左西孟旦與米力農(nóng)治療心力衰竭療效比較Meta分析

鐘麗球，黎藝毅，梁 河，蒙光義，周麗娟

（廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院，廣西 玉林 537000）

心力衰竭是復(fù)雜、嚴(yán)重的臨床癥候群，也是各種器質(zhì)性心臟病的終末期階段[1]，老年人為高發(fā)人群，病情危重，反復(fù)發(fā)作，預(yù)后差。有研究顯示，慢性心力衰竭患者常在短期內(nèi)反復(fù)住院，尤其是就診的急性發(fā)作患者，反復(fù)住院治療率高達(dá)79%[2]，患者醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。近年來(lái)，正性肌力藥物在心力衰竭治療策略中的地位有所下降，但其在某些特定情況下，仍是不可或缺的重要手段。米力農(nóng)為磷酸二酯酶抑制劑，有正性肌力和擴(kuò)血管作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用臨床療效會(huì)降低，不良反應(yīng)較多，會(huì)增加病死率，臨床應(yīng)用受限[3]。左西孟旦為新一代鈣增敏劑，通過(guò)增加細(xì)胞收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性而增強(qiáng)心肌細(xì)胞的收縮力，還可增加K＋通道的開(kāi)放而兼有強(qiáng)心和擴(kuò)血管作用[4]。不同于兒茶酚胺類(lèi)等傳統(tǒng)正性肌力藥，左西孟旦在增加心肌收縮力的同時(shí)不增加心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，也不會(huì)增加鈣超載和心肌耗氧量，同時(shí)因具有抗炎、抗氧化和抗心肌細(xì)胞凋亡的作用而起到抑制心室重構(gòu)的作用[5－7]。本研究中旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)左西孟旦與米力農(nóng)治療心力衰竭的療效與安全性，為臨床合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)類(lèi)型：靜脈用左西孟旦與米力農(nóng)治療心力衰竭的療效與安全性比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），且作者單位、收錄期刊、發(fā)表時(shí)間等一般資料齊全。

研究對(duì)象：入選患者符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，心功能按紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)。

干預(yù)措施：在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予左西孟旦治療，對(duì)照組給予米力農(nóng)治療。

觀察指標(biāo)：①B型腦鈉肽（BNP）；②左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；③總有效率(參照 NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，顯效為治療后心功能分級(jí)好轉(zhuǎn)2級(jí)及2級(jí)以上，有效為治療后心功能分級(jí)好轉(zhuǎn)1級(jí)，無(wú)效為治療后心功能分級(jí)無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化，總有效＝顯效＋有效)；④心臟指數(shù)；⑤3個(gè)月再住院率；⑥不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范，研究對(duì)象資料不清或不全等；未設(shè)計(jì)對(duì)照組或試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)；數(shù)據(jù)重復(fù)報(bào)道；綜述、個(gè)案報(bào)道；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或體外實(shí)驗(yàn)。

1.2 方法

檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普(VIP)中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed，檢索時(shí)間為建庫(kù)至 2016年 11月。以“l(fā)evosimendan”“milrinone”與“heart failure”為英文關(guān)鍵詞，以“左西孟旦”“米力農(nóng)”與“心力衰竭”為中文關(guān)鍵詞。

資料提?。禾崛?nèi)容包括論文題目、作者姓名、論文發(fā)表日期和文獻(xiàn)出處；研究對(duì)象的基本資料、樣本入選及樣本量、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、治療方案、觀察指標(biāo)及其測(cè)定結(jié)果、治療時(shí)間。

文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)：2名研究者獨(dú)立篩選，檢索出相關(guān)文獻(xiàn)，先閱讀論題和摘要，根據(jù)文獻(xiàn)入選及排除標(biāo)準(zhǔn)剔除明顯不符合的文獻(xiàn)，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文后決定是否納入，出現(xiàn)不同意見(jiàn)時(shí)共同討論決定，如仍不能達(dá)到一致時(shí)，請(qǐng)第三位研究者參與決定。采用 Cochrane Reviewer′s Handbook中的 RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。項(xiàng)目包括，隨機(jī)方法是否正確；是否采用盲法；是否隱藏分配方案；有無(wú)失訪或退出的報(bào)道。上述標(biāo)準(zhǔn)全部滿(mǎn)足，質(zhì)量評(píng)為A級(jí)；部分滿(mǎn)足，評(píng)為B級(jí)；幾乎不滿(mǎn)足，評(píng)為C級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。先對(duì)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng) P＞0.1，I2＜50%，提示各研究間具有同質(zhì)性，則選用固定效應(yīng)模型；當(dāng) P＜0.1，I2＞50%，臨床判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；當(dāng) P＜0.1且不能分析異質(zhì)性來(lái)源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析或使用亞組分析或Meta回歸等探討異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)于連續(xù)型變量資料，采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；對(duì)于二分類(lèi)資料，則采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）值，所有分析均計(jì)算95%置信區(qū)間（CI）。文獻(xiàn)發(fā)表偏倚采用漏斗圖檢驗(yàn)，如漏斗圖顯示大部分研究處于漏斗圖的上部而基底部研究較少，且左右大致對(duì)稱(chēng)，則提示發(fā)表偏倚不明顯，反之則提示存在明顯的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)60篇，均為中文文獻(xiàn)。閱讀文題和摘要后，剔除46篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。然后細(xì)讀原文，進(jìn)一步剔除結(jié)果不符合的3篇，未設(shè)計(jì)對(duì)照組的1篇、對(duì)照組為安慰劑的1篇。最終選取9篇合格文獻(xiàn)[9－17]，共納入患者713例。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究均提及為隨機(jī)研究，其中2項(xiàng)[13，17]描述了隨機(jī)的生成方法；均未采用盲法，均未對(duì)分配隱藏進(jìn)行描述；均無(wú)失訪情況。2項(xiàng)研究[13，17]的質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)，其余研究[9－12，14－16]均為 C 級(jí)。納入研究的一般情況和質(zhì)量評(píng)估見(jiàn)表1。

表1 納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

總有效率：7 項(xiàng)研究[9－12，14，16－17]報(bào)道了兩組患者治療后的總有效率，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2＝0，P＝0.86），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，左西孟旦組的臨床總有效率顯著高于米力農(nóng)組[RR ＝ 1.35，95%CI：(1.23，1.49)， P ＜ 0.000 01]。詳見(jiàn)圖1。

圖1 左西孟旦組與米力農(nóng)組患者總有效率比較森林圖

B 型腦鈉肽：4 項(xiàng)研究[9－10，14，15]報(bào)道了兩組患者治療前后BNP的變化。治療前，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2＝0，P＝0.98），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者治療前的BNP無(wú)明顯差異[SMD＝0.04，95%CI(－ 0.20，0.29)， P ＝0.74]。治療后，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2＝3%，P＝0.38），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與米力農(nóng)組相比，左西孟旦組 BNP水平下降更顯著[SMD＝－1.02，95%CI(－1.28，－0.76)，P ＝0.000 01]。詳見(jiàn)圖 2 和圖 3。

圖2 左西孟旦組與米力農(nóng)組治療前BNP水平比較森林圖

圖3 左西孟旦組與米力農(nóng)組患者治療后BNP水平比較森林圖

左心室射血分?jǐn)?shù)：7 項(xiàng)研究[9－11，13－16]報(bào)道了左西孟旦組與米力農(nóng)組治療前后LVEF水平變化。治療前，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2＝0，P ＝0.95），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療前的LVEF無(wú) 明 顯 差 異 [SMD ＝ － 0.08，95%CI(－ 0.25，0.10)，P＝0.39]。治療后，各研究間存在異質(zhì)性（I2＝85%，P＜0.000 01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療后，左西孟旦組LVEF升高更明顯，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD ＝ 0.64，95%CI(0.17，1.11)，P ＝0.008]。詳見(jiàn)圖 4和圖 5。

心臟指數(shù)：3項(xiàng)研究[9－10，14]報(bào)道了左西孟旦組與米力農(nóng)組治療前后心臟指數(shù)變化。治療前，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2＝0，P＝1.00），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療前，兩組心臟指數(shù)無(wú)明顯差異[SMD ＝ －0.03，95%CI(－0.30，0.25)， P ＝0.84]。治療后，各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2＝0，P ＝0.80），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與米力農(nóng)組相比，左西孟旦組心臟指數(shù)升高更顯著[SMD＝0.55，95%CI(0.26，0.83)，P ＝ 0.000 1]。詳見(jiàn)圖 6 和圖 7。

圖4 左西孟旦組與米力農(nóng)組患者治療前LVEF水平比較森林圖

3個(gè)月再住院率：3項(xiàng)研究[11－13]報(bào)道了治療后3個(gè)月再住院率。3個(gè)研究間無(wú)異質(zhì)性（I2＝39%，P ＝0.20），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，左西孟旦組的3個(gè)月再住院率明顯低于米力農(nóng)組[RR＝0.57，95%CI(0.35，0.91)，P ＝ 0.02]。詳見(jiàn)圖 8。

不良反應(yīng)發(fā)生率：7 項(xiàng)研究[9－11，13－14，16－17]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。7項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性（I2＝65%，P＝0.009），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，左西孟旦組與米力農(nóng)組的不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著性差異[RR＝0.62，95%CI(0.29，1.34)，P ＝0.22]。詳見(jiàn)圖9。

圖5 左西孟旦組與米力農(nóng)組患者治療后LVEF水平比較森林圖

圖6 左西孟旦組與米力農(nóng)組患者治療前CI水平比較森林圖

圖7 左西孟旦組與米力農(nóng)組患者治療后CI水平比較森林圖

圖8 左西孟旦組與米力農(nóng)組患者3個(gè)月再住院率比較森林圖

圖9 左西孟旦組與米力農(nóng)組患者不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

對(duì)6項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果兩組療效指標(biāo)中治療總有效率、BNP及LVEF的倒漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)，但CI、3個(gè)月再住院率及不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖顯示，大部分研究處于漏斗圖下部且左右不對(duì)稱(chēng)，提示這3項(xiàng)指標(biāo)可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

米力農(nóng)為傳統(tǒng)正性肌力藥，通過(guò)抑制磷酸二酯酶活性增加心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而增加心肌收縮力。多項(xiàng)研究顯示，長(zhǎng)期用其治療心力衰竭不僅臨床療效降低，還有加重室性心律失常和增加死亡率趨勢(shì)。左西孟旦既是鈣離子增敏劑，也是新型強(qiáng)心藥，具有獨(dú)特的雙重作用模式，可增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張血管，不增加心率和心肌耗氧量，能快速、有效地改善急性心力衰竭癥狀和血流動(dòng)力學(xué)[18－19]，并能改善心力衰竭患者的預(yù)后。

為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療及提供更多循征醫(yī)學(xué)依據(jù)，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中共納入9項(xiàng)左西孟旦與米力農(nóng)治療心力衰竭的RCT研究，共713例患者。結(jié)果納入的研究均未采用盲法，亦未對(duì)分配隱藏進(jìn)行描述，但不影響以客觀實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的藥物療效評(píng)判。

本研究中納入的觀察指標(biāo)包括療效評(píng)價(jià)指標(biāo)、預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，以此評(píng)價(jià)左西孟旦與米力農(nóng)治療心力衰竭的臨床療效與安全性。療效指標(biāo)包括治療總有效率、LVEF、BNP、CI，其中 LVEF 能靈敏反映心力衰竭患者的左心功能，而Lee等[20]的研究提示，BNP較LVEF能更好地反映心功能的變化，目前已被國(guó)際公認(rèn)為評(píng)價(jià)心力衰竭治療效果的血漿標(biāo)志物[21]，其水平越高，心功能則越差。本次Meta分析結(jié)果顯示，與米力農(nóng)組相比，左西孟旦組總有效率更高，BNP明顯降低，LVEF及CI升高更明顯，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示左西孟旦治療心力衰竭短期療效優(yōu)于米力農(nóng)。預(yù)后指標(biāo)為3個(gè)月再住院率。左西孟旦組患者3個(gè)月再住院率更低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示左西孟旦可降低心力衰竭患者再次住院率，預(yù)后較好。安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。左西孟旦組與米力農(nóng)組的不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，其不良反應(yīng)多為頭痛、血壓下降、惡心嘔吐，其次為房性早搏、室性期前收縮等，一般減量、停藥后會(huì)好轉(zhuǎn)，提示患者對(duì)左西孟旦有較好的耐受性，不良反應(yīng)輕，安全性好。治療后，各研究間的療效指標(biāo)LVEF存在異質(zhì)性，可能為各研究的治療時(shí)間或觀察時(shí)間不同所致。治療過(guò)程中，各研究間的不良反應(yīng)發(fā)生率存在異質(zhì)性，可能為各研究的左西孟旦和米力農(nóng)的給藥方法不同和患者個(gè)體差異所致。CI、3個(gè)月再住院率這2項(xiàng)指標(biāo)存在發(fā)表偏倚性，可能與納入的研究數(shù)量及入選病例數(shù)少有關(guān)；不良反應(yīng)發(fā)生率存在發(fā)表偏倚，可能與各研究所報(bào)道的不良反應(yīng)內(nèi)容不同有關(guān)。

本系統(tǒng)中分析納入了更多、更新的RCT研究，在觀察指標(biāo)上納入了更多的評(píng)價(jià)指標(biāo)，尤其是首次納入了3個(gè)月再住院率作為預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)探討了異質(zhì)性和發(fā)表偏倚的可能原因，分析可能的異質(zhì)性來(lái)源，故本次Meta分析較前期研究的可靠性更高。但本研究仍存在一定局限，首先，納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，所有RCT均未采用盲法，均未描述分配隱藏，且均為單中心研究，難免產(chǎn)生系統(tǒng)性偏倚；其次，缺乏大樣本RCT，其中2項(xiàng)研究的樣本量小于60例，導(dǎo)致納入文獻(xiàn)數(shù)和病例數(shù)相對(duì)較少；再次，納入的9項(xiàng)研究中僅有3項(xiàng)提及治療后患者的3個(gè)月再住院率的預(yù)后指標(biāo)，且入選的病例數(shù)少，可能無(wú)法揭示真實(shí)存在的組間差異；最后，納入文獻(xiàn)均未提及兩組患者住院時(shí)間的長(zhǎng)短。

綜上所述，左西孟旦治療心力衰竭的療效優(yōu)于米力農(nóng)，治療后3個(gè)月再住院率更低，且不良反應(yīng)輕，安全性好。但由于本研究樣本量較小，納入的研究質(zhì)量不高，因此尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量、預(yù)后指標(biāo)更多及隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的RCT來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)左西孟旦的臨床應(yīng)用效果、安全性及遠(yuǎn)期預(yù)后。

[1]許文虎，樸美娜，樸艷紅.對(duì)比左西孟旦與米力農(nóng)治療心力衰竭的安全性觀察[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2015，2（25）：5280－5281.

[2]Aghababian RV.Acutly decompenated heart failure：opportunities to improve care and outcomes in the emergency department[J].Rev Cardiovasc Med，2002，3（Suppl 4）：S3 － S9.

[3]徐長(zhǎng)鈺.左西孟旦治療急性心力衰竭的臨床觀察[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，2012，19（23）：3576 － 3577.

[4]郭曉曦，何海瀟，張慧敏.左西孟旦治療心力衰竭的研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2008，29（3）：491 － 493.

[5]Paraskevaidis IA，Parissis JT，Th Kremastinos D.Anti－ inflammatory and anti－apoptotic effects of levosimendan in decompensated heart failure：a novel mechanism of drug－ induced improvement in contractile performance of the failing heart[J].Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents，2005，3（3）：243 － 447.

[6]Kyrzopoubs S， Adamopoulos S， Parissis JT，et al.Levosimendan reduces plasma B －type natriuetic peptide and interleukin 6，and improves central hemodynamics in severe heart failure patients[J].Int J Cardiol，2005，99（3）：409 － 413.

[7]Avgeropoubu C，Andreadou I，Markantonis－ Kyroudis S，et al.The Ca2＋－sensitizer levosimendan improve oxidative damage，BNP and pro－inflammatory cytokine level in patients with advanced decompensated heart failure in comparison to doubutamine[J].Eur J Heart Fail，2005，7（5）：882 － 887.

[8]Zipes DP，Libby P，Bonw RO，著 .陳灝珠，譯 .心臟病學(xué)[M].第 7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：512－531.

[9]張明惠，杜新平，李玉芬.左西孟旦在難治性心力衰竭中的應(yīng)用[J].山東醫(yī)藥，2012，52（1）：76 － 77.

[10]姜威鋒.左西孟旦治療難治性心力衰竭的療效及安全性分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，22（28）：3150 － 3151.

[11]閆 寶，王敬萍，張曉娟，等.左西孟旦、米力農(nóng)和硝普鈉治療急性心力衰竭的對(duì)比研究[J].中國(guó)心血管病研究，2013，11（5）：329 － 333.

[12]馮 靜，康 琳，劉 勇，等.左西孟旦、米力農(nóng)及硝普鈉治療急性心力衰竭的效果比較[J].臨床合理用藥，2014，7（11A）：35 － 36.

[13]賈 志，郭 牧，張麗媛，等.左西孟旦與米力農(nóng)治療心力衰竭的療效比較 [J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2014，23（7）：740－745.

[14]劉 明，張紅欣.急診監(jiān)護(hù)室應(yīng)用左西孟旦治療老年重癥頑固性心力衰竭的療效研究[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，36（1）：7 － 9.

[15]陳志高，張 沖.左西孟旦與米力農(nóng)治療重度慢性心力衰竭急性 發(fā)作的 療效比 較 [J].中南藥 學(xué)，2015，13（11）：1224－1226.

[16]宋國(guó)良，萬(wàn)珍英.米力農(nóng)與左西孟旦對(duì)心力衰竭的治療價(jià)值比較[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2016，22（33）：162 －163.

[17]邱燕妮.左西孟旦與米力農(nóng)治療急性心力衰竭的療效與安全性對(duì)比[J].心血管病防治知識(shí)，2016（6）：92 －94.

[18]Moiseyev VS，P?der P，Andrejevs N，et al.Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer，levosimendan，in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction.A randomized，placebo－controlled，double－blind study（RUSSLAN）[J].Eur Heart J，2002，23（18）：1422 － 1432.

[19]Follath F，Cleland JG，Just H，et al.Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe lowoutput heart failure（the LIDO study）： a randomized double －blind trial[J].Lancet，2002，360（9328）：196 － 202.

[20]Lee SC，Stevens TL，Sandberg SM，et al.The potential of brain natriuretic peptide as biomarker for New York Heart Association class during the outpatient treatment of heart failure[J].J Card Fail，2002，8（3）：149 － 154.

[21]de Lemos JA，McGuire DK，Drazner MH，et al.B － type natriuretic peptide in cardiovascular disease[J].Lancet，2003，362（9380）：316－322.