血清C1q、超敏C反應(yīng)蛋白與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的相關(guān)性研究

陳孝強(qiáng)+楊漢東+陳俊

[摘要] 目的 探討血清C1q、超敏CRP（hs-CRP）水平與冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）的相關(guān)性。 方法 回顧性分析2016年10月～2017年4月在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)總醫(yī)院心內(nèi)科406例患者的臨床資料，根據(jù)是否有冠狀動脈介入手術(shù)史或冠脈造影檢查發(fā)現(xiàn)冠脈狹窄程度是否≥50%分為對照組（200例）和冠心病組（206例）。比較兩組患者C1q、hs-CRP水平。采用Logistic回歸分析對CHD的危險因素進(jìn)行分析。 結(jié)果 冠心病組血清C1q水平低于對照組，血清hs-CRP水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。Logistic多因素回歸分析顯示，年齡（OR = 1.036，95% CI =1.009～1.064，P < 0.05）、糖尿?。∣R = 4.629，95% CI = 2.159～9.924，P < 0.05）、LDL-C（OR = 2.965，95%CI = 1.286～6.835，P < 0.05），Glu（OR = 1.033，95% CI = 1.246～1.856，P < 0.05），hs-CRP（OR = 1.509， 95% CI = 1.225～1.859，P < 0.05）是CHD的危險因素，C1q（OR = 0.991，95% CI = 0.983～0.998，P < 0.05）是CHD的保護(hù)因素。 結(jié)論 血清C1q是CHD的保護(hù)因素，hs-CRP是CHD的危險因素，二者可以作為臨床上較可靠的CHD診斷、評估預(yù)測指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。谎錍1q；超敏C反應(yīng)蛋白

[中圖分類號] R541 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）12（b）-0041-05

[Abstract] Objective To explore the correlation between serum C1q， hypersensitive C-reactive protein（hs-CRP） and coronary atherosclerotic heart disease（CHD）. Methods From October 2016 to April 2017， 406 clinical data of patients treated in the Department of Cardiology， Dongfeng General Hospital， Hubei University of Medicine were analyzed retrospectively and divided into the control group （200 cases） and the CHD group （206 cases） according to the history of percutaneous coronary intervention coronary angiography or whether the coronary artery stenosis was greater than 50% by coronary angiography. The levels of C1q and hs-CRP were compared between the two groups. The risk factors of CHD were analyzed by Logistic regression analysis. Results The serum C1q in the CHD group was lower than that of control group， and the hs-CRP in the CHD group was higher than that of control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. Logistic regression analysis indicated that in the coronary heart disease group the age （OR = 1.036， 95%CI =1.009-1.064， P < 0.05）， diabetes （OR = 4.629， 95%CI = 2.159-9.924， P < 0.05）， LDL-C （OR = 2.965， 95%CI = 1.286-6.835， P < 0.05）， Glu （OR = 1.033， 95%CI = 1.246-1.856， P < 0.05）， hs-CRP （OR = 1.509， 95%CI = 1.225-1.859， P < 0.05） were the risk factors for CHD and the C1q （OR = 0.991，95%CI = 0.983-0.998，P < 0.05） was the protective factor. Conclusion Serum C1q is the protective factor and hs-CRP is the risk factor in CHD and both can be used as clinically reliable diagnosis and evaluation index for CHD.

[Key words] Coronary heart disease； Serum C1q； Hypersensitive C-reactive protein

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）（簡稱“冠心病”）是心血管疾病中的常見病、多發(fā)病，其致死率高，居我國成人心血管病死亡的首位，嚴(yán)重降低了人們的生活質(zhì)量，損害了人們的健康，且嚴(yán)重消耗醫(yī)療和社會資源，給家庭和國家造成沉重負(fù)擔(dān)。隨著人們生活水平的提高，近年來冠心病發(fā)病趨于年輕化，發(fā)病率和死亡率仍在不斷上升[1]。因此，尋找用于有效評估冠心病的標(biāo)志物，實現(xiàn)早期預(yù)警和早期防治，對減少冠心病不良事件的發(fā)生有十分重要的作用。超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）不是一個新的CRP，而是采用靈敏度高的方法測定的低含量CRP，正常情況下僅微量存在于血清中，當(dāng)機(jī)體有炎癥、損傷、創(chuàng)傷時升高。hs-CRP作為炎性標(biāo)志物，直接參與冠心病粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展、不穩(wěn)定性及破裂的各個階段，對冠心病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后具有獨立預(yù)測價值[2]。血清補(bǔ)體（C1q）是補(bǔ)體系統(tǒng)的關(guān)鍵組成成分，為補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的啟動子，參與激活級聯(lián)反應(yīng)、清除抗原抗體免疫復(fù)合物，抑制炎性反應(yīng)、清除凋亡細(xì)胞等。補(bǔ)體C1q在固有免疫和特異性免疫間發(fā)揮主要的連接作用。研究顯示[3]，補(bǔ)體C1q不僅通過調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞維持自身免疫耐受及調(diào)控炎性反應(yīng)，而且可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞炎癥兩極分化參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。目前關(guān)于補(bǔ)體C1q在心血管疾病方面的相關(guān)性研究較少，且得出的結(jié)論不統(tǒng)一。本研究旨在探討血清C1q、hs-CRP水平與冠心病的相關(guān)性。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年10月～2017年4月在湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)總醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的406例患者的臨床資料，根據(jù)是否有冠狀動脈介入手術(shù)史或冠脈造影檢查冠脈狹窄程度≥50%分為冠心病組和對照組。其中冠心病組206例，對照組200例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能不全患者；②存在系統(tǒng)性疾病或急性感染性病變患者；③腫瘤患者；④診斷為嚴(yán)重精神疾病的患者。本研究經(jīng)醫(yī)院相關(guān)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法及觀察指標(biāo)

入院時測量并記錄兩組患者吸煙、飲酒史，糖尿病及高血壓病史，并專人采用同一血壓計測量所有患者血壓水平。

所有研究對象均隔夜禁食8 h以上，次日清晨采集空腹外周靜脈血，采用全自動生化儀測定血常規(guī)、空腹血糖（Glu）、尿酸（URIC）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血小板計數(shù)（PLT）、C1q、Hs-CRP等生化指標(biāo)。

采集所有研究對象空腹血3 mL，設(shè)置溫度4℃，3000 r/min離心10 min，分離血清標(biāo)本，采用美國貝克曼AU5800型全自動生化儀及上海北加生化試劑有限公司生產(chǎn)的補(bǔ)體C1q測定試劑盒（免疫透射比濁法）進(jìn)行血清C1q水平檢測。使用上海心語生物科技有限公司提供的人hs-CRP檢測試劑盒，采用酶聯(lián)免疫法測定hs-CRP，操作過程嚴(yán)格參照儀器及試劑盒說明書進(jìn)行。

冠脈造影采用橈動脈途徑進(jìn)行左右冠脈造影，冠狀動脈狹窄程度采用國際直徑法[即：血管狹窄程度=（狹窄端近心端正常血管直徑-狹窄處直徑）/狹窄端近心端正常血管直徑×100%]進(jìn)行評價，冠狀動脈直徑減少≥50%為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素Logistic回歸分析綜合評價冠心病的獨立危險因素，計算比值比（OR值）和95%置信區(qū)間（95%CI）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡、吸煙、收縮壓、高血壓、糖尿病比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。飲酒、舒張壓水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組生化指標(biāo)比較

冠心病組患者TC、HDL-C、LDL-C均低于對照組，Glu高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者TG、PLT、URIC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

冠心病組血清C1q水平低于對照組，血清hs-CRP水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 多因素Logistic回歸分析

以冠心病為因變量，將以上單因素分析后具有統(tǒng)計學(xué)差異的臨床資料（性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿?。┘吧笜?biāo)（hs-CRP、TC、HDL-C、LDL-C、C1q、Glu）納入Logistic多因素回歸分析，其中年齡（OR = 1.036，95%CI =1.009～1.064，P < 0.05）、糖尿?。∣R = 4.629，95%CI = 2.159～9.924，P < 0.05）、LDL-C（OR = 2.965，95%CI = 1.286～6.835，P < 0.05），Glu（OR = 1.033，95%CI = 1.246～1.856，P < 0.05），Hs-CRP（OR = 1.509，95%CI = 1.225～1.859，P < 0.05）是冠心病的危險因素，C1q（OR = 0.991，95%CI = 0.983～0.998，P < 0.05）是冠心病的保護(hù)因素。見表3。

3 討論

冠心病是一種常見的心血管疾病，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。近年來其發(fā)病率和死亡率逐漸升高，并有年輕化的趨勢。有大量研究表明[4-5]，冠心病的發(fā)生、發(fā)展存在多個因素的參與。公認(rèn)的高危因素有高血壓、糖尿病、高血脂、年齡以及不良的生活方式，如吸煙、酗酒、性情暴躁等。近期多項研究顯示[6-7]，hs-CRP、C1q水平與多種動脈粥樣硬化風(fēng)險相關(guān)。冠心病以動脈粥樣硬化作為基礎(chǔ)病變，硬化斑塊的形成和斑塊的破裂出血是引起臨床癥狀和不良事件的原因。因此，通過尋找能夠預(yù)測冠心病發(fā)病風(fēng)險的敏感指標(biāo)，對實現(xiàn)疾病早期預(yù)警、早期治療和減少不良心血管事件的發(fā)生十分重要。

動脈粥樣硬化主要累及大、中動脈，造成動脈纖維化，僵硬度增加，臟器供血減少。動脈粥樣硬化斑塊的形成的各階段都有炎性反應(yīng)的參與。動脈粥樣硬化也與血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖、凋亡異常相關(guān)。相關(guān)研究及臨床實踐中，脂質(zhì)代謝異常為獨立的危險因素，其中TC、LDL-C備受關(guān)注。本研究對象一般資料中TC、LDL-C與非冠心病者比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），提示TC和LDL-C在冠心病的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用，是冠心病的危險因素，這與既往的研究和臨床實踐相符[8-10]。

CRP是一種由肝臟合成的急性時相反應(yīng)蛋白，正常人體內(nèi)含量較低，當(dāng)機(jī)體發(fā)生應(yīng)激、創(chuàng)傷、損傷時明顯升高。已有研究顯示，CRP是非特異性炎性標(biāo)志物，與動脈粥樣硬化的病程密切關(guān)聯(lián)[4-5]。雖然hs-CRP與CRP為同一種物質(zhì)，但hs-CRP的敏感性更高，且兩者的臨床意義也截然不同，CRP在臨床上主要側(cè)重于感染和組織損傷，hs-CRP增高可用來預(yù)測未來冠狀動脈事件。許多研究證明，hs-CRP是冠狀動脈粥樣硬化的重要危險因素，對冠脈斑塊穩(wěn)定性、冠脈血管病變程度及冠心病患者的預(yù)后有很好的相關(guān)性[6-7]。本研究中所有患者均除外急慢性感染、系統(tǒng)性疾病、腫瘤、肝腎功能不全等可能影響hs-CRP檢測的情況，但目前他汀類或抗血小板類藥物是否對其有影響尚不清楚。本研究結(jié)果顯示，冠心病組患者h(yuǎn)s-CRP血清水平較對照組高，經(jīng)Logistic多因素回歸分析矯正后仍提示，hs-CRP為冠心病的獨立危險因素，故推斷hs-CRP是一個有效評估冠心病的敏感指標(biāo)。endprint

C1q是補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑的重要成分，研究報道C1q與免疫系統(tǒng)疾病關(guān)系密切。Tan等[8]研究發(fā)現(xiàn)，外周血C1q水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡腎病等相關(guān)，隨著對C1q功能的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)C1q在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中也有重要作用。在動脈粥樣硬化的形成中有炎性因子的過表達(dá)，而C1q通過核因子NF-κB通路協(xié)助巨噬細(xì)胞清除脂蛋白，抑制炎性因子表達(dá)，減少內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，減少內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)[9]。由此可以推斷，低水平C1q可能伴有hs-CRP、白介素1、白介素6等炎癥介質(zhì)的升高。因此，C1q水平下降可能在動脈粥樣硬化性心血管病及動脈狹窄的發(fā)生發(fā)展中起一定作用。本研究結(jié)果也顯示，對照組患者血清C1q水平高于冠心病組患者，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

炎性損傷貫穿于冠狀動脈粥樣硬化的病理改變過程中，從冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成、增長、破裂、血栓形成、阻塞血管到最終導(dǎo)致心肌梗死，均有多種炎癥細(xì)胞、炎性因子及免疫系統(tǒng)的參與。隨著對動脈粥樣硬化研究的深入，C1q與冠狀動脈性心血管病的關(guān)系已成為研究熱點之一。Hirata 等[10]首次報道了C1q與冠心病的相關(guān)性，國內(nèi)辛娜等[11]也證實了冠心病患者血清C1q水平變化與病情進(jìn)展相關(guān)。此外，Hong等[12]發(fā)現(xiàn)，冠心病患者中C1q-APN復(fù)合物水平升高，脂聯(lián)素（adiponetin′ANP）是含有C1q結(jié)構(gòu)域的非補(bǔ)體蛋白質(zhì)，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化的作用[13]。已證實在小鼠模型及人體中APN可與C1q結(jié)合形成蛋白復(fù)合物C1q-ANP[10]。本研究中冠心病組C1q水平低，筆者推測，冠心病患者體內(nèi)炎癥細(xì)胞、炎性因子活性高，一方面由于C1q可識別并結(jié)合多種炎癥細(xì)胞和炎性因子，過多地消耗了C1q，導(dǎo)致外周血中檢測時C1q水平降低；另一方面可能性為機(jī)體的一種免疫調(diào)節(jié)，增加了機(jī)體C1q與ANP、補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1（CTRP-1）、補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3（CTRP-3）、補(bǔ)體C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9（CTRP-9）等的結(jié)合，進(jìn)而抑制局部的炎性反應(yīng)，幫助機(jī)體維持自身的免疫耐受，對心血管事件產(chǎn)生主動防御。C1q/CTRP是近年發(fā)現(xiàn)的一個脂肪因子超家族，其家族成員參與多種生理病理的過程，有研究顯示，冠心病患者中CTRP-1、CTRP-3、CTRP-9、補(bǔ)體C1q/CTRP-13等水平明顯升高[21-27]，故推測其冠狀動脈粥樣硬化密切相關(guān)?？傊錍1q及其復(fù)合物是潛在的動脈粥樣硬化性心血管病的標(biāo)志物，其相關(guān)臨床價值和作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究和確認(rèn)。

綜上所述，血清hs-CRP、C1q水平與冠心病的發(fā)生、進(jìn)展相關(guān)。臨床檢測hs-CRP、C1q水平簡便易得，在一定程度上可用于評估病情，為診斷及制訂治療方案提供參考。本文不足之處在于納入的樣本量偏小，未能排除藥物（他汀類、抗血小板類等）的干擾，未進(jìn)一步對冠心病進(jìn)行亞組分析和對樣本進(jìn)行CTRP等指標(biāo)的檢測，所得結(jié)論有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、多中心的臨床研究及監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)進(jìn)一步驗證。此外，C1q在冠心病的發(fā)生發(fā)展中的分子、免疫機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 隋輝，陳偉偉，王文，等，《中國心血管病報告2015》要點解讀[J].中國心血管病雜志，2016，21（4）：259-261.

[2] López-Cuenca ？譧，Manzano-Fernández S，Lip GY，et al. Interleukin-6 and high-sensitivity C-reactive protein for the prediction of outcomes in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes [J]. Rev Esp Cardiol（Engl Ed），2013， 66（3）：185-192.

[3] Spivia W，Magno PS，Le P，et al. Complement protein C1q promotes macrophage anti-inflammatory M2-like polarization during the clearance of atherogenic lipoproteins [J]. Inflamm Res，2014，63（10）：885-893.

[4] Paul Al，Ko KW，Li L，et al. C-reactive protein accelerates the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice [J]. Circulation，2004，109（5）：647-655.

[5] Karakas M，Koenig W. CRP in cardiovascular disease [J]. Herz，2009，34（8）：607-613.

[6] Tayefi M，Tajfard M，Saffar S. hs-CRP is strongly associated with coronary heart disease（CHD）：A data mining app？鄄roach using decision tree algorithm [J]. Comput Meth Prog Bio，2017，141：105-109.

[7] McColl BW，Allan SM，Rothwell NJ. Systemic infection，inflammation and acute ischemic stroke [J]. Neuroscience，2009，158（3）：1049-1061.

[8] Tan Y，Song D，Wu LH. Serum levels and renal deposition of C1q complement component and its antibodies reflect disease activity of lupus nephritis [J]. BMC Nephrol，2013， 141：63.endprint

[9] Spivia W，Magno PS，Le P，et al. Complement protein C1q promotes macrophage anti-inflammatory M2-like polarization during the clearance of atherogenic lipoproteins [J]. Inflamm Res，2014，63（10）：885-893.

[10] Hirata A，Kishida K，Nakatsuji H，et al. High serum C1q-adiponectin/total adiponectin ratio correlates with coronary artery disease in Japanese type 2 diabetics [J]. Meta？鄄bolism，2013，62（4）：578-585.

[11] 辛娜，吳躍剛，王瑤，等.冠心病患者血清補(bǔ)體C1q水平變化及其臨床意義[J]檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2016，13（20）：2902-2930.

[12] Hong ES，Lim C，Choi HY，et al. The amount of C1q-adiponectin complex is higher in the serum and the complex localizes to perivascular areas of fat tissues and the intimal-medial layer of blood vessels of coronary artery disease patients [J]. Cardiovasc Diabetol，2015，14（1）：50.

[13] Fraser DA，Tenner AJ. Innate immune proteins C1q and mannan-binding lectin enhance clearance of atherogenic lipoproteins by human monocytes and macrophages [J]. J Immunol，2010，185（7）：3932-3939.

[14] Wang H，Wang R，Du D，et al. Serum levels of C1q/TNF-related protein-1（CTRP-1）are closely associated with coronary artery diseas [J]. BMC Cardiovasc Disord，2016， 16（1）：92.

[15] 凌媛，王書鴻，梁偉，等.血清補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1水平與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)性研究[J].診斷學(xué)理論與實踐，2017，16（2）：199-203.

[16] Choi KM，Hwang SY，Hong HC，et al. Implications of C1q/TNF-related protein-3（CTRP-3）and progranulin in patients with acute coronary syndrome and stable angina pectoris [J]. Cardiovasc Diabetol，2014，13（1）：14.

[17] Kishida K，Nakagawa Y，Kobayashi H，et al. Increased serum C1q-binding adiponectin complex to total-adiponectin ratio in men with multi-vessel coronary disease [J]. Diabetol Metab Syndr，2014，6（1）：64.

[18] Mariko A，Tomoaki M，Yuko Y，et al. Plasma C1q/TNF-Related Protein-9 Levels Are Associated with Atherosclerosis in Patients with Type 2 Diabetes without Renal Dysfunction [J]. J Diabetes Res，2016，2016：8624 313.

[19] Wang J，Hang T，Cheng XM，et al. Associations of C1q/TNF-Related Protein-9 Levels in Serum and Epicardial Adipose Tissue with Coronary Atherosclerosis in Humans [J]. Biomed Res Int，2015，2015：971 683.

[20] Wang S，Ling Y，Liang W，et al. Association of serum C1q/TNF-related protein-3（CTRP-3）in patients with coronary artery disease [J]. BMC Cardiovasc Disord，2017，17（1）：210.

（收稿日期：2017-08-24 本文編輯：王 娟）endprint