六味溫心顆粒對(duì)慢性心力衰竭患者近期療效及血漿BNP、AngII濃度影響※

陳躍飛 謝 冰 劉 兵 曹 航 蔡 奕 秦卜飛

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)附二醫(yī)院內(nèi)科，湖南 長(zhǎng)沙 410005）

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈及 (或)射血能力受損引起的一組綜合征，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重大難題之一。由于CHF患者心室收縮功能下降射血功能受損，心排血量不能滿足機(jī)體代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)和 (或)體循環(huán)淤血，臨床表現(xiàn)主要是呼吸困難和無(wú)力而致體力活動(dòng)受限和水腫。我院從2012年開始在常規(guī)治療心力衰竭方法上加用六味溫心顆粒，并觀察其對(duì)CHF患者血漿B型鈉尿鈦（BNP）、AngII水平影響，取得了良好的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均來(lái)自湖南省中醫(yī)院2012年9月—2016年8月住院患者，共計(jì)120例，男67例，女53例；年齡 （67.42±8.42） 歲；病程 （5.73±2.97） 年；NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)62例、Ⅲ級(jí)58例。經(jīng)臨床癥狀及心電圖、胸部X線檢查、多普勒超聲儀檢查確診心功能Ⅱ、Ⅲ級(jí)的CHF患者120例，計(jì)算機(jī)隨機(jī)分為2組，每組分別為60例。2組患者在性別、年齡、病程及心功能等方面比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無(wú)顯著性差異 (P＜0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性心力衰竭診斷治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，心功能分級(jí)按照1994年美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì) (NYHA)重新修訂的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ進(jìn)行分級(jí)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]進(jìn)行。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)對(duì)照組與治療組中藥物有過(guò)敏的患者；（2） 年齡＜40歲或＞79歲；血漿BNP＜200 pg/mL；（3） 確診為其它類型心臟病者：急性心力衰竭、急性心肌梗死（＜4周）、肺心病、嚴(yán)重瓣膜病變、肥厚梗阻性心肌病、先天性心臟病、急慢性肺動(dòng)脈栓塞或其他原因引起的肺動(dòng)脈高壓、預(yù)激綜合征；（4）近6個(gè)月內(nèi)腦卒中、急性心肌炎、嚴(yán)重肝腎功能不全、甲亢等嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、嚴(yán)重貧血、精神病病人、妊娠及哺乳期婦女。

1.4 治療方法 (1)對(duì)照組予以西地蘭0.2 mg靜推強(qiáng)心、速尿20 mg口服利尿、硝酸甘油10 mg靜滴擴(kuò)血管等心衰常規(guī)治療。 (2)治療組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加溫心顆粒，基本方藥：紅景天15 g，茯苓30 g，桂枝20 g，白術(shù)15 g，葶藶子20 g，炙甘草10 g。每日1劑，分2次開水沖服。4周為1個(gè)療程，觀察1個(gè)療程。

1.5 檢測(cè)方法 ①血漿BNP水平測(cè)定：采用熒光免疫法。所有研究對(duì)象治療前第1天和1個(gè)療程結(jié)束后清晨空服取肘靜脈血1.5 mL，加入EDTA抗凝管中混勻，離心留取血漿待測(cè)。②血漿AngII水平檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫法。所有研究對(duì)象治療前第1天和1個(gè)療程結(jié)束后清晨空服取肘靜脈血3 mL，用肝素作為抗凝劑，30 min內(nèi)以1000 g離心力離心15 min，取上清置于－80℃冰箱保存?zhèn)錂z，避免反復(fù)凍融。檢測(cè)用試劑盒由解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放免所提供。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥治療慢性心力衰竭的臨床指導(dǎo)原則》制定如下療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。①臨床控制：心功能糾正至Ⅰ級(jí)，癥狀、體征基本消失，各項(xiàng)檢查基本恢復(fù)正常；②顯效：心功能進(jìn)步2級(jí)以上，而未達(dá)到Ⅰ級(jí)，癥狀、體征及各項(xiàng)檢查明顯改善；③有效：心功能進(jìn)步1級(jí)，而未達(dá)到Ⅰ級(jí)，癥狀、體征及各項(xiàng)檢查有所改善；④無(wú)效：心功能無(wú)明顯變化，病情加重或死亡。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量數(shù)據(jù)以（x±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；組內(nèi)治療前后比較時(shí)采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較 由表1可見，2組臨床療效比較，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。

表1 對(duì)照組與治療組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2 組心臟彩超參數(shù)比較 2組治療前每搏輸出量（SV）、心臟指數(shù)（CI）、射血分?jǐn)?shù)（EF） 數(shù)據(jù)之間無(wú)顯著性差異，治療后治療組SV、CI、EF改善顯著優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表2 2組治療前后SV、CI、EF數(shù)據(jù)變化比較 （x±s）

2.3 2 組血漿BNP、AngII水平比較 2組治療前血漿BNP、AngII水平之間無(wú)顯著性差異，治療后治療組血漿BNP、AngII水平改善顯著優(yōu)于對(duì)照組。見表3。

表3 2組血漿BNP、AngII水平比較 （x±s）

2.4 對(duì)照組與治療組不良反應(yīng)情況 在用藥周期中2組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。治療組中有1例在治療中服藥后出現(xiàn)輕度腹瀉不適、無(wú)腹痛，未經(jīng)特殊處理及停藥后自主緩解，余無(wú)特殊異常，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

3.1 中醫(yī)對(duì)于CHF病機(jī)的認(rèn)識(shí) CHF指由任何初始心肌損傷引起心臟結(jié)構(gòu)或功能變化，導(dǎo)致心室泵血和 (或)充盈功能低下的一種復(fù)雜的臨床綜合征，已逐漸成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥[3]。隨著生活水平的進(jìn)步及診斷普及，發(fā)病率越來(lái)越高，嚴(yán)重影響國(guó)民健康，而在傳統(tǒng)中醫(yī)典籍中沒(méi)有CHF這一記載，當(dāng)代醫(yī)家們傾向于使用“心衰”作為中醫(yī)認(rèn)識(shí)該類疾病的病名，并得到專家的一致認(rèn)同[4]。當(dāng)代大多醫(yī)家根據(jù)CHF的臨床癥狀，往往將其歸屬于“心脹”“水腫”“心痹”等范疇[5]。此類認(rèn)識(shí)與《內(nèi)經(jīng)》的認(rèn)識(shí)一脈相傳，如《靈樞·脹論》云：“氣脹者，煩心短氣，臥不安。”此即記錄典型的心衰癥狀，并認(rèn)為其發(fā)病的病機(jī)為氣機(jī)不暢；而《素問(wèn)·逆調(diào)論》云：“若心氣虛衰，可見喘息持續(xù)不己?！贝艘酁樾乃グY狀，而此處認(rèn)為其發(fā)病乃因由心氣虛衰而致；而“心衰”一詞，與臨床癥狀相關(guān)時(shí)，最早出于《脈經(jīng)·脾胃部第三》，其有語(yǔ)云：“心衰則伏，肝微則沉，故令脈伏而沉?！盵6]而仲景在《金匱要略》論述胸痹病機(jī)時(shí)認(rèn)為胸痹的發(fā)病因于“陽(yáng)微陰弦”，然其在“心痹”中亦有相似之處。綜上可知中醫(yī)所認(rèn)識(shí)之“心衰”，首者多由心氣虛衰致使心主之功能失常；其次可因心陽(yáng)不足致使心主溫煦之功減退而致虛衰之證；第三可因?yàn)闅鈾C(jī)不暢，中焦脹滿不舒而致心衰；第四可因水濕痰瘀阻滯心脈，致使水滯中焦發(fā)為心衰。

3.2 六味溫心顆粒治療CHF的處方依據(jù) 據(jù)上可知，心衰之發(fā)病多由于心氣、心陽(yáng)虛衰，中焦氣機(jī)不暢、運(yùn)化無(wú)權(quán)，致使水濕痰瘀阻滯心脈而發(fā)病，或是單一因素而為之，亦可多種因素兼夾發(fā)病，甚至諸害齊至。故此，治當(dāng)以溫心陽(yáng)，補(bǔ)心氣，暢中焦，逐水濕，祛頑痰，化瘀血為上。六味溫心顆粒取意于仲景苓桂術(shù)甘湯，以之既可逐水飲、暢中焦，還可溫心陽(yáng)；加用葶藶子更增強(qiáng)其化痰飲之功；紅景天一味，現(xiàn)代研究闡述其具有良好的抗缺氧作用[7]，《本草綱目》亦把其列為“上品”，臨床運(yùn)用表明其具有通絡(luò)、益氣、活血、養(yǎng)陰之功效，二者加入苓桂術(shù)甘湯中，使其溫而不燥、補(bǔ)而不滯、利水不傷陰、化瘀不傷正，從而達(dá)到治療心衰之目的。

3.3 六味溫心顆粒對(duì)CHF患者心功能及血漿BNP、AngII濃度影響 根據(jù)臨床癥狀改善程度可知，服用六味溫心顆粒，患者臨床癥狀改善程度明顯高于對(duì)照組，且具有臨床意義，說(shuō)明其能使CHF患者提高運(yùn)動(dòng)奈量。而其具體機(jī)制可能與服用六味溫心顆粒后明顯降低患者血漿BNP、AngII濃度相關(guān)。其中BNP檢測(cè)是目前是CHF的定量標(biāo)志物，有研究表明[8]，BNP的升高與心力衰竭程度呈正相關(guān)性，因?yàn)锽NP能夠興奮神經(jīng)系統(tǒng)、抑制內(nèi)皮激素與垂體加壓素的釋放而達(dá)到抑制心室重構(gòu)以保護(hù)心臟的目的，但其是一種自我保護(hù)機(jī)制調(diào)節(jié)激素，隨著癥狀加重而分泌增加，故且其可以在一定程度上反應(yīng)左心室、瓣膜及右心室的功能障礙程度，是一個(gè)診斷CHF的敏感指標(biāo)，也是臨床常用指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，六味溫心顆粒聯(lián)合基礎(chǔ)治療后患者血漿BNP水平較治療前明顯降低、且明顯低于常規(guī)對(duì)照治療組，說(shuō)明六味溫心顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥能夠降低患者血漿BNP水平，這也可能是患者臨床癥狀改善的機(jī)理之一。同時(shí)，大量的基礎(chǔ)研究表明，AngII是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的重要調(diào)控物質(zhì)，其之間參與心室重構(gòu)，并對(duì)心肌細(xì)胞的凋亡也產(chǎn)生一定的影響[9-10]。同時(shí)研究表明AngII是一種對(duì)血管具有強(qiáng)烈收縮作用的物質(zhì)，長(zhǎng)期的AngII升高將導(dǎo)致心臟前負(fù)荷增加，對(duì)其重建是一個(gè)災(zāi)難性的后果，進(jìn)一步加劇心衰的進(jìn)程。而本課題研究揭示，使用六味溫心顆粒后患者血漿AngII水平，較治療前明顯降低、且明顯低于常規(guī)對(duì)照治療組，表明六味溫心顆粒能夠抑制患者血漿AngII釋放，這也可能是其能夠改善患者心功能的重要作用機(jī)制之一。

3.4 六味溫心顆粒對(duì)CHF患者心肌重構(gòu)的影響 目前臨床與基礎(chǔ)研究均認(rèn)為血漿BNP是衡量左心室收縮功能不全的重要敏感指標(biāo)，同時(shí)有學(xué)者研究指出：心室壁厚度及血管壁脆性的增加和BNP合成與分泌密切相關(guān)[11]。同時(shí)有學(xué)者指出：CHF患者Ang II水平明顯增高[12]。故此二者均是反應(yīng)心肌重構(gòu)的重要指標(biāo)，本研究患者經(jīng)六味溫心顆粒治療后BNP水平與AngII水平均有明顯下降，同時(shí)臨床數(shù)據(jù)SV、CI、EF等經(jīng)治療后均有不同程度改善，說(shuō)明中醫(yī)藥在提高心肌能力，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)方面具有重要意義。

由上可知，在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用六味溫心顆粒能夠明顯改善CHF患者的近期心功能而提高療效，根據(jù)檢測(cè)可知，其機(jī)制可能與聯(lián)用六味溫心顆粒后進(jìn)一步降低患者血漿BNP與AngII的分泌，從而逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心室功能相關(guān)。

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