從個(gè)體化醫(yī)學(xué)、個(gè)性化醫(yī)學(xué)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念演變史

管澤宇 張大慶 李維

(1.北京大學(xué) 醫(yī)學(xué)人文研究院，北京 100191；2.北京大學(xué) 醫(yī)史研究中心，北京 100191；3.北京大學(xué) 醫(yī)學(xué)圖書館，北京 100191)

2015年1月30日，奧巴馬在國情咨文中明確提出了美國版的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”(Precision Medicine Initiative)，并宣布政府將投入2.15億美元用于啟動(dòng)此項(xiàng)研究計(jì)劃。在公告附帶的新聞簡報(bào)中，總統(tǒng)認(rèn)為：大多數(shù)醫(yī)學(xué)治療是為“average patient”設(shè)計(jì)的。這種“一刀切”(one-size-fits-all-approach)的治療方法，對(duì)于有些患者非常有效，但對(duì)于其他患者有時(shí)卻收效甚微。這種情況隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)而改變。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是綜合考慮人類在基因、環(huán)境和生活方式等的個(gè)體差異開創(chuàng)的一種新的疾病預(yù)防和治療方法。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)令臨床醫(yī)生更好地了解患者健康狀況，令臨床醫(yī)生更好地了解疾病或病癥的復(fù)雜機(jī)制，并為更好地預(yù)測(cè)采取何種治療將是最有效的辦法提供了基礎(chǔ)。

“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的熱潮迅速席卷世界，得到越來越廣泛的關(guān)注。在奧巴馬提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”僅兩個(gè)月之后，我國也由政府牽頭，成立了中國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專家委員會(huì)，并先后制定了一系列的相關(guān)研究方案。我國關(guān)于“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的探討和研究迅速增長，通過在知網(wǎng)利用主題詞“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”檢索發(fā)現(xiàn)，從2014到2016年，不到3年的時(shí)間，在我國各類期刊上發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量就增長了近6倍*檢索時(shí)間為2017年1月3日。。

然而筆者在查閱這些文獻(xiàn)時(shí)也發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)令人疑惑的問題，就是在“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”“個(gè)性化醫(yī)學(xué)”和“個(gè)體化醫(yī)學(xué)”三個(gè)術(shù)語的使用和解釋過程中存在的混亂不一的情況。第一，2009年5月于杭州西湖召開的同一場(chǎng)會(huì)議，有人將其命名為“個(gè)性化醫(yī)療會(huì)議”[1]，有的人卻命名為“個(gè)體化醫(yī)療會(huì)議”[2]。那么，“個(gè)性化醫(yī)療(學(xué))”與“個(gè)體化醫(yī)療(學(xué))”是完全等同的概念嗎？第二，吳柏林[3](2003)的文章中使用的“個(gè)體化醫(yī)學(xué)”和“Individualized Medicine”(以下簡稱IM)為對(duì)應(yīng)關(guān)系，而劉沖[4](譯者，2006)和王擁軍[5](2008)的文章中與“個(gè)體化醫(yī)學(xué)”對(duì)應(yīng)的則是“Personalized Medicine”(以下簡稱Perm)。那么，IM和PerM之中究竟哪一個(gè)才是“個(gè)體化醫(yī)學(xué)”，哪一個(gè)才是“個(gè)性化醫(yī)學(xué)”？第三，侯燦[6](2003)在其文章中指出個(gè)體化醫(yī)學(xué)(Individualized Medicine)與個(gè)性化醫(yī)學(xué)(Personalized Medicine)是不同的概念，應(yīng)作出區(qū)分，而鄭花鴦等[7](2009)的文章中則認(rèn)為“Individualized Medicine”和“Personalized Medicine”是一碼事，即“通過對(duì)個(gè)體攜帶的信息進(jìn)行檢測(cè)，制定針對(duì)某些疾病的預(yù)防和治療策略 ，指導(dǎo)臨床開具適合每一個(gè)個(gè)體治療的‘基因處方’，使患者獲得最佳治療效果，并盡可能避免藥物不良反應(yīng)”，二者都可以理解為個(gè)體化醫(yī)療。那么，暫且不論“Individualized Medicine”和“Personalized Medicine”的中文譯法究竟如何，英文概念中的“Individualized Medicine”和“Personalized Medicine”是意義相同的兩個(gè)概念或是不同的概念？第四，何明燕等[8](2015)在其文章中指出，個(gè)性化醫(yī)療(Personalized Medicine)強(qiáng)調(diào)為個(gè)體設(shè)計(jì)獨(dú)特的治療方式，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是服務(wù)于對(duì)疾病新分類的需求，是整合生物醫(yī)學(xué)研究和臨床醫(yī)學(xué)信息，并依據(jù)不同分子學(xué)基礎(chǔ)定義疾病亞型，從而達(dá)到在分子學(xué)水平為臨床疾病亞型群體提供更精確的診斷和治療。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(Precision Medicine，以下簡稱PM)與個(gè)性化醫(yī)療 (Personalized Medicine，以下簡稱PM) 是有所不同的。而劉德齊[8](2016)則撰文表達(dá)了這樣一種觀點(diǎn)：即精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(Precision Medicine)與個(gè)性化醫(yī)學(xué)(Personalized Medicine)或個(gè)體化醫(yī)療(Individualized Medicine)的概念可以交替使用，“其目的是最終改善患者治療效果并減少特定治療產(chǎn)生的副作用”[9]。那么，最后一個(gè)問題來了：“Precision Medicine”、“Personalized Medicine” 和“Individualized Medicine” 三者之間在其英文語境的蘊(yùn)含中究竟是怎樣的關(guān)系？尤其是比較常用的PM和PerM是怎樣的關(guān)系？只是含義相近而已？還是可以等同替換？亦或二者之間是完全不同的概念？

大量閱讀精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)就會(huì)發(fā)現(xiàn)，以上列舉的4種“術(shù)語使用有混淆、無標(biāo)準(zhǔn)”的情況絕非孤立，而且目前沒有查閱到專門針對(duì)以上問題進(jìn)行解釋與闡述的中文文獻(xiàn)。本文的目的也正在于此：追根溯源，從歷史的視角探究以上術(shù)語蘊(yùn)含的詳盡演變過程；以及在今日所表達(dá)的含義異同；嘗試去梳理清楚這一纏繞的謎團(tuán)，為在當(dāng)下的學(xué)術(shù)寫作和表達(dá)中如何針對(duì)不同的使用情境選擇相適用的術(shù)語提供參考。

1 個(gè)性化醫(yī)學(xué)、個(gè)體化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的歷史梳理

1.1 個(gè)體化醫(yī)學(xué)(Individualized Medicine)概念的歷史梳理

通過Pubmed檢索“Individualized Medicine”(MeSH)，檢索結(jié)果見表1-1。最早的一篇文章發(fā)表于1976年[10]。哈福特(Hafter E.)的“腸胃病學(xué)的昨天和今天”一文發(fā)表于《瑞士醫(yī)學(xué)周刊》(SchweizerischemedizinischeWochenschrift)上。哈福特教授在文中提到，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步給醫(yī)學(xué)的診斷和治療方法帶來了巨大的改變，其積極意義是顯而易見的，與此同時(shí)，“‘Medical art’，a notion difficult to define，is in danger of disappearing”，即這也將使醫(yī)學(xué)處在失去“藝術(shù)性”的危險(xiǎn)之中。這意味著“Medical art”不僅僅是由精神病學(xué)或身心醫(yī)學(xué)的專家而是每一位醫(yī)生都要同病人建立富有同情心的交流才有可能實(shí)現(xiàn)。這樣才能在技術(shù)、合于經(jīng)濟(jì)原則和電腦的攻勢(shì)之下，保證醫(yī)學(xué)免于落入不人道的境地。這里的IM主要強(qiáng)調(diào)醫(yī)生與病人之間要加強(qiáng)一對(duì)一交流和了解，一種更有溫情的醫(yī)學(xué)。而不涉及治療方法和針對(duì)性用藥的層面。

1999年有三篇與IM相關(guān)的論文：第一篇[11]發(fā)表于9月份，主要討論現(xiàn)代交通和通訊技術(shù)的發(fā)展(使得人們的溝通交流更加迅速便捷)將為病人帶來更具個(gè)體化的服務(wù)；后兩篇中關(guān)于IM的部分主要探討分子生物學(xué)和基因技術(shù)的發(fā)展特別是人類基因組計(jì)劃的重要進(jìn)展，已經(jīng)為“基于基因信息判斷個(gè)體對(duì)于不同疾病的易感性和服用不同藥物的有效性”[12，13]提供了美好的愿景。從這開始，IM已經(jīng)開始接近2015奧巴馬國情咨文中所講PM的部分蘊(yùn)含。

從2001年開始，IM已經(jīng)開始和“molecular”“genetics”“pharmacogenomics”等基因診療的關(guān)鍵性詞匯綁定出現(xiàn)在研究者的論文中。但是，值得注意的是：一方面，十幾年前或者四、五年前的醫(yī)學(xué)科學(xué)還達(dá)不到今天這樣的“精準(zhǔn)”；另一方面，由于綜合采用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物基因組學(xué)、靶向治療等基因診療的幾個(gè)關(guān)鍵技術(shù)，尤其是現(xiàn)在大熱的“大數(shù)據(jù)”方法的引入和發(fā)展，使得我們今天采用的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的內(nèi)涵更加立體和飽滿。所以，不能說在PerM和PM的概念明確提出之前的這些IM和前兩者是等同的關(guān)系。

1.2 個(gè)性化醫(yī)學(xué)(Personalized Medicine)概念的歷史梳理

通過Pubmed檢索“Personalized Medicine”(MeSH)，檢索結(jié)果見下表1-2。最早的一篇[14]涉及到PerM的文章發(fā)表于1971年：吉布森(Gibson W.M.)的“Can Personalized Medicine survive”，發(fā)表在《加拿大家庭醫(yī)生》雜志上。文章主要探討了家庭醫(yī)療實(shí)踐(family practice)、家庭醫(yī)生(family doctor)以及私人醫(yī)生(personal physician)在日新月異的醫(yī)療環(huán)境下，能否存留、何去何從的問題。很明顯，這篇文章中使用的PerM概念與今天的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相去甚遠(yuǎn)，它主要用來指代那些提供更加私人化(家庭甚至是個(gè)人)的醫(yī)療服務(wù)。第二篇文章[14]已經(jīng)到了1990年，阿諾德(Arnold RM)和福羅(Forrow L)的一篇文章探討了怎樣做才算是一個(gè)好醫(yī)生(good doctor)，才是一種優(yōu)秀的從業(yè)操守(good behavior)。文章一開始就提到了恩德(Erde)的一個(gè)觀點(diǎn)：醫(yī)生的收入應(yīng)該與其病人對(duì)他的評(píng)價(jià)反饋相掛鉤，就像服務(wù)員的一些收入來自于顧客根據(jù)滿意度而給出不一樣的小費(fèi)那樣。其主要目的在于宣揚(yáng)“一種真正以病人的醫(yī)療需求為中心”的概念：“醫(yī)生要學(xué)會(huì)引導(dǎo)、理解并回應(yīng)病人的問題”[15]。這里的PerM的含義側(cè)重于強(qiáng)調(diào)醫(yī)生要關(guān)注并盡量滿足病人的私人醫(yī)療需求，一種人本主義的關(guān)懷，并非今天精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的蘊(yùn)含。

1999年開始，PerM的含義越來越接近現(xiàn)在意義上PM的部分概念。1999年，蒙克(Münker T)[16]、斯蒂芬斯(Stephens J C)[17]的文章先后發(fā)表，介紹了關(guān)于“單核苷酸多態(tài)性和藥物遺傳學(xué)的關(guān)聯(lián)”“藥物基因組學(xué)與個(gè)體化用藥、個(gè)體化醫(yī)學(xué)”的文章。同一年，勞根思(Langreth R)和沃德霍夫(Waldholz M)[18]發(fā)表在《腫瘤學(xué)家》(Oncologist)上的文章介紹了針對(duì)不同基因型的靶向藥物研發(fā)，更宣稱“個(gè)性化醫(yī)學(xué)”代表著醫(yī)學(xué)發(fā)展的新時(shí)代。

1.3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(Precision Medicine)概念的歷史梳理。

通過Pubmed檢索“Precision Medicine”(MeSH)，檢索結(jié)果見下表1-3。最早使用PerM一詞的文章[19]于1979年發(fā)表在《美國中醫(yī)雜志》(TheAmericanjournalofChinesemedicine)，這也是《美國中醫(yī)雜志》創(chuàng)刊年。作者是來自中國的Wei L，作者在文中主要介紹了20世紀(jì)50年代以來，國內(nèi)外針灸科學(xué)基于電、神經(jīng)生理、生化和臨床研究所取得的新進(jìn)展，并討論了針灸科學(xué)的發(fā)展為“3P醫(yī)學(xué)”(Preventive medicine，Precision Medicine and People medicine)帶來的可能性。這里的“精準(zhǔn)”是指扎針穴位的精準(zhǔn)，相比于西醫(yī)的口服藥物等非物理方法，給醫(yī)學(xué)帶來的一種醫(yī)療手段更加精準(zhǔn)地作用于病人的可能性。

接近于現(xiàn)代意義上精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的PM首先發(fā)現(xiàn)在發(fā)表于1997年的《人類基因組學(xué)：對(duì)健康的啟示》[20]一文中，作者瓦西(Wasi P)在文中前瞻性地預(yù)測(cè)到“人類基因組計(jì)劃”的快速推進(jìn)必將帶來生物學(xué)和健康方面的革命。基因組學(xué)帶來了“生物周期表”(Biological Periodic Table)，這個(gè)表是理解生命、健康和疾病的基礎(chǔ)，也是獲得診斷、治療、預(yù)后和預(yù)防新方法的根據(jù)。人類基因組學(xué)將會(huì)為人類帶來預(yù)測(cè)預(yù)防醫(yī)學(xué)(Predictive-Preventive Medicine)和精確醫(yī)學(xué)(Precision Medicine)。下一篇有關(guān)PM的文章[21]直到2002年才出現(xiàn)，史密斯(Smith HS)和克里斯蒂(Sang CN)在他們的文章中探討了治療神經(jīng)病理性疼痛治療的困境，并且提出了他們自己的觀點(diǎn)：不能將所有的病患盲目混為一談，為了提高治療的有效性和經(jīng)濟(jì)原則，同時(shí)防止出現(xiàn)“天花板效應(yīng)”(ceiling effect)，對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛的診療必須要充分考慮不同個(gè)體的不同癥狀、藥物反應(yīng)等，即病患的個(gè)體化差異[20]。類似于中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病、治療疾病的“辨證施治”這一基本原則，而非現(xiàn)在概念上的PM。這篇文章的出版距離瓦西發(fā)表《人類基因組學(xué)：對(duì)健康的啟示》已有5年之久，而且兩篇文章賦予PM的含義亦不相同?？梢?，“Precision Medicine”此時(shí)還并未作為一種固定而標(biāo)準(zhǔn)的專業(yè)術(shù)語得到廣泛使用。

2003—2007年一共有9篇文獻(xiàn)，涉及到藥物遺傳學(xué)或藥物基因組學(xué)等基因診療技術(shù)的只有2篇，即2004年一篇[22]和2006年尼克爾森(Nicholson JK)和福爾摩斯(Holmes E)的文章[23]。2008年開始，檢索到的“Precision Medicine”文章數(shù)量開始呈現(xiàn)出明顯的增長趨勢(shì)，由2008年的23篇增加到了2009年的189篇。但是，2008—2009年雖然討論的是關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的問題，但是幾乎所有的文獻(xiàn)在題目、摘要或主題詞采用的術(shù)語均為PerM，極少數(shù)會(huì)采用“Individual”、“IM”等字眼(2008年23篇，2009年189篇，兩年加起來一共212篇，排除不相關(guān)文獻(xiàn)22篇，剩下的190篇文獻(xiàn)中只有11篇采用Individualized Medicine)。

第一篇在摘要中出現(xiàn)“Precision Medicine”是2009年[24]，第一篇在標(biāo)題中出現(xiàn)“Precision Medicine”是2010年[25]，由兩位美籍華裔學(xué)者合作撰寫的“The Clinical Utility of Precision Medicine: Properly Assessing the Value of Emerging Diagnostic Tests”一文。

表1-1 Individualized Medicine檢索結(jié)果

表1-2 Individualized Medicine檢索結(jié)果

表1-3 Precision Medicine檢索結(jié)果

圖1為分別利用“Individualized Medicine”“Personalized Medicine”和“Precision Medicine”進(jìn)行MeSH檢索得到的數(shù)據(jù)做出的數(shù)量及走勢(shì)對(duì)比折線圖；圖2為分別利用“Individualized Medicine”“Personalized Medicine”和“Precision Medicine”進(jìn)行“Title/Abstract”(篇名或摘要)檢索得到的數(shù)據(jù)做出的數(shù)量及走勢(shì)對(duì)比折線圖；圖3為分別利用“Individualized Medicine”“Personalized Medicine”和“Precision Medicine”進(jìn)行“Title”(篇名)檢索的到的數(shù)據(jù)做出的數(shù)量及走勢(shì)對(duì)比折線圖。

圖1 利用MeSH檢索文獻(xiàn)數(shù)量走勢(shì)圖

圖2 利用篇名/摘要檢索文獻(xiàn)數(shù)量走勢(shì)圖

通過對(duì)3個(gè)折線圖進(jìn)行對(duì)比，我們可以發(fā)現(xiàn)：利用IM進(jìn)行檢索，無論是采取哪一種檢索方法，得到的文獻(xiàn)數(shù)量相比于其他兩種來說都很少，而且差距越來越大；走勢(shì)也很平穩(wěn)，相比于其他兩個(gè)沒有太明顯的波動(dòng)。

通過3幅圖中代表PerM走勢(shì)的曲線和代表PM的曲線進(jìn)行對(duì)比，得出如下規(guī)律：(1)在圖1利用MeSH檢索得到的數(shù)據(jù)中，PM的數(shù)量在2009—2010年間反超了PerM的數(shù)量，并且2011之后的時(shí)間里二者保持著近乎平行的速度急劇增長；(2)在圖2利用篇名或摘要進(jìn)行的檢索中，PM的數(shù)量直到2015—2016年間才反超PerM的數(shù)量，另一方面，在2012年之前，PM的數(shù)量增長速率明顯低于PerM的，而在2012—2014年間二者的增長速率越來越接近，到了2014年以后PM的年發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量增長速率開始實(shí)現(xiàn)反超并且二者的增長速率差越來越大，最終在2015—2016年間實(shí)現(xiàn)總數(shù)量的反超；(3)圖3中的對(duì)比更有意思：在2012年之前篇名中采用PM的文章數(shù)量極少而大多采用PerM，而且后者保持著一種穩(wěn)定的增長趨勢(shì)，但是從2012年起，這種增長趨勢(shì)戛然而止并總體呈現(xiàn)遞減趨勢(shì)，這與PM在2012年后的數(shù)量急劇增長形成鮮明對(duì)比。

其實(shí)，從圖1到圖2再到圖3恰好也能反映出IM、PerM 、 PM三個(gè)術(shù)語影響力的變化。很顯然，影響力越大、認(rèn)可度越高就會(huì)越高比例地被使用在篇名之中，其次是出現(xiàn)在摘要或關(guān)鍵詞中，再其次才是在文章的長篇闊論中?；谝陨蠀⒖?，我們可以看出Individualized Medicine在表達(dá)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)蘊(yùn)含的使用中，無論是哪個(gè)方面，相比于PerM和PM都相去甚遠(yuǎn)，一直都是處在較低的水平。因此可以說其認(rèn)可度最低，影響力也很微小。

單獨(dú)比較PerM和PM：通過圖3我們能很明顯的看到PM被越來越多的用到篇名之中，而PerM在這方面則在2012年之后呈下降趨勢(shì)。

通過圖2，在篇名或者摘要的使用量對(duì)比中，2012年是一個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折段，2012年之前PerM得到的使用次數(shù)較多，而且增長速率明顯高于PM。2012—2013年二者的使用量雖然仍然相差很多，但是其增長速率(即兩條線段的斜率)已基本持平。但是2013年之后，PM的增長速率明顯超過PerM并且差距越來越大，直到2015—2016年間前者的總數(shù)量已經(jīng)超越了后者。

通過圖1的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，PM的使用數(shù)量在2009—2010年間超過PerM，并在2010—2015年間保持著幾乎平行的增長，筆者猜測(cè)2010年后呈現(xiàn)平行增長可能是由于IM和PerM在2010年開始都被歸入到Precision Medicine(MeSH)名下所致。

2 個(gè)性化醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念之異同

通過上面的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在表達(dá)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的英文術(shù)語中，Individualized Medicine的使用量和認(rèn)可度都極低，與PerM、PM遠(yuǎn)不在同一數(shù)量級(jí)，因此下文將主要探討有關(guān)PerM和PM的對(duì)比。

其實(shí)，不僅在中文文獻(xiàn)中存在著以上幾個(gè)概念混淆使用的情況，在很多英文文獻(xiàn)中同樣存在著這一現(xiàn)象，尤其是PerM和PM。時(shí)至今日，西方很多關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的文章中都會(huì)出現(xiàn)在題目中同時(shí)標(biāo)注Precision Medicine和Personalized Medicine的情況。這樣看來，Precision Medicine 和Personalized Medicine應(yīng)該是完全相同的概念。那么，為什么又會(huì)有學(xué)者發(fā)表文章時(shí)，會(huì)專門在文中解釋說明自己使用的是PM而非PerM？倒過來的情況也有。那么，在表達(dá)現(xiàn)在意義的“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”這一概念時(shí)，兩者之間是否有差別？如果有，差在哪里，差異程度如何？差異之外又有哪些相通的地方？

最早的一個(gè)關(guān)于PerM相對(duì)明確而清晰的權(quán)威定義出自2008年，總統(tǒng)科學(xué)和技術(shù)顧問委員會(huì)*The President’s Council of Advisors on Science and Technology: Priorities for Personalized Medicine.2008.見http://www.whitehouse.gov/files/documents/ostp/PCAST/pcast_report_v2.pdf.(The President’s Council of Advisors on Science and Technology，簡寫PCAST)對(duì)Personalized Medicine的定義：“個(gè)性化醫(yī)學(xué)”是指根據(jù)每個(gè)患者的個(gè)體特征來定制醫(yī)療。 它不是字面上意思是創(chuàng)建對(duì)于患者是獨(dú)特的藥物或醫(yī)療裝置，而是將個(gè)體分類為對(duì)特定疾病的敏感性或其對(duì)特異性治療的反應(yīng)不同的亞群的能力。 預(yù)防性或治療性干預(yù)措施可以集中于那些將不會(huì)受益的人，節(jié)約費(fèi)用和副作用。

2009年，威斯康星州的臨床醫(yī)生對(duì)一個(gè)病得很嚴(yán)重的4歲男孩尼古拉斯(Nicholas Volker)的所有蛋白質(zhì)編碼DNA進(jìn)行測(cè)序。他們使用測(cè)序結(jié)果精確定位到了危及生命的腸道炎癥根部的基因突變，隨后采取了雖有風(fēng)險(xiǎn)但最終有效的治療方案。尼古拉斯的故事廣為流傳，被譽(yù)為一直以來所承諾的“使用測(cè)序技術(shù)來輔助臨床決策”的最早一批成功案例。 但隨著這一治療路徑在治療罕見遺傳疾病、癌癥和在其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的適用面不斷擴(kuò)大，研究人員認(rèn)為：“現(xiàn)在是時(shí)候該改變十多年來一直被稱為‘個(gè)性化醫(yī)學(xué)’的這一領(lǐng)域的名稱和框架了?！薄皃ersonalized”意味著為每個(gè)個(gè)體患者設(shè)計(jì)不同的治療前景?！耙环矫?，這就是醫(yī)學(xué)實(shí)踐的每一天，另一方面，這是一個(gè)完全的謬誤”*The President’s Council of Advisors on Science and Technology: Priorities for Personalized Medicine.2008, 見http://www.whitehouse.gov/files/documents/ostp/PCAST/pcast_report_v2.pdf.，馬薩諸塞州劍橋?qū)W院的遺傳學(xué)家阿特舒勒(Altshuler)說。他和其他幾位學(xué)者也提出PerM應(yīng)該退休，代之以PM，因?yàn)榉肿有畔?molecular information)提高了患者分類和治療的精確度。

PerM的使用可追溯到20世紀(jì)末21世紀(jì)初，當(dāng)時(shí)科學(xué)家開始意識(shí)到人類基因組計(jì)劃的完成將帶來很多值得期待的成果。而Precision Medicine這個(gè)術(shù)語的出現(xiàn)晚的多：在2008年的波士頓哈佛商學(xué)院，由商業(yè)戰(zhàn)略家克萊頓(Clayton Christensen)在描述“分子診斷技術(shù)將在何種程度上促使醫(yī)生明確判斷疾病的原因而不依賴于直覺”時(shí)創(chuàng)造性使用。但是克萊頓的使用在當(dāng)時(shí)并沒有引起廣泛的注意和使用，直到3年之后。

2011年，美國基因組學(xué)與生物醫(yī)學(xué)界的智庫《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：建立生物醫(yī)學(xué)研究的知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類體系》(TowardPrecisionMedicine:BuildingaKnowledgeNetworkforBiomedicalResearchandaNewTaxonomyofDisease)將PerM換成了PM，并且在2008年的Personalized Medicine概念的基礎(chǔ)上進(jìn)行了更加細(xì)致明確的定義(和2008，PCAST的定義相比)。并指出：“有些人鐘愛于使用Precision Medicine一部分原因在于：Personalized Medicine容易被誤解為是一種針對(duì)每一個(gè)個(gè)體都采用完全私人專屬(不同于所有其他人)醫(yī)療方法的醫(yī)學(xué)模式，而使用Precision Medicine則能夠減少這種誤解。但是這里要澄清的是，文中不管是使用哪一個(gè)詞匯均表達(dá)PCAST所賦予的定義?！?National Research Council(US)Committee on a Framework for Developing a New Taxonomy of Disease.Toward precision medicine :Building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease.National Academics Press(US),2011.

另一方面，PM同時(shí)具有精確(accurate)和精密(precise)兩重含義。并進(jìn)一步解釋說：在科學(xué)方法中，測(cè)量系統(tǒng)的精確度是指對(duì)一個(gè)量的測(cè)量與這個(gè)量的實(shí)際(真正的)價(jià)值的接近程度；而一個(gè)測(cè)量系統(tǒng)的精密度，又稱再現(xiàn)性或可重復(fù)性，是在何種程度上重復(fù)不變的條件下，測(cè)量顯示相同的結(jié)果*The Point Where Pharmacogenetics and Personalized Medicine Meet (The Economist 2009),見http://en.wikipedia.org/wiki/Accuracy_and_precision。。

現(xiàn)在的疾病分類學(xué)指的是國際疾病分類(the International Classification of Diseases，ICD)，這是一個(gè)100多年前建立的系統(tǒng)，用于跟蹤和診斷疾病并報(bào)銷醫(yī)療費(fèi)用。在ICD第10版中，疾病分類主要基于體征和癥狀，并且很少結(jié)合分子數(shù)據(jù)、患者偶然特征或社會(huì)—環(huán)境等因素對(duì)疾病的影響。在治療時(shí)主要針對(duì)疾病的癥狀而不是其根本原因的時(shí)代，這種方法可能是足夠的，但是委員會(huì)說，僅僅基于傳統(tǒng)征象和癥狀的診斷往往會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤或無法分類疾病的風(fēng)險(xiǎn)。例如，患者的癥狀通常是非特異性的，導(dǎo)致很難明確地鑒定是何種疾病。并且許多疾病，例如癌癥和HIV感染在早期是無癥狀的。此外，許多疾病的不同亞類具有不同分子層面的成因，被分類為一種疾病；而有些疾病具有共同的分子層面原因，卻不被歸類在相同的疾病分類中*A 2011 press release from the National Academies discusses the National Research Council report that introduced the term“Precision Medicine”，見http://www8.nationalacademies.org/onpinews/newsitem.aspx？recordid=13284。。

2011年所擬議的生物醫(yī)學(xué)研究和疾病的新分類學(xué)，其主要收益就體現(xiàn)在PM的使用上。在Precision Medicine中，最終目標(biāo)是選擇一個(gè)患者的子集，這個(gè)子集中的患者具有共同的生物學(xué)疾病基礎(chǔ)，因而最有可能受益于同一種藥物或某一種其他的治療方法。所以，國家研究委員會(huì)特別強(qiáng)調(diào)“分子信息提高患者分類和治療的精確度”的觀點(diǎn)。Personalized Medicine可能說“患者X與疾病Y應(yīng)該得到藥物Z”，而Precision Medicine則說“患者X具有疾病Y的子集——實(shí)際上，疾病Y3，而不是疾病Y1，Y2或Y4——并且患有疾病Y的患者傾向于更有效的藥物Z”。正如紐約斯隆—?jiǎng)P林癌癥中心的腫瘤學(xué)家查爾斯·索耶斯(Charles Sawyers)所說：“我們正試圖將疾病分類為更精確的亞組，而這些亞組由于在過去沒有清晰明確的區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)被混淆在一起?！盵26]

也有人認(rèn)為從PerM轉(zhuǎn)向另一種描述的原因之一是“Personalized Medicine” 這個(gè)詞組本身就帶有某種“負(fù)累”。在2000年即將完成人類基因組計(jì)劃之前，人們希望通過遺傳標(biāo)記能清楚地將患者分為應(yīng)答者和非應(yīng)答者。然而到現(xiàn)在也沒有達(dá)成，這部分是因?yàn)閺?fù)雜的性狀——包括對(duì)藥物的反應(yīng)的PGX預(yù)測(cè)物——是高度多基因性(highly polygenic)的；另外，患者個(gè)體的治療結(jié)果，包括其對(duì)藥物治療的反應(yīng)，不是也不可能完全由基因組差異確定?；颊卟粌H是基因組和基因—環(huán)境相互作用的集合；他們更是受經(jīng)驗(yàn)、文化、教育和無數(shù)其他因素影響的個(gè)人。

其實(shí)，單純由PerM這個(gè)詞組帶來的誤解不僅這一個(gè)。比如，提到Personalized Medicine，很多非遺傳學(xué)領(lǐng)域的大夫會(huì)說：“我們每天都在實(shí)踐Personalized Medicine，這是所謂的對(duì)病人最基本的護(hù)理?！卑凑账麄兊挠^點(diǎn)，Personalized Medicine就是醫(yī)生根據(jù)病人的偏好決定治療的最佳療程。例如，一個(gè)RA(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)患者可能喜歡每月一次藥物輸注，另一個(gè)患者可能更喜歡每天服用一次藥丸。

已退休的華盛頓大學(xué)歐森博士是唯一一位既參加起草“人類基因組計(jì)劃 ”宣言性報(bào)告，也參加這個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)報(bào)告撰寫的科學(xué)家，他對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的解釋是：“personalized”其實(shí)就是醫(yī)學(xué)實(shí)踐的正常形式，而分子水平信息的正確使用則會(huì)使醫(yī)學(xué)更精準(zhǔn)，因而成為恰如其分的目的性描述。前半句解釋就是對(duì)“Personalized Medicine”中“personalized”所蘊(yùn)含的宏觀概念那部分的解讀，后半句恰如其分的說明了PM相較于PerM是一種關(guān)于表達(dá)精準(zhǔn)是更合理用法的原因。

關(guān)于PM和PerM之間的區(qū)別，另一個(gè)有價(jià)值的翻譯方法來自制藥工業(yè)。輝瑞制藥公司在區(qū)分PM和PerM時(shí)認(rèn)為，PM是通過整合臨床和分子信息以了解疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)能夠?yàn)榛颊邘碜吭匠晒乃幬锖鸵呙绲姆椒?，是一個(gè)生物制藥研究和開發(fā)的完整范式。這樣一種PM將使得包括基于基因信息進(jìn)行治療決策在內(nèi)的一種以病人為中心(patient-centered)的醫(yī)療實(shí)踐方式獲得更大的發(fā)揮。因此，根據(jù)輝瑞的定義：精確醫(yī)學(xué)(Precision Medicine)是基于臨床和分子信息(診斷)開發(fā)的能夠產(chǎn)出更好治療結(jié)果的一種整體方法，而Personalized Medicine是在這些信息的基礎(chǔ)上，一種以患者為中心治療決策的臨床實(shí)踐形式。簡單來講，按照輝瑞等制藥公司的觀點(diǎn)：PM是PerM的基礎(chǔ)。

可以肯定的是，PM和PerM是高度相關(guān)的，基因組學(xué)在兩者中發(fā)揮重要作用。然而，即使高度“personalized”信息可能會(huì)也有可能不會(huì)帶來整體健康水平的改善。但是，PM的方法卻可能提供可以在全人類使用的非個(gè)性化干預(yù)。美國疾病控制和預(yù)防中心的公共衛(wèi)生基因組辦公室主任Muin J Khoury就提出，PM可能會(huì)為對(duì)某種疾病的生物基礎(chǔ)和發(fā)生原因帶來新見解，其應(yīng)用可以是全人類的*“The Shift From Personalized Medicine to Precision Medicine and Precision Public Health: Words Matter!”，見https://blogs.cdc.gov/genomics/2016/04/21/shift/。。例如，一種伴有高膽固醇和過早動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的遺傳疾病(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)，導(dǎo)致他汀類的降膽固醇藥物和最近的PCSK9抑制劑的發(fā)展。這些藥物可用于降低人群中的膽固醇水平，而不僅僅是在FH患者中。

3 對(duì)于個(gè)性化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)經(jīng)常被混淆使用的一種解釋

1997年之前，IM、PerM、PM只是作為詞組偶爾出現(xiàn)，其所表達(dá)的意思主要是“更滿足個(gè)人需求的”醫(yī)療服務(wù)或者“一種更注重病人需求的”醫(yī)學(xué)的人文關(guān)懷，本文將這種蘊(yùn)含的個(gè)性化醫(yī)學(xué)命名為“Personalized Medicine 0”版本。與此類似的使用還有個(gè)體化治療( individualized treatment)、個(gè)體化醫(yī)療( individualized care)、個(gè)體化醫(yī)療保健( individualized health care) 和客戶訂制治療( tailor-made medicine)等。20 世紀(jì) 90 年代末期，西方醫(yī)學(xué)領(lǐng)域再次提出了個(gè)性化醫(yī)療的概念，首先是針對(duì)腫瘤的靶向治療。其始動(dòng)因素是由美、英、日、法、德和中國參與的人類基因組計(jì)劃，個(gè)體基因遺傳特征與臨床疾病表型緊密相聯(lián)，尤其是單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，即SNPs)的發(fā)現(xiàn)對(duì)預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)發(fā)揮重要作用; 為疾病個(gè)體化診療提供了科學(xué)基礎(chǔ) ，由此也產(chǎn)生了所謂的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translational medicine)即從實(shí)驗(yàn)室(試管)過渡到病床邊的實(shí)踐(Bench-to-Bedside)。

2000年6月26日，參加人類基因組工程項(xiàng)目的美國、英國、法國、德國、日本和中國的6國科學(xué)家共同宣布，人類基因組草圖的繪制工作已經(jīng)完成，HGP(人類基因組計(jì)劃)即將完成?；贖GP帶來的美好愿景，帶來了“Personalized Medicine 1.1”版本，即設(shè)想根據(jù)每個(gè)個(gè)體獨(dú)一無二的基因信息，針對(duì)每個(gè)個(gè)體設(shè)計(jì)獨(dú)一無二的醫(yī)療服務(wù)甚至獨(dú)一無二的藥物?！癙ersonalized Medicine 1.1” 是“Personalized Medicine 1”的終極理想版。2001年2月12日，美國Celera公司與人類基因組計(jì)劃分別在《科學(xué)》和《自然》雜志上公布了人類基因組精細(xì)圖譜及其初步分析結(jié)果。2003年，HGP宣告完成。

基因組醫(yī)學(xué)(Genome Medicine)是在2003年紀(jì)念DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)50年時(shí)，人類基因組圖譜完成后由世界上600多著名科學(xué)家提出的一個(gè)醫(yī)學(xué)研究的新概念。它是以人類基因組為基礎(chǔ)，將生命科學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)整合在一起，使基因組的研究成果迅速高效地轉(zhuǎn)化并應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)實(shí)際?！癙ersonalized Medicine 1”：這一階段使用的Personalized Medicine非常接近于2003年新提出的基因組醫(yī)學(xué)(Genome Medicine)。但是相比于2008年美國總統(tǒng)科學(xué)技術(shù)顧問委員會(huì)提出的PerM，還遠(yuǎn)未涉及到疾病的精確分類等。由于復(fù)雜性狀的多基因性(the polygenicity of complex traits)，“Personalized Medicine 1”發(fā)生，而“Personalized Medicine 1.1”并沒有達(dá)成。生物醫(yī)學(xué)在分子水平的進(jìn)展，特別是基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等的快速發(fā)展，PerM在使用中的蘊(yùn)含已經(jīng)悄悄發(fā)生變化，越來越接近現(xiàn)在意義上的PM，而此時(shí)還未提出現(xiàn)在意義的PM，即使有少量的使用但并沒有完整而明確的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)定義。由于PerM曾經(jīng)用作“Personalized Medicine 0”和“Personalized Medicine 1.1”，容易被曲解為一種完全個(gè)體化；并且由于有“Personalized Medicine 1.1”而被過度商業(yè)化。終于，在2008年的波士頓哈佛商學(xué)院，PM是由商業(yè)戰(zhàn)略家克萊頓在描述“分子診斷技術(shù)將在何種程度上促使醫(yī)生明確判斷疾病的原因而不依賴于直覺”[27]時(shí)創(chuàng)造性使用。但是此時(shí)PM的使用及概念是附著于“Precision Medicine 1”。2008—2011年，PM的整體應(yīng)用有了明顯的增長，見圖1，但是在篇名和摘要等文章的重要部分還是很少露面。

2010年，IM、PerM在MeSH中被歸到PM門下。在Personalized Medicine 1時(shí)代，雖然也有Precision Medicine的少量使用，但Precision Medicine的使用蘊(yùn)含是附著于Personalized Medicine之上的，含義基本上接近于Personalized Medicine 1。2011年，《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：建立生物醫(yī)學(xué)研究的知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類體系》第一次由美國全國性的權(quán)威組織國家研究委員會(huì)(NRC)提出PM并賦予其明確而規(guī)范的說明?！癙recision medice”附著于“Precision medice 1”階段宣告結(jié)束，迎來“Precision Medicine 1”附著于 PM時(shí)期。2012—2015年，通過圖1、圖2、圖3能看出二者的應(yīng)用量均顯著增長。尤其是通過圖2和圖3，雖然相比于PerM的數(shù)量，PM的數(shù)量依然處于劣勢(shì)，但是其增長速率(線段的斜率)不論是在圖二還是圖三中均將PerM越拉越遠(yuǎn)。尤其是在圖3篇名的比較中，PerM的使用量在總體上還出現(xiàn)了負(fù)增長。也就是說，越來越多的人在標(biāo)題或摘要等重要部分采用PM。

2015年1月，奧巴馬在國情咨文演講中正式提出美國的“Precision Medicine Initiative”(精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃)。2015—2016年，根據(jù)圖1、圖2和圖3顯示，PM在增速和總量均實(shí)現(xiàn)了全面的超越，并且呈現(xiàn)出將繼續(xù)擴(kuò)大其領(lǐng)先的趨勢(shì)。逐漸迎來了PM時(shí)代，在這個(gè)時(shí)代，對(duì)于Personalized Medicine的理解是依附于Precision Medicine之上的，并且Personalized Medicine的使用及蘊(yùn)含越來越向Precision Medicine靠攏直到被Precision Medicine所覆蓋。正是由于奧巴馬“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”的提出，引來了對(duì)PM的更廣泛關(guān)注和應(yīng)用，正是這種更多的關(guān)注也進(jìn)一步放大了PerM中所隱含的“Personalized Medicine 0”和“Personalized Medicine 1.1”。

關(guān)鍵點(diǎn)在于“Personalized Medicine 1”和PM的區(qū)別：前者側(cè)重通過基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、表征組學(xué)等方法實(shí)現(xiàn)更有針對(duì)性的醫(yī)療方案，如靶向治療等，非常接近于“基因醫(yī)學(xué)”的概念。而PM的重點(diǎn)在于打造一個(gè)龐大而完善的疾病分類系統(tǒng)，試圖將疾病的病因和分類深入到分子水平，所以除了藥物基因組學(xué)、基因診療技術(shù)等基因醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)，還涉及到基因測(cè)序、生物信息學(xué)、分類學(xué)方法等?！癙ersonalized Medicine 1”強(qiáng)調(diào)為個(gè)體設(shè)計(jì)獨(dú)特的治療方式，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是服務(wù)于疾病新分類的需求，是整合生物醫(yī)學(xué)研究和臨床醫(yī)學(xué)信息，并依據(jù)不同分子學(xué)基礎(chǔ)定義疾病亞型，從而達(dá)到在分子學(xué)水平為臨床疾病亞型群體提供更精確的診斷和治療。

4 小結(jié)

綜上所述，從“個(gè)體化醫(yī)學(xué)”“個(gè)性化醫(yī)學(xué)”的出現(xiàn)至今，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)概念的演變歷史可以劃分為三個(gè)階段：1999年之前為第一階段，PM還未作為專業(yè)術(shù)語出現(xiàn)，人們?cè)诒磉_(dá)Precision Medicine概念時(shí)主要使用PerM一詞，用以表達(dá)一種宏觀的個(gè)性化診療和護(hù)理服務(wù)；第二階段是從1999到2011年，隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、表觀組學(xué)等研究的迅速發(fā)展，PerM的蘊(yùn)含更加豐富飽滿，越來越接近于現(xiàn)在意義上的Precision Medicine, Precision Medicine呼之欲出；第三階段自2012始至今，PM的使用在增速和總量上均全面超越PerM并且呈現(xiàn)出將繼續(xù)擴(kuò)大其領(lǐng)先的趨勢(shì)。PM是在PerM基礎(chǔ)上發(fā)展出來的一個(gè)新的概念，PM的重點(diǎn)在于打造一個(gè)龐大而完善的新的疾病分類系統(tǒng)，試圖將疾病的病因和分類深入到分子水平，所以除了藥物基因組學(xué)、基因診療技術(shù)等基因醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵技術(shù)，還涉及到基因測(cè)序、生物信息學(xué)、分類學(xué)方法等。宏觀的PerM概念強(qiáng)調(diào)為個(gè)體設(shè)計(jì)獨(dú)特的治療方式，而精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是服務(wù)于疾病新分類的需求，是整合生物醫(yī)學(xué)研究和臨床醫(yī)學(xué)信息，并依據(jù)不同分子學(xué)基礎(chǔ)定義疾病亞型，從而達(dá)到在分子學(xué)水平為臨床疾病亞型群體提供更精確的診療服務(wù)。這種后來居上不僅僅表現(xiàn)在使用增速和使用總量上，同時(shí)PerM的蘊(yùn)含也逐漸被PM所覆蓋。

其中最關(guān)鍵的轉(zhuǎn)折點(diǎn)有兩個(gè)：一是美國智庫于2011年《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)》中正式提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”明確而清晰的官方定義；二是2015年奧巴馬“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”的推出。

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