151例重癥藥疹的臨床分析

梅永紅+高錦團(tuán)+郭燕妮

【摘要】 目的：分析重癥藥疹的致敏藥物及臨床特點(diǎn)。方法：回顧性分析2010年1月-2016年12月151例重癥藥疹患者的臨床資料。結(jié)果：151例患者中重癥多形紅斑型藥疹最多見（54.30%），潛伏期最長的為剝脫性皮炎型藥疹，各型重癥藥疹住院時(shí)間和使用糖皮質(zhì)激素劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），致敏藥物中抗菌藥最多（24.50%），其次是抗痛風(fēng)藥（20.53%）。結(jié)論：重癥藥疹最常見的致敏藥物為抗菌藥、抗痛風(fēng)藥，重癥多形紅斑型藥疹最常見；早期足量使用糖皮質(zhì)激素并聯(lián)合靜脈用人免疫球蛋白治療可以取得較好的臨床效果。

【關(guān)鍵詞】 重癥藥疹； 臨床分析； 免疫球蛋白

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.35.076 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2017）35-0149-03

【Abstract】 Objective：To determine the sensitizing drugs to characterize and clinical features of severe drug eruption.Method：The clinical data of 151 patients with severe drug eruption from January 2010 to December 2016 were retrospectively analyzed.Result：Steven-Johnson syndrome was the most common severe drug eruption（54.30%），exfoliative dermatitis had the longest latent period.There were no significant differences among the different severe drug eruptions of hospitalization time and corticosteroid dosage（P>0.05）.Antimicrobial（24.50%） and anti-gout （20.53%） were the must common causative drugs.Conclusion：The most sensitizing drugs are antimicrobial，anti-gout.Stevens-Johnson syndrome is the most type of severe drug eruption.The curative effect may be better after early and sufficiently using corticosteroid combined with intravenous immune globulin.

【Key words】 Severe drug eruption； Clinical analysis； Immune globulin

First-authors address：The Affiliated Second Hospital of Fujian Medical University，Quanzhou 362000，China

藥疹是指藥物通過各種途徑進(jìn)入人體后，引起皮膚黏膜的炎癥性反應(yīng)。重癥藥疹是藥疹的嚴(yán)重類型，包括剝脫性皮炎型藥疹（exfoliative dermatitis，ED）、重癥多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、大皰性表皮壞死松解型藥疹（toxic epidermal necrolysis，TEN）、藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug induced hypersensitivity syndrome.DIHS）四種類型。重癥藥疹起病快，進(jìn)展迅速，常伴有內(nèi)臟損害，死亡率較高，應(yīng)及時(shí)治療?，F(xiàn)對筆者所在科及免疫科2010年1月-2016年12月住院部收治的151例重癥藥疹回顧性分析，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般情況

151例重癥藥疹患者，皮損表現(xiàn)及分型均符合文獻(xiàn)[1]重癥藥疹的診斷標(biāo)準(zhǔn)。男92例，女59例，年齡1～85歲，平均（49.78±20.38）歲，其中20歲以下11例（7.28%），20～60歲85例（56.29%），60歲以上55例（36.42%），見表1。151例重癥藥疹中，ED 16例（10.60%），SJS 82例（54.30%），TEN 22例（14.57%），DIHS 31例（20.53%），見表2。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料分析 根據(jù)患者的年齡、性別、致敏藥物、潛伏期、住院時(shí)間、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及糖皮質(zhì)激素使用劑量、治療轉(zhuǎn)歸等資料來整理分析。

1.2.2 治療方法 所有患者入院后均立即停用可疑致敏藥物，使用糖皮質(zhì)激素治療，選用甲基潑尼龍靜脈給藥，起始劑量為甲潑尼龍0.8～2 mg/（kg·d），其中有14例患者（8例SJS，4例TEN和2例DIHS）因病情重，常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素不能控制皮損進(jìn)展，且因經(jīng)濟(jì)困難不能承受人免疫球蛋白的，予大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，最高劑量為甲潑尼龍240～500 mg/d，連用2～3 d，使用天數(shù)由皮損控制情況決定，然后逐漸減量至常規(guī)劑量維持，直到皮損完全控制后再逐漸減量。其中聯(lián)合應(yīng)用人免疫球蛋白治療的有46例，劑量為400 mg/（kg·d），連續(xù)使用3～5 d。余根據(jù)患者病情，輔以保胃、護(hù)肝、糾正電解質(zhì)紊亂、抗感染及對癥治療，并處理各種并發(fā)癥、護(hù)理皮膚黏膜、促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對相關(guān)資料進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，三組間比較采用單因素方差分析，兩兩均數(shù)間比較用LSD法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。endprint

2 結(jié)果

2.1 重癥藥疹疹型及其致敏藥物

抗菌藥致敏37例（24.50%），多見于頭孢類及青霉素等；抗癲癇藥致敏29例（19.21%），包括常見藥物如卡馬西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥等；抗痛風(fēng)藥致敏31例（20.53%），主要是別嘌呤醇，數(shù)例為痛風(fēng)靈；解熱鎮(zhèn)痛藥致敏23例（15.23%），包括對乙酰氨基酚（2.44%）、雙氯芬酸鈉、柳氮磺吡啶等藥物；另外中藥致敏15例（9.93%）；保胃藥致敏7例（4.64%）；其他類如生物制劑、催眠藥、不明藥物等致敏9例（5.96%），見表3。

2.2 各型重癥藥疹潛伏期、住院時(shí)間及使用糖皮質(zhì)激素劑量

排除大劑量激素使用者及死亡的病例，剩下133例中，潛伏期最長的為ED，與SJS、TEN、DHIS比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.205，P<0.05）；各型重癥藥疹住院時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.332，P>0.05），糖皮質(zhì)激素最大使用劑量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.202，P>0.05），見表4。

2.3 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

發(fā)熱、黏膜受累、淺表淋巴結(jié)腫大、血細(xì)胞異常、肝腎功能損害、低蛋白血癥和電解質(zhì)紊亂等為較常見的伴隨癥狀。入院時(shí)伴隨發(fā)熱共103例，其中35例患者體溫高于39 ℃；伴有黏膜損害112例，口腔、外陰、眼結(jié)膜三者受累36例；血細(xì)胞異常共100例，以白細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞升高較為常見；伴有肝功能損害88例；伴有腎功能損害58例；低蛋白血癥79例；電解質(zhì)異常105例，表現(xiàn)為低鈉、低氯、低鉀血癥；伴有淺表淋巴結(jié)腫大48例。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

151例患者，其中145例患者好轉(zhuǎn)痊愈出院，6例死亡，治愈率為96.3%，死亡患者中，2例為使用大劑量激素患者，其中1例為TEN，1例為DIHS；3例為使用常規(guī)劑量激素患者，1例為ED，1例為SJS，1例為TEN；1例為聯(lián)合使用免疫球蛋白患者，為TEN。除去大劑量激素沖擊治療及死亡的患者，剩下133例患者按治療方法分為單純激素組88例；聯(lián)合免疫球蛋白組45例，兩組的最大激素使用量、激素減量時(shí)間和住院時(shí)間對比，結(jié)果顯示單純激素組的最大激素使用量大于聯(lián)合免疫球蛋白組（P<0.05），單純激素組激素減量時(shí)間、住院時(shí)間均大于聯(lián)合免疫球蛋白組（P<0.05），見表5。

3 討論

本組資料顯示，重癥藥疹的發(fā)病年齡以中青年患者居多，20～60歲年齡段共85例（57.29%），重癥藥疹類型以SJS最多，共82例（54.30%），與廖理超等[2]報(bào)道相符。

本組資料顯示，抗菌藥、抗痛風(fēng)藥、抗癲癇藥和解熱鎮(zhèn)痛藥為引起重癥藥疹最常見致敏藥物，與國內(nèi)外文獻(xiàn)[3-5]報(bào)道基本一致?？咕幬镱愐郧嗝顾?、頭孢菌素類居多，抗痛風(fēng)藥物大部分為別嘌呤醇，抗癲癇藥中以卡馬西平居首位。從致病藥物分布情況分析，抗菌類藥物依然是引起藥疹最常見藥物，所占比例高24.50%?？R西平不僅是抗癲癇的首選藥物，還可用于其他多種疾病，如止痛、精神類疾病等，使用范圍較廣；別嘌呤醇作為降尿酸的一線藥物，價(jià)格低廉，加上國內(nèi)高尿酸和痛風(fēng)患者較多，使用率較高；故這兩種藥物引起藥疹的患者較多，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視。隨著藥疹遺傳學(xué)的深入研究，證實(shí)卡馬西平和別嘌呤醇所致重癥藥疹有基因易感性，HLA-A*31∶01、HLA-B*15∶02及HLA-B*58∶01與其有強(qiáng)相關(guān)性[6-8]，柳氮磺胺吡啶引起的DIHS患者HLA-B*13∶01呈陽性[9]，醋甲唑胺引起的TEN患者與HLA-B*59∶01相關(guān)[10]，故可通過患者基因篩查，來排查致敏藥物和指導(dǎo)安全用藥。另外，本組資料還顯示，引起的重癥藥疹的藥物中，中藥占有一定比例（9.93%），因此臨床醫(yī)生在使用中藥時(shí)，也需慎重。

對于重癥藥疹患者，早期足量使用糖皮質(zhì)激素是首選治療方法，但長期應(yīng)用大劑量激素易引起多種不良反應(yīng)及嚴(yán)重并發(fā)癥，增加病死率；而且對于DIHS，激素治療可能使HHV-6再激活，故對糖皮質(zhì)激素治療，國外部分學(xué)者尚存在爭議[11]。激素聯(lián)合人免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）沖擊治療重癥藥疹能更快控制病情、縮短住院時(shí)間和降低并發(fā)癥的發(fā)生率，改善預(yù)后，國內(nèi)外文獻(xiàn)[12-13]均有相關(guān)報(bào)道；且對于病情反復(fù)的重癥藥疹患者，可以重復(fù)應(yīng)用IVIG沖擊治療，以再次控制病情，降低長期使用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的發(fā)生率。免疫球蛋白通過阻斷Fas/FasL途徑，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡、中和抗體、減少細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生釋放，提高機(jī)體免疫和防御感染的能力[14]。本研究結(jié)果顯示人免疫球蛋白組較單純應(yīng)用激素組激素最大使用量小，起效快，可使激素快速減量，縮短住院時(shí)間。此外，血漿置換和腫瘤壞死因子-α抗體在重癥藥疹的應(yīng)用也有相關(guān)研究[15-16]。重癥藥疹患者除典型皮損表現(xiàn)外，常伴隨發(fā)熱、黏膜受累、肝腎功能損害、低蛋白血癥和電解質(zhì)紊亂、繼發(fā)感染等癥狀，因此，積極治療并發(fā)癥及皮膚黏膜的護(hù)理也十分重要。

綜上所述，臨床醫(yī)生在診治過程中，應(yīng)注重詢問患者病史尤其是藥物過敏史。避免濫用藥物，及早發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，采取正確的治療措施，可進(jìn)行基因型測定的，易感人群則避免使用該藥物。對于重癥藥疹，治療上應(yīng)及時(shí)足量使用糖皮質(zhì)激素，同時(shí)合理選用靜脈注射用人免疫球蛋白，積極治療并發(fā)癥，加強(qiáng)皮膚黏膜護(hù)理，提高治愈率。

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（收稿日期：2017-08-14）endprint