米力農(nóng)對(duì)體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)后患者細(xì)胞因子及左心室功能的影響

周銳

（江蘇省常州市第一人民醫(yī)院 心胸外科，江蘇 常州 213003）

米力農(nóng)（milrinone）是人工合成的雙吡啶化合物，作為非洋地黃類正性肌力藥物，米力農(nóng)特異性地抑制磷酸二酯酶Ⅲ（phosphodiesteras，PDEⅢ）[1]。米力農(nóng)具有3大效應(yīng)：促使肺血管阻力降低、心室順應(yīng)性提高及正性肌力[2]。有報(bào)道指出[3]，米力農(nóng)除上述作用之外，還可抑制全身炎癥反應(yīng)。體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）在心外科臨床中有重要地位（延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，讓外科醫(yī)生手術(shù)視野更清晰，使其可以直視心臟，開(kāi)展復(fù)雜畸形的矯治手術(shù)）。因此，CPB是開(kāi)展心內(nèi)直視手術(shù)非常重要的手段[4]。然而在手術(shù)過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)各種不良因素（低溫、手術(shù)創(chuàng)傷及血液接觸非生理性管道等[5-6]），影響患者手術(shù)效果。在上述因素共同影響下，患者機(jī)體會(huì)出現(xiàn)全身非感染性炎癥反應(yīng)以及急性肺損傷等并發(fā)癥，不利于患者機(jī)體預(yù)后恢復(fù)。本研究考察患者實(shí)施體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)后，米力農(nóng)對(duì)其左心室功能及細(xì)胞因子的影響，討論米力農(nóng)防治心肺損傷的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年5月-2015年5月于常州市第一人民醫(yī)院收治的112例行體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)患者作為研究對(duì)象。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組：觀察組和對(duì)照組，每組56例。其中，男性36例，女性76例；年齡18～70歲，平均（50.6±9.8）歲；體重（59.7±6.9）kg；術(shù)前心功能[6]分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）（57.5±12.5）mmHg。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②心功能分級(jí)[7]為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejectionof fraction，LVEF）不超過(guò)60%；④擇期進(jìn)行心臟瓣膜置換術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡超過(guò)70歲；②合并高血壓、糖尿病、心肌缺血、肝腎功能不全及胃腸道疾??；③合并神經(jīng)功能障礙；④合并凝血障礙；⑤再次換瓣者?；颊呒捌浼覍俸炇鹬橥鈺?shū)，并通過(guò)本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

術(shù)前30 min兩組患者均給予肌內(nèi)注射0.20 mg/kg嗎啡和0.01 mg/kg東莨菪堿。進(jìn)入手術(shù)室，建立常規(guī)靜脈和動(dòng)脈通道，麻醉誘導(dǎo)前15 min，觀察組給予50 μg/kg米力農(nóng)（臨沂魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970051），用10 ml生理鹽水稀釋后以40 ml/h的速率緩慢靜脈注入，接著以0.5 μg/（kg·min）的速率靜脈持續(xù)泵入。對(duì)照組則以同樣的速率給予相同劑量的生理鹽水，持續(xù)給藥至手術(shù)結(jié)束。15 min后進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，依次注入0.15 mg/kg咪唑安定（印度蘭伯西實(shí)驗(yàn)室有限公司，ATC編碼：N05CD08）、10.0 μg/kg芬太尼（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020895）以及0.10 mg/kg維庫(kù)溴銨（南京新百藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067267）。麻醉完成，建立體外循環(huán)并進(jìn)行心臟瓣膜置換術(shù)。停體外循環(huán)前根據(jù)血壓調(diào)整應(yīng)用血管活性藥，予多巴胺3～10 μg/（kg·min）、腎上腺素0.03～0.05 μg/（kg·min）和硝酸甘油 0.5 ～ 1.0 μg/（kg·min）泵入，控制收縮壓在90～120 mmHg，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 細(xì)胞因子兩組患者分別于麻醉誘導(dǎo)前（T1）、體外循環(huán)后10 min（T2）、心臟瓣膜置換術(shù)后2 h（T3）以及術(shù)后6 h（T4）4個(gè)時(shí)間各抽取5 ml橈動(dòng)脈血，3 000 r/min離心20 min，取上清液，置入-80℃冰箱冷凍保存，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素 8（interleukin-8，IL-8）及白介素10（interleukin-10，IL-10）水平，所有ELISA試劑盒（購(gòu)于美國(guó)B&D公司）。

1.3.2 呼吸功能指標(biāo)分別與術(shù)前和術(shù)后6 h行動(dòng)脈血?dú)夥治?，測(cè)定吸入氧濃度FiO2、動(dòng)脈血氧分壓PaO2、動(dòng)脈血二氧化碳分壓PaCO2、大氣壓（Pb）=760 mmHg、飽和水蒸汽壓PH2O=47 mmHg，計(jì)算氧合指數(shù)（oxigenation i，ndex，OI）（OI=PaO2/FiO2）、肺泡 -動(dòng)脈血氧分壓差（A-aDO2=（PB-PH2O）FiO2-PCO2-PO2）、呼吸指數(shù)（respiratory index，RI）（RI=A-aDO2/PaO2）；并通過(guò)心臟超聲記錄術(shù)后的PASP及呼吸機(jī)輔助呼吸時(shí)間。

1.3.3 心功能指標(biāo)分別于給藥前和給藥后（手術(shù)完成后）通過(guò)采用iE33彩色多普勒超聲診斷儀（荷蘭Philips公司）檢測(cè)左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）、LVEF、左室收縮時(shí)間間期（left ventricular systolic time interval，LVSTI）、二尖瓣早期峰和晚期峰比值（E/A）、早期和晚期峰值速度比值（Et/At）、早期峰值和流速比值（E/Et）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料

兩組患者性別、年齡及置換類型等基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基本資料比較 （n =56）

表2 兩組患者各時(shí)細(xì)胞因子表達(dá)水平比較 （n =56，pg/ml，±s）

表2 兩組患者各時(shí)細(xì)胞因子表達(dá)水平比較 （n =56，pg/ml，±s）

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附圖 兩組患者不同時(shí)間細(xì)胞因子水平的比較

2.2 兩組患者不同時(shí)間細(xì)胞因子比較

兩組分別在T1～T4時(shí)間檢測(cè)各細(xì)胞因子水平，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間的各細(xì)胞因子水平均有差異（FTNF-α=17.841，F(xiàn)IL-6=25.412，F(xiàn)IL-8=36.197，F(xiàn)IL-10=18.336，均P=0.000），在T3時(shí)間達(dá)到最高水平；②兩組間在TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10因子表達(dá)水平有差異（F=19.435，11.483，12.452和14.342，均P=0.000）。觀察組的TNF-α、IL-6、IL-8因子水平在T2～T4時(shí)低于對(duì)照組，而IL-10因子水平在T2～T4時(shí)高于對(duì)照組；③兩組的VAS評(píng)分變化趨勢(shì)有差異（F=15.215，P=0.000）。見(jiàn)表2和附圖。

2.3 兩組患者呼吸功能指標(biāo)比較

觀察組患者OI高于對(duì)照組（t=3.798，P=0.000），A-aDO2、RI、PASP和呼吸機(jī)輔助呼吸時(shí)間均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表 3。

2.4 兩組患者心功能指標(biāo)比較

兩組患者在給藥前各項(xiàng)心功能指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者手術(shù)期間Et/At無(wú)差異（P＞0.05），在給藥后，兩組的LVEF、LVFS較給藥前升高（P＜0.05），且觀察組升高幅度高于對(duì)照組（P＜0.05）；LVSTI、E/A和E/Et則較給藥前降低（P＜0.05），且觀察組降低幅度高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 兩組患者呼吸功能指標(biāo)比較 （n =56，±s）

表3 兩組患者呼吸功能指標(biāo)比較 （n =56，±s）

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表4 兩組患者心功能指標(biāo)比較 （n =56，±s）

表4 兩組患者心功能指標(biāo)比較 （n =56，±s）

注：?與T1時(shí)刻比較，P ＜0.05

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3 討論

目前，人工心肺機(jī)的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，外科手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)步，促使CPB下心內(nèi)直視手術(shù)越來(lái)越成熟，成功率不斷提高[8]，患者并發(fā)癥和死亡率不斷下降，但是肺損傷以及心肌損傷依然是CPB術(shù)后最為常見(jiàn)的不良因素[9]。所以，有必要對(duì)CPB心臟瓣膜置換術(shù)導(dǎo)致的肺損傷以及心肌損傷機(jī)制進(jìn)行深入探討，伴以藥物干預(yù)，增強(qiáng)患者手術(shù)耐受度，降低并發(fā)癥率及死亡率，改善CPB心臟瓣膜置換術(shù)預(yù)后效果。

在CPB期間，體溫變化、外科損傷、器官損傷及內(nèi)毒素釋放等因素可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。由于肺部的生理特性以及解剖特點(diǎn)較特殊，其通常最先受到影響[10]。TNF-α、IL-6、IL-8及 IL-10等炎癥因子變化、補(bǔ)體與中性粒細(xì)胞激活及血小板聚集等與肺部的損害有關(guān)。米力農(nóng)作為Ⅲ抑制劑，可抑制PDE活性而使心肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosinemonophosphate，cAMP）含量增加，發(fā)揮其正性肌力及擴(kuò)張外周血管的作用，使肺動(dòng)脈壓力降低，從而阻止肺功能受損[11]。有報(bào)道指出，米力農(nóng)對(duì)炎癥因子的釋放有抑制作用。IL-10是一種廣泛存在于體內(nèi)的抗炎介質(zhì)，可通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)如TNF-α和IL-6的表達(dá)，最終下調(diào)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，而米力農(nóng)對(duì)IL-10的生成有促進(jìn)作用，因而米力農(nóng)能減輕急性肺損傷，抗炎作用顯著[12-14]。圍手術(shù)期米力農(nóng)可改善冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后患者的內(nèi)臟血流灌注，肝靜脈血內(nèi)毒素水平和IL-6降低[15]。本實(shí)驗(yàn)中，T2、T3、T4時(shí)間的細(xì)胞因子水平均較T1時(shí)間升高，其中，米力農(nóng)有效維持內(nèi)臟器官的血液灌注，防止胃腸道黏膜發(fā)生缺血性損傷，從而保持其屏障狀態(tài)及完整的功能，減少進(jìn)入血液的腸道微生物，使得內(nèi)毒素的水平降低[16]。

肺的氧合功能可通過(guò)OI來(lái)反應(yīng)，OI能檢測(cè)肺換氣并可以推斷出肺的損傷程度[17]。RI可以客觀、可靠地評(píng)價(jià)肺功能，RI值的變化越大，則肺功能越差，嚴(yán)重影響患者預(yù)后情況[18]。肺臟氧合功能可以通過(guò)A-aDO2來(lái)體現(xiàn)，肺水腫、肺淤血嚴(yán)重程度與其上升高度緊密相關(guān)[19]。本實(shí)驗(yàn)中，觀察組患者OI高于對(duì)照組，A-aDO2、RI、PASP及呼吸機(jī)輔助呼吸時(shí)間均低于對(duì)照組。表明在體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)過(guò)程中，米力農(nóng)不僅能夠調(diào)節(jié)炎癥因子水平，還能調(diào)整肺通氣血流比例，促進(jìn)氧合功能，降低患者肺損傷程度。米力農(nóng)糾正CPB肺功能是通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)等作用使得肺部的換氣、通氣功能得到改善來(lái)實(shí)現(xiàn)的[20]。

本結(jié)果還表明，觀察組患者的心功能指標(biāo)變化幅度高于對(duì)照組，表明米力農(nóng)可改善心肌舒張及收縮功能。其通過(guò)促進(jìn)cAMP含量變化，降低肌質(zhì)網(wǎng)的Ca+濃度，從而擴(kuò)張血管平滑肌，降低心臟負(fù)荷，改善心肌功能[21]。

綜上所述，米力農(nóng)能調(diào)節(jié)體外循環(huán)心臟瓣膜置換術(shù)后患者的細(xì)胞因子水平，并且能改善左心室功能和保護(hù)肺臟功能，有廣泛的臨床意義。

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