達(dá)托霉素治療左心感染性心內(nèi)膜炎6例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃日紅， 高露露， 孫源君， 任永奎， 卞曉明

感染性心內(nèi)膜炎（infective endocarditis，IE）指因細(xì)菌、真菌和其他病原微生物直接感染而產(chǎn)生心瓣膜或心室壁內(nèi)膜的炎癥。其典型的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、心臟雜音、貧血、栓塞、皮膚病損、脾腫大和血培養(yǎng)陽性等。新近資料顯示：風(fēng)濕性疾病相關(guān)IE發(fā)病率逐漸下降，與此同時(shí)人工心瓣膜病、二尖瓣脫垂并發(fā)IE的罹患率不斷增加，而繼發(fā)于心瓣膜修補(bǔ)術(shù)后、退行性瓣膜鈣化、靜脈藥癮等侵襲性醫(yī)療操作所導(dǎo)致的菌血癥也不斷增加。金黃色葡萄球菌是急性IE的主要病原菌之一[1]，針對(duì)其中的耐甲氧西林葡萄球菌，糖肽類抗菌藥物萬古霉素系指南推薦的一線抗菌藥物[2]，但在臨床治療中也經(jīng)常遇到足劑量、長療程萬古霉素對(duì)IE難以奏效的病例，為保證抗感染療效，需伍用利福平等其他類別抗菌藥物，或換用其他抗菌藥物。2003年環(huán)脂肽類抗菌藥物達(dá)托霉素被批準(zhǔn)應(yīng)用于革蘭陽性球菌血流感染及右心IE（RIE）患者，在2011年美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）達(dá)托霉素對(duì)菌血癥及自體瓣膜心內(nèi)膜炎（右心）治療的臨床證據(jù)為AI推薦。由于其在注冊(cè)臨床試驗(yàn)中針對(duì)左心心內(nèi)膜炎治愈率僅為11.1%，故于藥品上市時(shí)并未獲得左心IE（LIE）治療適應(yīng)證。后來隨著臨床研究開展，達(dá)托霉素也被應(yīng)用于部分LIE患者的臨床治療，在一項(xiàng)多中心回顧性非干預(yù)性研究中使用達(dá)托霉素≥8 mg/kg治療LIE患者,結(jié)果獲得治愈和改善者合計(jì)成功率為89%[3]，顯示其提高劑量應(yīng)用于常規(guī)治療失敗的左心自體瓣膜心內(nèi)膜炎患者亦可取得良好療效。因此，在臨床需要時(shí)達(dá)托霉素也被試用于萬古霉素治療效果不佳的LIE的補(bǔ)救治療。

1 臨床資料

病例1 男，49歲。以“風(fēng)心病行主動(dòng)脈瓣及二尖瓣置換術(shù)后7個(gè)月，發(fā)熱1周，呼吸困難3 d”入院。體格檢查，T 38.1?℃，R 35次/min，P 96次 / min，BP 113/53 mmHg，SpO295%。端坐位，喘息貌， 神清，精神萎靡，口唇發(fā)紺，左下肺聞及濕啰音。心律不齊，S1強(qiáng)弱不等，短絀脈，各瓣膜區(qū)未及病理性雜音。雙下肢脛前指壓痕陽性。血常規(guī)WBC 27.35×109/L，N 0.813。腦鈉肽（BNP）2 693 pg/mL。腎功能BUN 17.7 mmol/ L，Cr 91 μmol/L。心臟彩色多普勒超聲示全心增大，室間隔與左室后壁運(yùn)動(dòng)幅度減低。主動(dòng)脈瓣及二尖瓣置換術(shù)后，主動(dòng)脈瓣可見返流，速度為3.5 m/ s。診斷為心臟瓣膜置換術(shù)后；IE可能，主動(dòng)脈瓣周漏，急性左心心力衰竭（心衰）。予糾正心衰、萬古霉素 1.0 g每12小時(shí)1次靜脈滴注針對(duì)耐藥革蘭陽性球菌抗感染治療，但心衰癥狀無明顯緩解。故急癥行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，術(shù)中見人工主動(dòng)脈瓣周組織膿腫形成，人工瓣僅在左冠瓣環(huán)處與主動(dòng)脈根部及左室流出道相連。予清除感染組織，心包修補(bǔ)瓣環(huán)，植入29#雙葉機(jī)械瓣，心包將瓣環(huán)包埋于心房壁。術(shù)后恢復(fù)良好，順利撤機(jī)拔管，生命體征平穩(wěn)。血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果：甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌（MRSE）萬古霉素MIC=2 mg/L、利奈唑胺MIC=1 mg/L（西門子Microscan96plus儀器法），繼續(xù)萬古霉素抗感染療程，為保證抗感染療效，聯(lián)合應(yīng)用利福平300 mg每8小時(shí)1次至3周，并予華法林常規(guī)抗凝、控制血壓、利尿糾正心衰治療。但仍有低熱，體溫波動(dòng)于37.3～37.8?℃，胸悶，間歇咳嗽，夜內(nèi)有憋醒。聽診雙肺呼吸音粗糙，心臟人工瓣膜心音良好，心律不齊。雙下肢輕度浮腫。復(fù)查血常規(guī) WBC 9.17×109/L，N 0.786。復(fù)查心臟彩色多普勒超聲示雙心房大，主動(dòng)脈瓣及二尖瓣置換術(shù)后，瓣架固定，瓣葉開放良好，未見瓣周血流及表面附加回聲，左心室排血分?jǐn)?shù)（LVEF）52%。復(fù)查血培養(yǎng)陰性。加用左氧氟沙星等抑制生物被膜藥物，但效果不佳，且雙前臂出現(xiàn)散在出血點(diǎn)樣皮疹，分析存在萬古霉素遲發(fā)過敏反應(yīng)，故于術(shù)后2周改為達(dá)托霉素 6 mg / kg每日1次靜脈滴注?；颊甙Y狀迅速改善，分析除達(dá)托霉素的抗感染作用外，同時(shí)也與停用萬古霉素后過敏原清除有關(guān)。療程至14 d（應(yīng)用萬古霉素4周，達(dá)托霉素2周總計(jì)療程6周），全身癥狀明顯好轉(zhuǎn)，監(jiān)測(cè)肌酸激酶（CK）無升高，痊愈出院。隨訪5年，生活質(zhì)量良好。

病例2 男，39歲。以“勞累后胸悶、氣短2年余，二尖瓣置換術(shù)后3個(gè)月，發(fā)熱伴心悸、暈厥半月”入院。體格檢查，T 38.1?℃，P 80次/min，R 20 次/min，BP 108/63 mmHg，SpO292%。端坐位，喘息貌，神清，精神萎靡，口唇無發(fā)紺，頸靜脈充盈，雙肺呼吸音粗，雙肺底未聞及干濕啰音。心界向左下擴(kuò)大，二尖瓣聽診區(qū)可聞及3/6級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音，向腋下傳導(dǎo)。腹軟，肝脾未及，雙下肢指壓痕陰性。心電圖示異位心律，電軸右偏，心房撲動(dòng)（房撲）2∶1傳導(dǎo)，完全右束支傳導(dǎo)阻滯。心臟彩色多普勒超聲示二尖瓣置換術(shù)后，可疑瓣架脫落；三尖瓣中度關(guān)閉不全，全心增大，中度肺動(dòng)脈高壓；LVEF 59%，E/ e' 31（側(cè)壁）。血常規(guī) WBC 20.46×109/L，N 0.857。BNP 4 351 pg/mL。腎功能BUN 12.3 mmol/L，Cr 87 μmol/L。診斷二尖瓣置換術(shù)后，可疑瓣架脫落；IE；房撲；全心衰 心功能III級(jí) C期。予利尿、糾正心律失常、哌拉西林-他唑巴坦4.5 g每8小時(shí)1次靜脈滴注積極控制感染，但病情進(jìn)展，心衰進(jìn)行性加重，嚴(yán)重喘憋伴發(fā)紺，血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果：MRSE萬古霉素MIC=2 mg/L、利奈唑胺MIC=1 mg/ L。轉(zhuǎn)入ICU。予氣管插管，呼吸機(jī)輔助通氣。改為萬古霉素1.0 g每12小時(shí)1次靜脈滴注加強(qiáng)抗感染治療，但患者仍發(fā)熱，心衰癥狀改善不明顯，臟器功能惡化，BNP 5 586 pg/mL。評(píng)估病情后完善術(shù)前準(zhǔn)備，急癥再次行二尖瓣置換術(shù)。術(shù)中見二尖瓣近2/3脫落，6～10點(diǎn)處有瓣下膿腫。心包修補(bǔ)瓣下膿腫，植入31#雙葉機(jī)械瓣，心包將瓣環(huán)包埋于心房壁。術(shù)后改用達(dá)托霉素 6 mg / kg每日1次靜脈滴注，24 h后患者體溫下降，病情平穩(wěn)恢復(fù)，順利撤機(jī)拔管。心衰癥狀及各臟器功能明顯改善。復(fù)查血常規(guī) WBC 8.0×109/ L，N 0.64。 BNP 1 538 pg/mL。復(fù)查血培養(yǎng)無細(xì)菌生長。達(dá)托霉素療程4周，臟器功能恢復(fù)正常，監(jiān)測(cè)CK無升高，痊愈出院。隨訪18個(gè)月，生活質(zhì)量良好。

病例3 男，63歲。以“反復(fù)發(fā)作胸悶、氣短3年余，發(fā)熱10 d”入院。體格檢查，T 38.5?℃，P 89次/min，R 18次/min，BP 112/65 mmHg，SpO293%。神清，呼吸略促，口唇無發(fā)紺，頸靜脈無充盈，雙肺呼吸音粗，雙肺底未聞及干濕啰音。心界向左下擴(kuò)大，二尖瓣聽診區(qū)可聞及3/6級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音，向腋下傳導(dǎo)。腹軟，肝脾未及，雙下肢指壓痕陰性。 心電圖示竇性心律，電軸不偏。心臟彩色多普勒超聲示二尖瓣贅生物，二尖瓣中重度返流，左心增大；輕度肺高壓；LVEF 56%，E/e' 16（側(cè)壁）。血常規(guī)WBC 17.46×109/L，N 0.857。 BNP 1 245 pg/ mL。血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果：M R S A 萬古霉素MIC=2 mg/ L、利奈唑胺MIC=1 mg/L。診斷IE，心功能II級(jí) B期。予利尿、萬古霉素1.0 g每12小時(shí)1次靜脈滴注加強(qiáng)抗感染治療，患者72 h后體溫下降，但心衰癥狀改善不明顯。評(píng)估病情后完善術(shù)前準(zhǔn)備，行二尖瓣置換術(shù)。術(shù)中見二尖瓣8～11點(diǎn)處有瓣下膿腫。心包修補(bǔ)瓣下膿腫，植入27#雙葉生物瓣，心包將瓣環(huán)包埋于心房壁。術(shù)后為保證抗感染療效，改用達(dá)托霉素 6 mg / kg每日1次靜脈滴注，48 h后順利撤機(jī)拔管，術(shù)后患者體溫一度升至37.8?℃，應(yīng)用達(dá)托霉素18 h后體溫下降，其后心衰癥狀逐漸改善。復(fù)查血常規(guī) WBC 9.8×109/ L，N 0.67。BNP 1 538 pg/mL。達(dá)托霉素療程4周，監(jiān)測(cè)CK無升高，痊愈出院。隨訪28個(gè)月，生活質(zhì)量良好。

病例4 男，51歲。以“勞累后胸悶、氣短1年余，發(fā)熱3周”入院。體格檢查，T 38.2?℃，P 81次 / min，R 21次/min，BP 114/64 mmHg，SpO292%。神清，呼吸促，口唇無發(fā)紺，頸靜脈無充盈，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及少許濕啰音。心界向左下擴(kuò)大，主動(dòng)脈瓣聽診區(qū)可聞及3/6級(jí)舒張期雜音。腹軟，肝脾未及，雙下肢指壓痕陰性。心電圖示異位心律，電軸左偏，房顫。心臟彩色多普勒超聲示主動(dòng)脈瓣贅生物，主動(dòng)脈瓣中度返流，左心增大；LVEF 50%，E/e' 16（側(cè)壁）。血常規(guī)WBC 21.20×109/L，N 0.813。BNP 2 164 pg/ mL。血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果MRSA， 萬古霉素MIC=2 mg/L、利奈唑胺MIC=1 mg/L。診斷IE，心功能II級(jí) B期。予萬古霉素1.0 g每12小時(shí)1次靜脈滴注抗感染治療，患者72 h后體溫下降，但仍有波動(dòng)，監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥濃度15 ng/mL，已達(dá)標(biāo)。加之心衰癥狀改善不明顯。評(píng)估病情后完善術(shù)前準(zhǔn)備，行二尖瓣置換術(shù)。術(shù)中見二尖瓣8～11點(diǎn)處有瓣下膿腫。心包修補(bǔ)瓣下膿腫，植入29#雙葉機(jī)械瓣，心包將瓣環(huán)包埋于心房壁。因此術(shù)后雖體溫有下降趨勢(shì)，但瓣膜損害嚴(yán)重，提示感染未得到有效控制，術(shù)后為保證抗感染療效，改用達(dá)托霉素 6 mg / kg每日1次靜脈滴注，48 h后順利撤機(jī)拔管，體溫降至正常，無波動(dòng)，心衰癥狀明顯改善。復(fù)查血常規(guī) WBC 9.8×109/ L，N 0.67。BNP 1 538 pg/ mL。復(fù)查心臟彩色多普勒超聲示二尖瓣置換術(shù)后，瓣架固定良好；左心系統(tǒng)輕度增大；LVEF58%，E/e' 13（側(cè)壁）。常規(guī)抗凝，監(jiān)測(cè)CK升至163 IU/L，停藥后恢復(fù)正常。達(dá)托霉素療程4周，痊愈出院。隨訪2年，生活質(zhì)量良好。

病例5 男，71歲。以“退行性瓣膜病行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后7個(gè)月，寒戰(zhàn)發(fā)熱10 d”入院。體格檢查，T 39.0?℃，R 20次/min，P 90次/min，BP 131/56 mmHg，SpO294%。神清，雙肺未聞及濕啰音。心律齊，主動(dòng)脈聽診區(qū)可聞及嘆氣樣、遞減型舒張期雜音，向胸骨左下方及心尖部傳導(dǎo)，三尖瓣聽診區(qū)可聞及收縮期粗糙吹風(fēng)樣雜音。雙下肢脛前指壓痕陽性。血常規(guī)WBC 18.63×109/L，N 0.889。腎功能BUN 17.7 mmol/L，Cr 91 μmol/L。血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果：MRSE 萬古霉素MIC=2 mg/L，利奈唑胺MIC=1 mg/L。心臟彩色多普勒超聲示主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后，主動(dòng)脈瓣及三尖瓣贅生物，主動(dòng)脈瓣及三尖瓣輕度關(guān)閉不全；雙房增大。診斷心臟瓣膜置換術(shù)后；IE。予萬古霉素 1.0 g每12小時(shí)1次聯(lián)合依替米星300 mg/d靜脈滴注抗感染治療，但感染癥狀無明顯緩解，1周后仍每日寒戰(zhàn)發(fā)熱，復(fù)查心臟彩色多普勒超聲僅于三尖瓣見贅生物，故換用達(dá)托霉素6 mg / kg每日1次靜脈滴注，換藥后36 h患者寒戰(zhàn)發(fā)熱消失，血培養(yǎng)陰性，但1周后患者出現(xiàn)完全性左束支傳導(dǎo)阻滯，再次復(fù)查心臟彩色多普勒超聲示主動(dòng)脈瓣再次出現(xiàn)贅生物，且出現(xiàn)瓣周膿腫，瓣架部分脫落，人工瓣重度狹窄，三尖瓣隔瓣贅生物形成并輕中度關(guān)閉不全，且出現(xiàn)心衰及肝腎功能障礙，故急癥行二次主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，三尖瓣贅生物清除術(shù)。術(shù)中見人工主動(dòng)脈瓣周組織膿腫形成，人工瓣僅在無冠瓣環(huán)處與主動(dòng)脈根部及左室流出道相連。予清除感染組織，心包修補(bǔ)瓣環(huán)，植入生物瓣，心包將瓣環(huán)包埋于心房壁。術(shù)后恢復(fù)較順利，成功撤機(jī)拔管，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用達(dá)托霉素6 mg/kg每日1次靜脈滴注2周抗感染治療，體溫平穩(wěn)，復(fù)查瓣膜功能良好，但仍有心衰發(fā)作，病情平穩(wěn)后術(shù)后14 d轉(zhuǎn)出監(jiān)護(hù)室，1周后（術(shù)后21 d）于外科病房猝死。

病例6 女，19歲。以“間歇發(fā)熱1年，加重1周”入院。1年間無明顯誘因反復(fù)發(fā)熱，于外院住院期間先后應(yīng)用青霉素、頭孢菌素及萬古霉素抗感染治療，用藥期間體溫可降至正常，但停藥后仍反復(fù)發(fā)熱。入院前停藥1周再度發(fā)熱。體格檢查，T 37.7?℃，P 94次/min，R 16次 / min，BP 120/70 mmHg，SpO295%。神清，呼吸略促，口唇無發(fā)紺，頸靜脈無充盈，雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及干濕啰音。心界不大，二尖瓣聽診區(qū)可聞及2/6級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音。腹軟，肝脾未及，雙下肢指壓痕陰性。心電圖示竇性心律，電軸不偏。心臟彩色多普勒超聲示左房輕度擴(kuò)大，二尖瓣前葉贅生物，0.7 cm×0.5 cm，后葉瓣根贅生物1.3 cm×0.5 cm，有明顯活動(dòng)度，瓣葉對(duì)合錯(cuò)位，二尖瓣中度偏心返流；LVEF 58%，E/ e' 12。血常規(guī) WBC 9.02×109/L，N 0.723。連續(xù)3次血培養(yǎng)回報(bào)均陰性。診斷IE。予萬古霉素1.0 g每12小時(shí)1次靜脈滴注抗感染治療3周，監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥濃度14.9 ng/mL。但仍反復(fù)發(fā)熱，體溫37.4～38.3?℃。評(píng)估病情后改用達(dá)托霉素 6 mg/ kg每日1次靜脈滴注，用藥12 h后體溫下降至正常，復(fù)查血常規(guī)WBC 8.2×109/L，N 0.68。用藥3周后復(fù)查心臟彩色多普勒超聲示左房輕度擴(kuò)大，二尖瓣前葉略強(qiáng)回聲條索，0.7 cm×0.4 cm，后葉瓣根贅生物消失，二尖瓣中度偏心返流；LVEF 60%，E/e’12。繼續(xù)達(dá)托霉素至療程7周，體溫?zé)o波動(dòng)，監(jiān)測(cè)CK無升高，復(fù)查心臟彩色多普勒超聲示二尖瓣前葉略強(qiáng)回聲條索，0.7 cm×0.4 cm，較前無明顯變化，痊愈出院。隨訪3年，生活質(zhì)量良好。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

系統(tǒng)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)檢索起止時(shí)間從2011年1月至2016年8月，英文檢索詞為“infective endocarditis”和“daptomycin”。排除重復(fù)報(bào)告或數(shù)據(jù)信息不全的文獻(xiàn)后，獲得相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告如下：共有499例左心心內(nèi)膜炎（自體瓣膜+人工瓣膜）患者接受達(dá)托霉素（6～12 mg/kg，每日1次）單藥或聯(lián)合其他藥物治療，其中男性302例，女性197例，年齡32～86歲，累及瓣膜、病原菌、具體用藥療程及轉(zhuǎn)歸見表1[4-10]。結(jié)果提示達(dá)托霉素對(duì)左心MRSA、MRSE及萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）IE也可產(chǎn)生較確切療效，而且隨著達(dá)托霉素劑量增加，治療成功率也隨之增加。治療失敗病例多為有多種合并癥及臟器功能障礙的重癥病例。

3 討論

心臟瓣膜發(fā)生感染后如未能有效控制感染，可造成瓣葉潰瘍或穿孔，導(dǎo)致瓣膜關(guān)閉不全，同時(shí)因受感染瓣葉韌性下降，朝向血流方向形成瘤樣膨出、穿孔而返流加重，使心功能急劇惡化。在血流沖擊下一旦瓣環(huán)脫落，會(huì)在瞬間導(dǎo)致患者死亡。所以針對(duì)感染病原體及早進(jìn)行目標(biāo)性抗感染治療，殺滅心內(nèi)膜或瓣膜贅生物中的病原菌是治愈IE的關(guān)鍵[11]。而在此基礎(chǔ)上及時(shí)手術(shù)治療則是挽救該類重癥IE患者生命的重要措施。

金黃色葡萄球菌及凝固酶陰性葡萄球菌是IE的常見病原菌。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥革蘭陽性球菌（MRSA及MRCNS）逐漸增多。因此，覆蓋該類細(xì)菌的糖肽類抗菌藥物萬古霉素被廣泛應(yīng)用于心內(nèi)膜炎的治療。但是諸如本文所述的病例，近年來在臨床中常會(huì)遇到雖然病原菌在體外藥敏試驗(yàn)對(duì)萬古霉素敏感，實(shí)際療效卻不盡如人意。為了尋求更可靠的療效，環(huán)脂肽類抗菌

藥物達(dá)托霉素被試用于LIE的治療。因?yàn)樵缙谝豁?xiàng)小規(guī)模臨床研究顯示53例IE（RIE 35例，LIE 18例）中RIE組達(dá)托霉素治療與標(biāo)準(zhǔn)療法成功率相似（42%比44%），而在LIE患者中，達(dá)托霉素與標(biāo)準(zhǔn)療法比成功率均低（11%比22%）[12]。所以在達(dá)托霉素臨床適應(yīng)證中不推薦用于LIE，但隨后的越來越多的臨床試驗(yàn)提示，達(dá)托霉素對(duì)LIE也具有良好的臨床療效。其中一項(xiàng)歷時(shí)4年的歐洲多中心、回顧性、非干預(yù)性注冊(cè)研究表明：達(dá)托霉素對(duì)LIE治療成功率（治愈和改善者合計(jì)）為84%，具體而言以6 mg/kg每日1次給藥時(shí)治療成功率為76%，而以8 mg/kg每日1次給藥時(shí)治療成功率則明顯上升至89%。有研究表明：針對(duì)人工瓣膜IE，達(dá)托霉素治療成功率可達(dá)88% 。

表1 達(dá)托霉素治療左心感染性心內(nèi)膜炎病例統(tǒng)計(jì)Table 1 Demographic data of the patients with left-sided infective endocarditis treated by daptomycin

達(dá)托霉素作為快速殺菌劑，其通過親脂尾端插入革蘭陽性細(xì)菌細(xì)胞膜中，形成離子通道，使細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子大量外流后迅速除極，無法合成DNA、RNA及大分子蛋白質(zhì)，且低滲性物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致細(xì)菌死亡[13]。同時(shí)細(xì)菌死亡后并未溶菌，因此減少TNFα等炎性介質(zhì)的釋放，明顯降低炎性反應(yīng)[14]。在體外試驗(yàn)中，達(dá)托霉素比萬古霉素及利奈唑胺對(duì)MRSA等耐藥革蘭陽性球菌具有更強(qiáng)的抗菌活性[15]。在2004年6 737株革蘭陽性球菌敏感性試驗(yàn)中，達(dá)托霉素對(duì)MRSA及MRCNS的MIC值均小于0.25 mg/L[16]。上市初期達(dá)托霉素的適應(yīng)證僅為RIE及皮膚軟組織及血流感染。近年來的臨床研究顯示：對(duì)于萬古霉素MIC＞1 mg/L的MRSA感染病例，達(dá)托霉素的治療失敗率及60 d病死率均低于萬古霉素[17]，尤其是IE患者的治療成功率明顯增高[18]。除對(duì)細(xì)菌的MIC升高外，贅生物處葡萄球菌產(chǎn)生黏質(zhì)，形成生物被膜，導(dǎo)致藥物滲透性下降，以及靜止期細(xì)菌的存在影響藥物療效發(fā)揮，也是體外試驗(yàn)顯示敏感的萬古霉素在臨床治療失敗的原因之一。達(dá)托霉素對(duì)生物被膜具有良好的滲透性，對(duì)生物被膜下耐藥葡萄球菌及靜止期細(xì)菌仍表現(xiàn)出良好的殺菌活性，可以在24 h內(nèi)降低細(xì)菌負(fù)載[19]。本文前5例患者在進(jìn)行瓣膜置換手術(shù)徹底清除感染病灶及前期足劑量萬古霉素治療基礎(chǔ)上應(yīng)用達(dá)托霉素，取得較好療效。第6例患者于外院住院期間先后應(yīng)用青霉素、頭孢菌素及萬古霉素抗感染治療，停藥后再度發(fā)熱，外院及我院血培養(yǎng)（用藥前及用藥中）均為陰性，但贅生物繼續(xù)生長，為血培養(yǎng)陰性IE，換用達(dá)托霉素治療后不僅體溫下降，而且新出現(xiàn)的贅生物消失，療效確定。該類IE致病菌多為鏈球菌及葡萄球菌，血培養(yǎng)陰性多與做血培養(yǎng)前已用過抗菌藥物有關(guān)。達(dá)托霉素對(duì)該類患者有效可能系其對(duì)靜止期細(xì)菌及瓣膜組織內(nèi)致病菌有良好殺滅作用有關(guān)。

目前達(dá)托霉素的適應(yīng)證為復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和耐藥）導(dǎo)致血流感染（菌血癥），包括伴發(fā)RIE者；藥物說明書中尚不推薦用于LIE患者的治療。但在臨床實(shí)踐工作中對(duì)萬古霉素治療療效欠佳的左心心內(nèi)膜炎試行應(yīng)用達(dá)托霉素，初步觀察取得了較好療效，其原因分析與該藥獨(dú)特的殺菌機(jī)制有關(guān)，且治療過程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。其具體藥效尚需在今后的臨床工作中觀察及驗(yàn)證。但值得注意的是第5例患者人工瓣膜心內(nèi)膜炎在藥物治療期間病情雖然一度好轉(zhuǎn)，但由于異物存在的原因，后期病情仍呈繼續(xù)進(jìn)展，必須接受二次手術(shù)治療，提示對(duì)于病情嚴(yán)重及迅速進(jìn)展的LIE患者即使是敏感藥物，仍不能徹底控制病情，手術(shù)治療仍是根本治療措施，應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視。

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