感。最新研究表明TLX可以通過(guò)抑制癌基因誘導(dǎo)的衰老作為PCa發(fā)生的啟動(dòng)因子，主要途徑之一是通過(guò)異位表達(dá)或配體刺激增強(qiáng)TLX活性來(lái)預(yù)防PCa細(xì)胞中阿霉素誘導(dǎo)的衰老，二是激活癌基因H-RasG12V誘導(dǎo)的衰老和形成腫瘤敲低抑制劑PTEN[7]；大量的研究表明TLX可能是PCa潛在的治療靶點(diǎn)，如Jia等研究認(rèn)為TLX的靶向藥物可能在PCa方面具有潛在的治療意義，特別是在治療神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(NEPC)和前列腺癌干細(xì)胞樣細(xì)胞(PCSC)中[8]；因此ONRs有可能成為未來(lái)藥物開(kāi)發(fā)的原型，特別是在免疫化療藥物靶向治療晚期激素抵抗型前列腺癌方面[9]。

3.2 孤兒核受體DAX-1

DAX-1是獨(dú)特的配體非依賴性孤兒核受體，具有與其他核受體(NR)不同的轉(zhuǎn)錄共遏物和激活物。DAX-1主要是在腎上腺和性腺發(fā)育中發(fā)揮重要作用，但是研究發(fā)現(xiàn)DAX-1可作為轉(zhuǎn)錄抑制因子調(diào)節(jié)不同類型癌癥的進(jìn)展過(guò)程；如DAX-1過(guò)表達(dá)與宮頸癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，DAX-1基因的沉默顯著抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)和腫瘤球體的形成[10]。在PCa中DAX-1主要是通過(guò)抑制AR的活性發(fā)揮作用，AR的激活可導(dǎo)致激素依賴性前列腺癌細(xì)胞中DAX-1表達(dá)的上調(diào)，DAX-1在PCa細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)可抑制細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)能力；DAX-1還可抑制ERRα誘導(dǎo)的VEGFA的反式激活來(lái)調(diào)控PCa。如Jia等研究表明DAX-1可能在PCa細(xì)胞中發(fā)揮抑制性生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用，其抑制PCa的侵襲轉(zhuǎn)移能力是通過(guò)抑制AR表達(dá)實(shí)現(xiàn)的[11]；Tong的研究也進(jìn)一步證明DAX-1作為一種雄激素誘導(dǎo)的孤兒核受體在PCa細(xì)胞的增殖、凋亡和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，DAX-1被抑制是前列腺癌發(fā)生的關(guān)鍵點(diǎn)，可能是PCa的新治療靶點(diǎn)[12]。

3.3 孤兒核受體Nur77和Nurr1

Nur77和Nurr1是NR4A孤兒核受體家族的成員，Nur77和Nurr1活性的增加可以特異性調(diào)節(jié)局部免疫應(yīng)答，并且增強(qiáng)間充質(zhì)細(xì)胞的遷移潛力。在PCa方面沉默內(nèi)源性Nurr1可減弱細(xì)胞增殖、遷移和侵襲并誘導(dǎo)PCa細(xì)胞凋亡；Nurr1的過(guò)表達(dá)則可以上調(diào)PCa細(xì)胞表面的干性標(biāo)記物，增強(qiáng)多細(xì)胞球形成的能力。Nur77通過(guò)選擇性的抑制TGF-β靶基因(Snail和MMP9)的轉(zhuǎn)錄，從而抑制雄激素拮抗后TGF-β介導(dǎo)的PCa細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移能力。如胡七一等研究發(fā)現(xiàn)孤兒核受體Nurr1基因的上調(diào)表達(dá)明顯促進(jìn)PCa細(xì)胞的惡性進(jìn)展，認(rèn)為Nurr1有可能作為一個(gè)潛在的標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)[13]；Wang等[14]通過(guò)特異性抑制劑CREB和NF-κB可抑制PCa細(xì)胞中Nurr1基因的轉(zhuǎn)錄激活，反向證明Nurr1表達(dá)增加在PCa的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用；而且Nur77作為調(diào)控PCa發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其有可能成為經(jīng)典雄激素剝奪療法治療PCa的補(bǔ)充治療策略[15]。

3.4 孤兒核受體TR4

TR4孤兒核受體主要是從睪丸和前列腺中分離出來(lái)的，是類固醇/甲狀腺激素受體超家族的成員，其基因定位于3號(hào)染色體短臂25區(qū)；TR4可與位于其下游靶基因啟動(dòng)子中的類似激素應(yīng)答元件(HRE)結(jié)合，在抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用；還可與CD133(+)干/祖細(xì)胞結(jié)合從而顯著降低化療藥物的IC50值并增加細(xì)胞凋亡和降低腫瘤化療時(shí)的化學(xué)耐藥性。在PCa中TR4在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)CCL2和PLCL2的表達(dá)從而調(diào)節(jié)PCa遷移和侵襲；敲低PCa細(xì)胞中的TR4將導(dǎo)致其放射敏感性增加，還可延遲PCa細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)，從而增強(qiáng)放射敏感性；通過(guò)TR4/Malat1/AR-v7信號(hào)通路還可介導(dǎo)PCa細(xì)胞的耐藥性，從而增加化療的敏感性。研究認(rèn)為TR4上調(diào)可明顯促進(jìn)PCa的侵襲轉(zhuǎn)移[16]；TR4可能介導(dǎo)PCa細(xì)胞的放射敏感性，并可能成為接受放療的PCa患者的預(yù)后指標(biāo)[17]；最新研究還認(rèn)為靶向TR4作用可作為克服PCa化療藥物中化療耐藥問(wèn)題的新方法[18]；TR4靶向PCa微環(huán)境的治療可能是一種不同于以往的潛在的新的治療方法，能更好地戰(zhàn)勝PCa轉(zhuǎn)移[19]。

3.5 孤兒核受體ERR

ERR是孤兒核受體家族的成員之一，主要包括三個(gè)亞型(ERRα、ERRβ、ERRγ)，是細(xì)胞能量代謝和許多生物合成途徑的關(guān)鍵調(diào)控因子。在腫瘤方面ERR可干擾雌激素信號(hào)通路，上調(diào)介導(dǎo)雌二醇的致癌作用。在PCa方面ERR通過(guò)增強(qiáng)HIF-1蛋白表達(dá)和HIF-1信號(hào)傳導(dǎo)改善PCa對(duì)缺氧的耐受性，調(diào)整癌細(xì)胞以適應(yīng)缺氧應(yīng)激，并且可以促使PCa發(fā)生的主要因素TMPRSS2-ERG融合體的形成[20]。其中研究最為廣泛的為ERRα，以ARE依賴性方式激活含有雄激素應(yīng)答元件(ARE)的啟動(dòng)子(如PCa標(biāo)志物PSA)的表達(dá)來(lái)促進(jìn)PCa的發(fā)生發(fā)展；研究發(fā)現(xiàn)ERRα可減弱E-鈣黏蛋白表達(dá)來(lái)促進(jìn)PCa的侵襲與轉(zhuǎn)移[21]；上調(diào)PCa細(xì)胞ERRα的表達(dá)水平可促進(jìn)其能量代謝和轉(zhuǎn)化[22]；在ERRβ和ERRγ方面則只有少量研究表明ERRβ可以直接反式激活p21基因啟動(dòng)子、過(guò)氧化物酶來(lái)激活受體γ調(diào)控PCa，穩(wěn)定的ERRβ表達(dá)顯著抑制PCa細(xì)胞的增殖和致瘤性[23]；ERRγ則有著與ERRβ相似的作用可以抑制PCa細(xì)胞的增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移[24-25]。

3.6 孤兒核受體NR6A1

NR6A1是癌癥-睪丸(CT)孤兒核家族的新成員。NR6A1的主要功能是逆轉(zhuǎn)細(xì)胞系中的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過(guò)程，其基因沉默還可導(dǎo)致G0/G1期細(xì)胞周期停滯，減少癌細(xì)胞增殖。張磊等[26]研究發(fā)現(xiàn)下調(diào)NR6A1表達(dá)水平可影響PCa細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，認(rèn)為NR6A1有可能作為PCa根治術(shù)后預(yù)測(cè)生化復(fù)發(fā)的新標(biāo)志物；Cheng 等研究也認(rèn)為NR6A1可作為PCa根治術(shù)后復(fù)發(fā)的標(biāo)志物，有助于術(shù)后監(jiān)測(cè)預(yù)防治療[27]。

4 小結(jié)與展望

作為男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，目前在PCa的治療方面以手術(shù)、放療、內(nèi)分泌治療為主，化療也越來(lái)越主張盡早使用。雖然近年來(lái)內(nèi)分泌治療取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，但最終都會(huì)走向惡性程度更高的去勢(shì)抵抗性前列腺癌。作為晚期PCa的標(biāo)準(zhǔn)療法，雄激素剝奪治療(ADT)嚴(yán)重影響患者身心健康，因此尋找針對(duì)基因突變的特異性藥物進(jìn)行治療是刻不容緩的。ONRs作為多功能的基因關(guān)鍵靶點(diǎn)不僅在PCa的侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制方面有助于對(duì)PCa的早期診斷、預(yù)防；在治療方面也將提供了一種新的可行性。相信隨著ONRs在PCa方面功能的不斷深入研究，ONRs將會(huì)成為有可能挑戰(zhàn)經(jīng)典的、新的有效的PCa治療方向。