化纖煎治療氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)型特發(fā)性肺纖維化的臨床研究

薛鴻浩，張惠勇，付際游，孫朔，鹿振輝，陸城華

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科，上海200032

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因不明的慢性炎癥性肺間質(zhì)疾病，它是一種慢性、不可逆轉(zhuǎn)、進行性加重的肺部疾病，最終因呼吸衰竭而死亡，3年內(nèi)急性惡化發(fā)生率為20.7%[2]，從診斷到死亡的中位生存期僅為2～3年[3]。雖然有研究證據(jù)表明，吡啡尼酮、尼達尼布可以延緩肺纖維化患者的肺功能下降，但也無法逆轉(zhuǎn)其自然病程[4-5]。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科自上世紀(jì)六十年始，在黃文東、邵長榮教授帶領(lǐng)進行矽肺肺纖維化的臨床科研工作，創(chuàng)立了矽肺煎、養(yǎng)肺膏等系列有效經(jīng)驗方[6]，鑒于矽肺與IPF 中醫(yī)病機、西醫(yī)病理類同，根據(jù)異病同治理論，由矽肺煎、養(yǎng)肺膏化裁而成化纖煎治療IFP 取得一定療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例來自于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科及新疆喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院呼吸科2016年8月—2018年10月住院病房及門診部，符合美國胸科學(xué)會（ATS）、日本呼吸學(xué)會 （JRS）、歐洲呼吸學(xué)會 （ERS） 和拉丁美洲胸科學(xué)會 （ALAT） 共同制定的《特發(fā)性肺纖維化診治循證指南（2015 版）》[7]中有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證屬于氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)型。排除合并嚴(yán)重感染或處于急性加重狀態(tài)，使用免疫抑制劑，合并惡性腫瘤，嚴(yán)重肝腎功能不全，心功能不全患者。最終收集有效研究病例64 例,其中男性46例,女性18 例,年齡40～79 歲,平均（67.7±8.0）歲。治療組33 例，其中男性22 例，女性11 例，年齡40～78 歲，平均（68.5±7.5）歲；對照組31 例，其中男性24 例，女性7 例，年齡49～79 歲，平均年齡（66.8±8.6）歲。2組年齡、性別、病程、肺通氣及彌散功能基礎(chǔ)指標(biāo)、肺HRCT 纖維化評分等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。

1.2 方法 所有入組患者均給予N-乙酰半胱氨酸每次600 mg（海南贊邦制藥有限公司，批號：H20000471），每日3 次基礎(chǔ)治療。治療組在此基礎(chǔ)上給予中藥化纖煎水煎劑口服，藥物組成為：南沙參12 g、北沙參12 g、麥冬12 g、黃芪15 g、黨參12 g、夏枯草30 g、牡蠣30g、山慈菇9g、海藻18 g、海蛤殼18 g、當(dāng)歸15g、桃仁12g、丹參15g、郁金12g、三棱15g、莪術(shù)15g。水煎服，每付藥煎制為300 mL，分早晚2 次溫服，共服用3 個月。對照組僅予N-乙酰半胱氨酸抗氧化治療。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)證候積分比較 中醫(yī)癥狀量化分級標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定[8]，包括主要癥狀積分：喘息、咳嗽、咳痰、胸悶，次要癥狀積分：口干口渴、自汗、乏力，根據(jù)癥狀有無及輕重程度分別計0、1、2、3 分。

1.3.2 肺功能測試 采用德國耶格公司MASTERSCREEN 系列肺功能儀檢查，觀察指標(biāo)為：用力肺活量（FVC）、肺總量（TLC）、一氧化碳彌散量（DLCO）。肺通氣和彌散功能檢查操作規(guī)范嚴(yán)格參照美國胸科協(xié)會（ATS） 和歐洲呼吸病學(xué)會（ERS） 共同制定的指南[9]。

1.3.3 運動耐量評定 采用6 min 步行距離測試結(jié)果表示，質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及操作規(guī)范參照美國胸科協(xié)會（ATS）制訂的“6 min 步行指南”[10]。

1.3.4 呼吸困難評定 采用改良Borg 呼吸困難評分，是患者呼吸困難評分常用方法，該量表由0～10 級構(gòu)成，根據(jù)最近幾天呼吸困難或自我感覺勞累程度評定。

1.3.5 生活質(zhì)量評分 采用圣喬治呼吸問卷（SGRQ），包括3 個部分，癥狀部分評分、活動部分評分、對日常生活的影響部分評分。分值范圍0～100 分，分值越高，患者健康狀況越差。

1.3.6 血清細胞因子檢測 酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）法檢測血清轉(zhuǎn)化生長因子-（TGF- ）、腫瘤壞死因子-（TNF-）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS21.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組治療前后比較采用配對樣本t 檢驗；2組間比較，符合正態(tài)分布，方差齊性時，采用t 檢驗，不符合時，采用非參數(shù)檢驗或校正t'檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候積分比較

2.1.1 主要癥狀積分比較 治療結(jié)束時，治療組喘息、咳嗽、咳痰、胸悶主要癥狀積分較治療前下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；對照組各主要癥狀積分與治療前比較均有增加，咳嗽積分與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后2組間比較各主要癥狀積分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），治療組各項積分低于對照組。見表1。

表1 中醫(yī)主要癥狀比較（±s，分）

表1 中醫(yī)主要癥狀比較（±s，分）

注：治療組與治療前比較，*P＜0.01；與對照組比較，▲P＜0.01；對照組與治療組比較，△P＜0.05

中醫(yī)癥狀組別 治療前 治療結(jié)束時喘息咳嗽咳痰胸悶治療組對照組治療組對照組治療組對照組治療組對照組1.79±0.60 1.74±0.51 1.67±0.60 1.52±0.57 1.39±0.50 1.45±0.57 1.58±0.56 1.58±0.50 1.39±0.56*▲1.94±0.51 1.24±0.56*▲1.84±0.58△0.97±0.47*▲1.52±0.51 1.15±0.57*▲1.84±0.64

2.1.2 次要癥狀積分比較 治療結(jié)束時，治療組口干口渴、自汗、乏力次要癥狀積分與治療前比較有下降（P＜0.01）；治療后2組間各次要癥狀積分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），治療組各癥狀積分指標(biāo)低于對照組。見表2。

表2 中醫(yī)次要癥狀比較（±s，分）

表2 中醫(yī)次要癥狀比較（±s，分）

注：治療組與治療前比較，*P＜0.01；與對照組比較，▲P＜0.01

中醫(yī)癥狀組別 治療前 治療結(jié)束時口干口渴自汗乏力治療組對照組治療組對照組治療組對照組1.61±0.56 1.68±0.54 1.39±0.83 1.51±0.57 1.61±0.50 1.68±0.54 1.09±0.52*▲1.74±0.68 0.88±0.60*▲1.65±0.75 1.24±0.50*▲1.77±0.69

2.2 肺功能比較 治療結(jié)束后，肺通氣功能主要觀察指標(biāo)FVC 較基線變化值，治療組增加（88±168）mL，對照組下降（198±195）mL，2組FVC 分別與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后2組間FVC 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組TLC、DLCO 較治療前稍有增加，對照組TLC、DLCO 較治療前下降，2組TLC、DLCO 與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后2組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 肺通氣彌散功能比較（±s，分）

注：治療組與對照組比較，▲＜0.05

中醫(yī)癥狀組別 治療前 治療結(jié)束時FVC（L）TLC（L）DLCO（mmoL/min/mmHg）治療組對照組治療組對照組治療組對照組2.00±0.493 2.01±0.601 3.62±0.797 3.49±0.682 11.65±3.46 11.78±3.48 2.09±0.503▲1.81±0.601 3.72±0.831▲3.22±0.731 12.07±3.83▲10.16±3.70

2.3 運動耐量比較 采用6 min 步行試驗，治療結(jié)束后，治療組治療前后比較6 min 步行距離有上升（P＜0.05），2組間比較具有差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

表4 6 min 步行試驗距離比較（±s，分）

表4 6 min 步行試驗距離比較（±s，分）

注:治療組與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.01

6 min 步行試驗組別 治療前 治療結(jié)束時距離（m） 治療組對照組448.33±29.06 448.94±33.19 463.27±30.56*△434.68±39.26

2.4 呼吸困難評定 治療結(jié)束后，治療組較治療前Borg評分有下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），2組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表5。

表5 Borg 呼吸困難評分（±s，分）

表5 Borg 呼吸困難評分（±s，分）

注:治療組與治療前比較，*P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.01

評分組別 治療前 治療結(jié)束時Borg 評分 治療組對照組4.30±0.88 4.10±0.83 3.48±1.09*△4.61±1.26

2.5 生活質(zhì)量比較 治療結(jié)束后，治療組癥狀部分、活動部分、影響部分及總積分下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后2組間各部分積分及總積分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組評分低于對照組。見表6。

表6 生活質(zhì)量比較（±s，分）

表6 生活質(zhì)量比較（±s，分）

注:與對照組比較，▲＜0.05。

生活質(zhì)量組別 治療前 治療結(jié)束時癥狀部分活動部分影響部分QOL 總分治療組對照組治療組對照組治療組對照組治療組對照組54.89±17.18 54.02±14.75 53.06±19.86 46.45±17.86 48.18±21.95 47.79±16.96 50.77±19.71 48.41±15.85 49.48±13.54▲60.27±17.64 44.37±17.34▲55.06±20.06 42.12±17.08▲57.27±21.31 44.02±15.70▲57.10±19.72

2.6 血清細胞因子比較 治療結(jié)束后，治療組血清TNF-、TGF- 指標(biāo)較治療前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，（＜0.05），2組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），治療組低于對照組。見表7。

表7 血清炎癥因子比較（±s，分）

表7 血清炎癥因子比較（±s，分）

注：治療組與治療前比較，*＜0.05；與對照組比較，▲＜0.05

炎癥因子組別 治療前 治療結(jié)束時TNF- （pg/mL）TGF- （pg/mL）治療組對照組治療組對照組11.36±3.50 10.22±3.37 208.19±48.82 198.53±43.40 9.49±3.58*▲11.40±3.72 184.28±47.25*▲212.96±46.51

3 討論

IPF 是臨床少見病，近年來逐漸為中醫(yī)學(xué)者所重視，根據(jù)其臨床癥候多將本病歸屬于中醫(yī)的“肺痹”、“肺痿”范疇。IPF 中醫(yī)證候分布規(guī)律研究及中醫(yī)證候特征的文獻研究均顯示“氣、陰、痰、瘀”是IPF 四大致病因素[11-12]。中藥化纖煎源自邵長榮老師治療矽肺經(jīng)驗方矽肺煎、養(yǎng)肺膏，具有養(yǎng)陰益氣、軟堅化痰活血功效，處方中南沙參、北沙參、麥冬養(yǎng)肺陰；黃芪、黨參益肺氣，針對肺熱葉焦的病理改變治療，恢復(fù)肺臟主氣，司呼吸，朝百脈，通調(diào)水道功能，從而阻斷痰濁、瘀血生成。半夏、夏枯草、山慈菇、海藻、海蛤殼、牡蠣、軟堅化痰散結(jié)；三棱、莪術(shù)、桃仁、當(dāng)歸、丹參、活血化瘀，且三棱、莪術(shù)兼具有散結(jié)功效，通過化瘀化痰，以消除實邪，達到邪去正安之目的?；颊甙Y狀得到改善，中醫(yī)證候積分下降，呼吸困難緩解，運動耐量增強，心理及社會機能得到提高，生活質(zhì)量改善。

肺功能FVC、DLCO 與肺HRCT 之間具有高度相關(guān)性[13]，本研究可以從肺功能相關(guān)指標(biāo)變化判斷肺部影像的發(fā)展趨勢，從而間接判斷肺纖維化變化趨勢。細胞外細胞外基質(zhì)增生，使肺組織順應(yīng)性降低，導(dǎo)致限制性通氣功能障礙，痰則隨氣升降流行，內(nèi)而臟腑，外而皮肉筋骨，橫溢泛濫，無處不到，細胞外基質(zhì)具有痰邪致病特征。IPF 患者肺泡毛細血管網(wǎng)破壞，彌散功能障礙，與“瘀”關(guān)系密切，采用活血化痰之法，可以改善肺通氣與彌散功能。水通道蛋白（Aquaporin，AQPs） 是一組小分子細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白,其主要功能是調(diào)節(jié)肺泡與肺毛細血管間水通道通透性，中醫(yī)認為肺主治節(jié)，通調(diào)水道，與AQPs 功能類似，實驗研究顯示，益氣活血類藥物能顯著上調(diào)AQPs 表達[14]，從而改善肺彌散功能。

炎癥反應(yīng)在IPF 的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮核心作用[15],其中TGF- 及TNF- 是關(guān)鍵細胞因子，具有促進成纖維細胞的增殖，細胞外基質(zhì)沉積，介導(dǎo)肺泡上皮細胞凋亡和壞死，致上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）等作用。IPF炎癥與中醫(yī)“痰、瘀”病理產(chǎn)物有一定的相似性，吳秀艷等[16] 進行痰濁阻肺證本質(zhì)研究，結(jié)果顯示在痰邪致病過程中,巨噬細胞的形態(tài)和功能變化,TNF-、核轉(zhuǎn)錄因子- B、環(huán)氧合酶-2 的高表達,并且，IPF患者存在凝血酶活性升高及凝血-纖溶活性不平衡[17]。實驗研究顯示，益氣養(yǎng)陰，活血化瘀藥物具有減輕肺纖維化大鼠模型炎癥反應(yīng)的作用[18-19]。本臨床試驗中，血清細胞因子TGF- 及TNF- 下調(diào)，由此推測化纖煎可能通過抑制機體炎癥反應(yīng)，從而對IPF 患者發(fā)揮治療作用。

本研究所納入病例數(shù)尚少，隨訪周期僅有3 個月，希望在今后研究中擴大臨床研究樣本量，延長治療時間，進一步觀察化纖煎治療IPF 臨床療效。由于觀察周期較短，本研究未將肺HRCT 纖維化積分作為療效評價指標(biāo)，在今后延長療程臨床研究中，可以進行該指標(biāo)觀察，以便直接觀察化纖煎對肺纖維化疾病進展的影響。