腫瘤異常蛋白在宮頸癌患者同步放化療中的變化及臨床意義

許剛，徐惠，馮志俊，吳立廣，王承偉，吳朝陽

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院 放療科，江蘇 鎮(zhèn)江 212002）

宮頸癌是婦科腫瘤中最常見的一種惡性腫瘤，早期腫瘤以手術(shù)治療為主，局部晚期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段是同步放化療，總體預(yù)后仍不令人滿意[1-2]，如能早期預(yù)測預(yù)后，進(jìn)一步行個體化治療將能提高患者生存率，但目前仍缺乏有效的預(yù)測因子。腫瘤異常蛋白（tumor abnormal protein，TAP）是腫瘤細(xì)胞代謝過程中分泌的一種復(fù)合物，已在多種腫瘤中用于診斷篩查及療效評價[3-7]。其中，包括結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、胃癌及甲狀腺癌，且可作為胃癌的預(yù)后因子[8]，但是TAP與宮頸癌之間關(guān)系鮮有報道。本研究以局部晚期宮頸癌患者為研究對象，通過檢測治療過程中TAP的變化，分析TAP與其療效及預(yù)后治療的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年4月-2015年4月于江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院腫瘤放療科的89例初治宮頸癌患者。年齡34～75歲，中位58歲。所有患者均經(jīng)放化療和婦科醫(yī)師檢查并確定腫塊大小、陰道侵犯、宮旁侵犯及臨床分期，行盆腔CT及體格檢查以明確有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)短徑＞10 mm為淋巴結(jié)陽性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①局部晚期（Ⅱb～Ⅲ，F(xiàn)IGO2009）；②ECOG評分0～2分；③預(yù)期生存期＞3個月；④明確病理診斷（鱗癌、腺癌）；⑤無嚴(yán)重內(nèi)科疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有盆腔放療史；②惡病質(zhì)；③遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方案

所有患者均接受同步放化療，放療采用三維適形放療聯(lián)合192Ir高劑量率近距離放療。體外照射采用三維適形放療技術(shù)，處方劑量：1.8～2.0 Gy/次，5次/周，外照射劑量50 Gy；放療劑量達(dá)36～40 Gy時，根據(jù)腫塊退縮情況行腔內(nèi)放療，1次/周，7 Gy/次，至A點(diǎn)總劑量達(dá)75～80 Gy，腔內(nèi)放療當(dāng)天不行體外照射。同步化療方案采用順鉑40 mg/m2，1次/周。當(dāng)出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制及嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)時，如惡心、嘔吐及腹瀉等，暫?；煛Ｋ谢颊呔瓿煞暖煰煶?。其中，74例完成6周期化療療程，因化療反應(yīng)嚴(yán)重或經(jīng)濟(jì)原因，10例患者完成4周期化療，4例完成2周期化療，1例僅完成1周期化療。

1.3 TAP檢測

參考史英等人方法[9]，結(jié)合TAP使用說明書，分別于放化療前，開始后第2、4及6周，放化療結(jié)束后取患者末梢血制成涂片，晾干后滴加TAP試劑，靜置2 h，用顯微鏡觀察凝聚物形態(tài)，以TAP檢測軟件對凝聚顆粒面積進(jìn)行測定和記錄。評價標(biāo)準(zhǔn)：①凝聚物面積＜121 μm2為TAP正常（陰性）；②凝聚物面積≥121 μm2為TAP異常（陽性）。

1.4 惡性腫瘤化療療效評價及預(yù)后分析

放療后近期療效評價為放療結(jié)束1個月復(fù)查時按可見病變大小，根據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。療效分為：完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展。生存時間為從放療開始之日起至死亡或隨訪截止日。

1.5 隨訪

隨訪方式包括門診復(fù)診與電話隨訪。在治療結(jié)束后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括全胸片，上腹部B超及盆腔CT。末次隨訪時間為2017年3月20日，中位隨訪時間38個月。共有3例患者失訪，失訪為未來門診復(fù)診及電話無法聯(lián)系，隨訪完成率為96.6%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，并進(jìn)行Bonferroni校正。生存率采用Kaplan-Meier方法，Log-Rank檢驗(yàn)差異，進(jìn)一步Cox回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料與治療前TAP陽性率的相關(guān)性分析

腫瘤大小、陰道受侵情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及臨床分期與TAP相關(guān)。其中，腫瘤＜4 cm及腫瘤≥4 cm的TAP陽性率分別為63.4%和83.3%1，根據(jù)陰道受侵情況，陰道無受侵、上中段受侵及下段受侵的TAP陽性率分別為53.4%、74.1%及88.2%。無淋巴轉(zhuǎn)移及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的TAP陽性率分別為66.1%和86.7%。Ⅱ期和Ⅲ期的TAP陽性率分別為51.4%和87.0%（47/54），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而年齡、病理類型及病理分級與TAP無關(guān)。見表1。

2.2 同步放化療過程中TAP陽性率的動態(tài)變化

同步放化療開始前有65例TAP檢測呈陽性，同步放化療過程中TAP陽性率逐漸下降，放化療結(jié)束后仍有38例呈陽性。同步放化療前TAP陽性率為73.0%，放化療2周為68.5%，放化療4周為62.9%，放化療6周為49.4%，同步放化療后2周為42.7%，從放化療第4周開始，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 同步放化療前后TAP陽性率的變化 例

2.3 放化療前后TAP與預(yù)后的相關(guān)性分析

隨訪2年后所有患者的2年生存率為76.4%，放化療前TAP陽性患者的2年生存率為73.8%，TAP陰性83.3%（χ2=0.875，P=0.350）；放化療后TAP陽性患者的2年生存率僅為52.6%，而TAP陰性患者則為94.1%（χ2=23.441，P=0.000）。放化療后TAP陽性與TAP陰性的患者2年生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見圖 1、2）。而放化療前的 TAP 狀態(tài)與患者2年生存率無關(guān)。進(jìn)一步Cox回歸分析提示臨床分期及放化療后TAP是宮頸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因子。見表3。

圖1 放化療前TAP陽性與生存率的關(guān)系

圖2 放化療后TAP陽性與生存率的關(guān)系

表3 宮頸癌患者2年生存率的Cox回歸分析

3 討論

宮頸癌的治療方法主要包括手術(shù)、放化療及分子靶向藥物[10-12]，早期宮頸癌（Ⅰ、Ⅱa）的治療以手術(shù)治療為主，根據(jù)術(shù)后病理情況，有無高危因素以決定進(jìn)一步的治療方案。而局部晚期（Ⅱb、Ⅲ）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為同步放化療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的治療方案為外照射聯(lián)合腔內(nèi)放療，同步順鉑化療，本研究采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案，近年來研究人員不斷嘗試新的治療方法，宮頸癌長期生存率未能大幅提高。報告顯現(xiàn)，T1患者的長期生存率為85%，T2及T3患者則分別為70%和40%[13]。如能發(fā)現(xiàn)一種有效預(yù)后患者生存率的指標(biāo)將具有重要意義。

宮頸癌的預(yù)后因素包括臨床分期、組織學(xué)分級、腫塊大小及腹盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。本研究中Cox回歸分析顯示，臨床分期及放化療TAP陽性是宮頸癌的獨(dú)立預(yù)后因子，而與組織學(xué)分級、腫塊大小及淋巴轉(zhuǎn)移情況等因素?zé)o關(guān)，考慮可能與樣本量小有關(guān)。關(guān)于宮頸癌的血液學(xué)預(yù)后因子近年來報道較多，血液學(xué)預(yù)測指標(biāo)的優(yōu)點(diǎn)是檢測方便，主要包括以下幾個方面（microRNA、成纖維細(xì)胞生長因子受體及轉(zhuǎn)錄生長因子等[14-16]），但是多數(shù)相關(guān)因子仍處于臨床研究階段，距離臨床應(yīng)用仍有一定距離。

TAP是檢測腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生異常糖蛋白的一項(xiàng)新技術(shù)，在肺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌以及消化道腫瘤中均有報道，且與一些腫瘤的療效及預(yù)后相關(guān)。故TAP在惡性腫瘤早期篩查、診斷及預(yù)后分析中均占有重要地位。

綜上所述，TAP可以反映疾病的進(jìn)展情況，與宮頸癌的預(yù)后密切相關(guān)，對宮頸癌的診斷、治療及預(yù)測預(yù)后方面均有重要意義。但由于本研究樣本量較小，隨訪時間短，仍需大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]TORRE L A, BRAY F, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics,2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108.

[2]FERLAY J, STELIAROVA-FOUCHER E, LORTET-TIEULENT J,et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012[J]. Eur J Cancer, 2013, 49(6): 1374-1403.

[3]WU X Y, HUANG X E. Clinical application of serum tumor abnormal protein (TAP) in colorectal cancer patients[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(8): 3425-3428.

[4]趙麗娜, 張雷. 腫瘤異常蛋白對頭頸腫瘤的臨床診斷價值[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2015, 25(9): 846-847.

[5]楊志惠. 腫瘤異常蛋白在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)[J]. 河北醫(yī)藥,2013, 35(13): 2030.

[6]LIU J, HUANG X E. Clinical application of serum tumor abnormal protein from patients with gastric cancer[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(9): 4041-4044.

[7]LIU Z, CAI J, YU Y, et al. Tumor Abnormal Protein as a Novel Biomarker in Papillary Thyroid Carcinoma[J]. Clin Lab, 2017,63(3): 479-485.

[8]LAN F, ZHU M, QI Q, et al. Prognostic value of serum tumor abnormal protein in gastric cancer patients[J]. Mol Clin Oncol,2016, 5(1): 216-220.

[9]史英, 柳志寶, 高敬華, 等. 腫瘤異常蛋白對消化道惡性腫瘤的表達(dá)及化療療效評價[J]. 中國綜合臨床, 2015, 25(9): 1125-1127.

[10]PFAENDLER K S, TEWARI K S. Changing paradigms in the systemic treatment of advanced cervical cancer[J]. Am J Obstet Gynecol, 2016, 214(1): 22-30.

[11]CRAFTON S M, SALANI R. Beyond chemotherapy: an overview and review of targeted therapy in cervical cancer[J]. Clin Ther,2016, 38(3): 449-458.

[12]程敏, 吳令英. 中晚期宮頸癌的綜合治療[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志,2006, 33(8): 623-626.

[13]FYLES A W, PINTILIE M, KIRKBRIDE P, et al. Prognostic factors in patients with cervix cancer treated by radiation therapy:results of a multiple regression analysis[J]. Radiother Oncol,1995, 35(2): 107-117.

[14]SUN L, JIANG R, LI J, et al. Annals express: micoRNA-425-5p is a potential prognostic biomarker for cervical cancer[J]. Ann Clin Biochem, 2016, PMID: 27166306.

[15]CHOI C H, CHUNG J Y, KIM J H, et al. Expression of Affiliatedbroblast growth factor receptor family members is associated with prognosis in early stage cervical cancer patients[J]. J Transl Med,2016, 14(1): 124.

[16]ZHU H, LUO H, SHEN Z, et al. Transforming growth factor-β1 in carcinogenesis, progression, and therapy in cervical cancer[J].Tumor Biol, 2016, 37(6): 7075-7083.