納洛酮聯合依達拉奉對急性腦出血患者的療效及對血漿FIB、D-D水平的影響

陳冰

（吉林農業(yè)科技學院制藥工程學院 藥物化學教研室，吉林 吉林 132101）

伴隨目前環(huán)境污染加劇及人們生活習慣的改變，腦血管疾病發(fā)病人數呈逐年上升趨勢[1]。急性腦出血（acute cerebral hemorrhage，ACH）為突發(fā)性腦血管出血，一般出血點位于豆狀核和尾狀核之間的內囊，其病情危重且具有極高的致殘率和致死率，如未及時干預常會導致嚴重后果[2]。多項研究證實，ACH發(fā)病與全身性血管病變聯系密切，常規(guī)降顱內壓、利尿等治療可取得不錯效果，但遠期療效欠佳[3-5]。有相關研究表明，腦出血患者的纖溶系統(tǒng)異?；钴S，體現在纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）和D-D二聚體（D-Dimer，D-D）的水平升高[6]。FIB是一種凝血因子，D-D是纖溶酶溶解纖維蛋白凝集塊后的一種產物，二者含量增高提示機體繼發(fā)性纖溶亢進，體內有出血點。伴隨詢證醫(yī)學的發(fā)展，FIB和D-D的水平成為評價控制出血效果的關鍵。依達拉奉是自由基清除劑，降低缺血再灌注過程中產生具有對血管結果破壞作用的自由基水平，也可抑制ACH患者的血管炎癥反應，保護出血損傷的腦組織和血管，納洛酮是阿片受體拮抗劑，可以促進神經功能和血流恢復。依達拉奉和納洛酮聯用可降低腦出血患者FIB和D-D水平，減少腦出血促進神經功能的恢復[7]。本次研究旨在探討納洛酮聯合依達拉奉對急性腦出血患者的療效及FIB、D-D水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月-2017年3月本院收治的150例急性腦出血患者。隨機平均分為研究組及對照組。其中，對照組75例。男性50例，女性25例；平均（69.2±2.3）歲；出血部位：豆狀核及殼30例，丘腦18例，腦葉27例；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）評分病情程度分級：輕度23例、中度36例、重度16例。研究組75例。男性55例，女性20例，平均（70.3±1.9）歲；出血部位：豆狀核及殼28例，丘腦19例，腦葉28例；NIHSS評分病情程度分級：輕度21例、中度41例、重度13例。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準[8]：①臨床癥狀和檢查均符合中華醫(yī)學會第4次腦血管會議制定的腦出血診斷標準；②影像學檢查顯示出血部位在基底節(jié)區(qū)或腦葉；③出血量＞15 ml；④首發(fā)腦出血，之前未進行任何治療；⑤患者及其家屬均了解該研究并同意配合。排除標準：①腦腫瘤、腦外傷出血及蛛網膜下腔出血；②以往有腦神經疾病或重度昏迷；③嚴重的心肺及肝腎功能不全；④對本研究過程中所用藥物過敏者。

1.2 治療方法

對照組患者行微創(chuàng)血腫清除術，術后給予腦保護劑、降壓藥及吸氧等常規(guī)治療。在該基礎上研究組加用依達拉奉注射液（南京先聲東元制藥有限公司；國藥準字H20050280；30 mg/支）靜滴，每次用250 ml生理鹽水將30 mg依達拉奉注射液稀釋后注射，2次/d，納洛酮（成都苑東藥業(yè)藥業(yè)有限公司；國藥準字H20053316 ；0.4 mg/1 ml），首次劑量 0.3 mg/（kg·d），用藥3 d劑量減少至3 mg/d。兩組患者均接受治療14 d。

1.3 觀察指標及療效判定

比較兩組治療前后血清炎癥因子、超氧岐化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、FIG及D-D水平，比較兩組患者治療總有效率，同時對比兩組治療前后NIHSS及Fugl-Meyer評分。參考相關文獻以治療前后NIHSS評分下降率和臨床癥狀體征改善程度為療效標準[9]：①治愈：治療后的NIHSS評分較治療前下降率達≥90.0%，患者癥狀體征基本消失；②顯效：NIHSS評分下降率在45.0%～90.0%，患者癥狀及體征有所減輕；③有效：治療后的NIHSS評分下降率在18.0%～45.0%，患者癥狀及體征稍有改善；④無效：治療后NIHSS評分下降率＜18.0%或增加，患者癥狀體征無改善或加重。治療總有效率=（治愈率+顯效率+有效率）×100.0%。神經功能采用NIHSS進行評定，總分為42分，主要對意識狀態(tài)、腦神經功能及肢體運動能力進行評價，分數與神經缺損越嚴重程度呈正相關。

1.4 統(tǒng)計學方法

數據分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用配對t檢驗或獨立樣本t檢驗，計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療總有效率比較

研究組高于對照組（χ2=5.808，P=0.016）。見表1。

表1 兩組患者的治療總有效率比較 [n =75，例（%）]

2.2 兩組患者治療前后的NIHSS和Fugl-Meyer評分比較

兩組患者治療前的NIHSS和Fugl-Meyer評分比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）；治療后，研究組患者的NIHSS評分低于對照組差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），Fugl-Meyer評分高于對照組。見表2。

表2 兩組患者治療前后的NIHSS和Fugl-Meyer評分比較 （n =75，±s）

表2 兩組患者治療前后的NIHSS和Fugl-Meyer評分比較 （n =75，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05

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兩組患者治療前FIB、D-D治療前水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；治療后研究組FIB水平高于對照組差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），D-D水平則低于對照組患者差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血漿FIB及D-D水平的對比 （n =75，g/L，±s）

表3 兩組患者血漿FIB及D-D水平的對比 （n =75，g/L，±s）

注：?與治療前比較，P ＜0.05

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2.4 兩組治療后氧化應激產物及炎癥因子的比較

治療后研究組C-反應蛋白(C-Reactive protein，CRP）、 腫 瘤 壞 死 因 子 α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細胞介素（Interleukin-6，IL-6）及白細胞介素（Interleukin-6，IL-8）水平低于對照組差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），同時研究組SOD、MDA水平均低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療后氧化應激產物及炎癥因子的比較 （n =75，±s）

表4 兩組治療后氧化應激產物及炎癥因子的比較 （n =75，±s）

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續(xù)表4

3 討論

腦出血占腦卒中發(fā)病總數的30%，為非外傷因素如高血壓或血管內皮硬化導致的腦血管破裂出血。其臨床發(fā)病率高，患者主要表現為視力模糊、精神萎靡等，隨著疾病進展出現顱內壓升高，病死率及致殘率極高，嚴重危害患者生命及健康。發(fā)生ACH的患者易出現腦組織的結構性損傷，導致血流速度下降。腦部血管結構破壞產生出血灶引發(fā)顱內血腫可直接破壞、壓迫腦組織，導致局部腦組織出現缺血壞死[10]。多項研究證實[11-13]，腦出血所致的腦損傷機制可分兩個方面：①腦組織由于血腫塊的壓迫缺血導致胞外Ca2+內流增加，從而提高膜磷脂酶活性，促進花生四烯酸生成和釋放，使體內白三烯、前列腺素濃度上升，加強脂質過氧化，自由基生成增加，誘發(fā)腦組織水腫及細胞凋亡，并可刺激炎癥因子釋放，增加腦部微循環(huán)血管的通透性，導致大量炎癥物質透過血腦屏障進入腦組織，引發(fā)炎癥反應；②壓迫所致的缺血缺氧所致自由基大量生成，而機體清除自由基能力減弱，造成自由基平衡被打破，導致氧自由基、醇自由基等呈瀑布式增加，加重腦組織損傷。常規(guī)手術治療雖能夠緩解患者近期病情，但是遠期效果欠佳。

D-D是纖維蛋白水解后的一種小分子產物，其水平升高通常告知機體的纖溶功能亢進和凝血功能異常。D-D不僅能夠阻止紅細胞聚集形成血栓，還參與多種炎癥反應的信號傳導，其水平升高造成腦組織自由基損傷和纖溶、凝血功能異常的重要原因。有研究指出，血漿FIB、D-D水平是評價急性腦出血患者最優(yōu)指標[14]。但以往的控制腦血壓、清除顱內血腫及抗感染等一般治療并不能夠有效控制FIB、D-D的水平。依達拉奉是腦梗死治療中常用的腦保護劑，具有較強的清除羥自由基和抗氧化作用，其含有親脂基團，經靜脈滴注給藥后，血腦屏障透過率高達60.0%[15-17]，可有效清除腦缺血組織和再通組織周邊的大量羥自由基，減輕腦神經細胞損傷，同時能夠抑制黃嘌呤氧化酶及次黃嘌呤氧化酶活性，降低自由基生成，促進前列腺素產生，抑制白細胞三烯產生，使羥自由基生成減少，降低MDA及一氧化氮合酶活性，阻斷脂質過氧化過程，進而減輕腦細胞、腦神經細胞以及血管內皮細胞損傷，改善腦組織水腫，促進神經功能恢復。納洛酮是阿片受體拮抗劑，可穿透血腦屏障，與腦組織中阿片受體結合后使內源性腦啡肽失去作用，能夠加快患者的呼吸，改善患者腦組織血流灌注，加快心率，能夠發(fā)揮降低顱內壓等作用[18-19]。此外NAKAJIMA等發(fā)現，改善腦組織血液循環(huán)后能夠有效降低血清氧化應激產物水平，能夠進一步降低自由基的生成[20]。本研究結果顯示，治療后研究組血清炎癥物質、氧化應激產物低于對照組，表明納洛酮聯合依達拉奉能夠通過抑制脂質氧化改善局部病灶的血流量。本研究中觀察組治療后血漿D-D水平低于對照組，FIB水平高于對照組，說明納洛酮聯合依達拉奉能通過清除自由基及抑制炎癥因子釋放緩解纖溶功能亢進，改善凝血功能對出血灶具有穩(wěn)定作用。治療后研究組總有效率及Fugl-Meyer評分高于對照組，NIHSS評分低于對照組，表明二者聯合用藥能改善患者神經功能缺損程度及生活質量，同時提高治療有效率。

綜上所述，納洛酮聯合依達拉奉治療急性腦出血療效顯著，可有效降低患者血漿FIB、D-D水平，改善患者神經功能缺損，提高生活治療，值得臨床推廣使用。

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