老年人阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征致高血壓研究進展

侯慧敏 李佳名 陳 俠 秦秀嬌 董 賓 崔志韜 趙慧穎

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，吉林 長春 130021)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)是睡眠中反復(fù)上呼吸道塌陷的一種常見的疾病，導(dǎo)致氧飽和度下降和睡眠中斷。癥狀包括打鼾、睡眠窒息和嗜睡。與心肌梗死、充血性心力衰竭、腦卒中、糖尿病、系統(tǒng)性高血壓等疾病密切相關(guān)，也是導(dǎo)致道路交通事故的一項重要因素〔1〕。30%以上的高血壓患者合并有OSAS，而50%以上的OSAS患者患有高血壓。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球約有4%的男性患有OSAS，65歲以上的老年人OSAS的患病率高達20%～40%〔2〕；在中國老年人社區(qū)調(diào)查結(jié)果也顯示，男性睡眠呼吸暫停的發(fā)病率為70%，女性是56%。OSAS嚴(yán)重程度與高血壓水平密切相關(guān)，是高血壓的獨立危險因素。因此，提高對老年人OSAS導(dǎo)致高血壓機制的認(rèn)識及掌握老年人OSAS導(dǎo)致高血壓的治療方法，對老年人的健康及生活質(zhì)量的提高有重要意義。

1 老年人氣道結(jié)構(gòu)特點

傳統(tǒng)上，阻塞性睡眠呼吸暫停主要是上氣道解剖學(xué)的問題，顱面結(jié)構(gòu)或體脂降低了咽部氣道腔的大小，導(dǎo)致氣道塌陷的可能性增加。清醒時，氣道被眾多上氣道擴張肌的高活躍性刺激保持打開，但在睡眠開始后，當(dāng)肌肉活動減少時，氣道就會塌陷。隨著年齡的增加，老年人上腭部軟腭肌肉松弛明顯，呼吸道彈性及相應(yīng)功能也會降低，此外老年人可能由于肺組織彈性下降而導(dǎo)致肺容積減少，從而導(dǎo)致上呼吸道梗阻。由于缺乏膠原蛋白或睡眠質(zhì)量差導(dǎo)致的喚醒閾值降低，老年人氣道更容易收縮。最后，上氣道擴張肌的敏感性可能會隨著年齡的增長而下降。因此，老年人更易發(fā)生睡眠呼吸暫停。

2 老年OSAS患者“杓形”血壓結(jié)構(gòu)的改變

正常人睡眠開始時血壓開始下降，至慢波睡眠時達最低，此后血壓逐漸上升，呈現(xiàn)“杓形”血壓結(jié)構(gòu)改變。一般單純高血壓患者也為“杓形”血壓結(jié)構(gòu)，只有少數(shù)人合并非“杓形”血壓結(jié)構(gòu)改變。但睡眠呼吸暫停時，患者無論有無高血壓，患者血壓結(jié)構(gòu)均呈反“杓形”血壓結(jié)構(gòu)變異，曾堅等〔3〕對120例OSAS合并高血壓的患者進行晝夜血壓節(jié)律監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)血壓晝夜節(jié)律消失，隨病情加重非“杓形”血壓結(jié)構(gòu)變化越明顯。

3 老年人OSAS致高血壓的影響因素

3.1交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加 研究表明，OSAS患者血壓增高與夜間交感神經(jīng)興奮性增加密切相關(guān)〔4〕。夜間反復(fù)發(fā)生睡眠呼吸暫停，導(dǎo)致血氧降低、血CO2分壓升高，刺激中樞和外周化學(xué)感受器導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增加，這種作用不論是在睡眠還是在覺醒狀態(tài)都存在〔5〕。反復(fù)睡眠呼吸暫停的發(fā)生可導(dǎo)致夜間機體乏氧，Wan等〔6〕研究表明間歇性低氧可刺激大鼠交感神經(jīng)興奮性增高，從而刺激機體分泌大量的血管收縮素，刺激血管收縮，使血壓升高，而這種刺激作用具有明顯的低氧程度依賴性。此外心肌交感神經(jīng)興奮性的增加還可促使心肌收縮力加強，心率加快，血管阻力增加，從而使血壓升高〔7〕。

3.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活 OSAS是引起難治性高血壓的最常見原因，它被認(rèn)為是由RAAS的激活所致。缺氧、高碳酸血癥可刺激機體交感神經(jīng)興奮性增加，從而激活RAAS。在RAAS中，腎素將血管緊張素轉(zhuǎn)化為血管緊張素(Ang)Ⅰ，通過血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)轉(zhuǎn)化為AngⅡ，與血管受體(AT)1結(jié)合，導(dǎo)致血壓升高〔8〕。腎素和醛固酮水平升高直接導(dǎo)致高血壓，抑制ACE、AngⅡ或AT1可降低血壓。Jin等〔9〕發(fā)現(xiàn)OSAS與較高的Ang和醛固酮水平相關(guān)，尤其是在高血壓患者中，OSAS可以引起高血壓，至少部分是通過刺激RAAS活性引起的。陳玉嵐等〔10〕實驗也表明老年人醛固酮水平較中青年增高。此外RAAS的激活，引起醛固酮分泌增加的同時，導(dǎo)致水鈉潴留，機體夜間體液重新分布引起上呼吸道水腫而加重OSAS。王茜等〔11〕研究也表明RAAS是睡眠呼吸暫停參與高血壓形成的重要機制。

3.3血管內(nèi)皮功能損傷及炎性反應(yīng) 血管內(nèi)皮功能損傷及機體炎癥也影響著血壓的升高。正常情況下血管內(nèi)皮會分泌一些血管收縮因子如內(nèi)皮素(ET)-1、Ang等，同時還會分泌血管舒張因子，如一氧化氮(NO)、前列環(huán)素等。正常情況下這些因子維持著動態(tài)平衡，共同調(diào)節(jié)血管的收縮及舒張功能，維持血壓的動態(tài)平衡。OSAS患者由于夜間反復(fù)低氧，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞ET分泌增加，而NO分泌降低，導(dǎo)致血管收縮加強，血壓增高。夜間反復(fù)低氧，還可刺激血清低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α，曹悅鞍等〔12〕通過觀察OSAS患者血清HIF-1α和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，發(fā)現(xiàn)OSAS患者血清HIF-1α和VEGF的高表達可能是影響患者夜間血壓升高的危險因素。此外，OSAS往往與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)，反復(fù)低氧及再氧合刺激機體氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量的炎性因子，如：白細(xì)胞介素(IL)-6、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α等〔13～15〕。這些炎性因子可促進血管平滑肌細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致血管重塑，而血管舒張因子NO產(chǎn)生降低，進而導(dǎo)致血管收縮，血壓增高。

3.4肥胖 肥胖的人好發(fā)生OSAS，有研究表明肥胖程度與OSAS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)〔16〕。Wang等〔17〕選取440例老年高血壓患者作為研究對象，同時對OSAS高?；颊哌M行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測，共完成PSG監(jiān)測235例，確診OSAS 196例，檢出率83.40%。正常身體質(zhì)量指數(shù)組、超重組和肥胖組檢出率分別為56.52%、92.37%和100.00%(χ2=36.438，P<0.001)。正常腰圍組和中央型肥胖組分別為74.42%和88.59%(χ2=7.539，P=0.016)。肥胖伴有高血壓的老年人更容易發(fā)生OSAS。肥胖患者由于血管外周脂肪組織增加，可導(dǎo)致瘦素、驅(qū)化素等多種脂肪因子分泌增加，進而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，使血管平滑肌細(xì)胞增殖、血管重塑，使血壓升高〔18〕。從另一方面也說明了肥胖為OSAS和高血壓的共同危險因素。此外，肥胖的人易患有高胰島素血癥，導(dǎo)致機體對鈉、水重吸收增加，從而使血容量增加，升高血壓。

3.5遺傳因素 OSAS是多基因遺傳病，發(fā)病受遺傳因素影響〔19〕。有候選基因或基因變異，如：載脂蛋白E、CRP、膠質(zhì)細(xì)胞系衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子、5-羥色胺受體等〔20〕，但研究樣本量較少，統(tǒng)計學(xué)意義尚不能達到全基因組水平。雖然研究表明OSAS受遺傳影響，但這種影響是不確定的，OSAS是一種常見但復(fù)雜的睡眠障礙，具有多種表型成分，如肥胖、呼吸神經(jīng)控制異常、顱面特征；這些使得OSAS基因決定因素的鑒定變得復(fù)雜。

3.6其他因素 此外，與年齡無關(guān)和體重指數(shù)無關(guān)的更年期女性也是一個危險因素。更年期可能與身體脂肪再分配到中樞區(qū)域和肌肉量的減少有關(guān)(與脂肪質(zhì)量成比例地增加)。最后，吸煙也常與OSAS有關(guān)。雖然這一關(guān)聯(lián)的確切機制尚不清楚，但可能包括上氣道炎癥、鼻塞、氣道感覺減弱及因睡眠不穩(wěn)定而引起的覺醒閾值降低或頻繁的覺醒。更全面地了解OSAS的發(fā)病機制及其危險因素，可能找到治療或預(yù)防疾病的新方法。

4 老年人OSAS診斷標(biāo)準(zhǔn)

老年人睡眠呼吸暫停導(dǎo)致的打鼾、夜間憋醒、尿頻、心腦血管并發(fā)癥和呼吸系統(tǒng)疾病較青年人明顯嚴(yán)重〔21〕。目前，對OSAS的最佳檢測是在實驗室中進行的一種夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，其主要測量方法是睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)，是診斷OSAS的金標(biāo)準(zhǔn)。國際上成人OSAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為AHI>5次/h，但對于老年患者來說，老年人很少因睡眠障礙而就診，往往是因為其并發(fā)癥而就診，這就大大減少了老年OSAS的知曉率和診斷率。另一方面，老年人由于其自身的生理結(jié)構(gòu)特點及睡眠特點，是否需要調(diào)整診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未有明確的定論。是否將睡眠呼吸紊亂指數(shù)、血氧飽和度及其他相關(guān)指標(biāo)綜合考慮，需要進一步研究。

5 老年人OSAS合并高血壓的治療

對于老年人OSAS合并高血壓的治療，一方面注意老年人原發(fā)病的同時也應(yīng)注意其并發(fā)癥的治療。

5.1藥物治療 對于OSAS合并的高血壓，選擇有針對性的降壓藥物是十分必要的。Ang轉(zhuǎn)換酶抑制劑和受體拮抗劑可有效拮抗OSAS導(dǎo)致的夜間交感神經(jīng)興奮作用及鈉、水潴留，明顯降低血壓晝夜變化，改善呼吸暫停，調(diào)整睡眠結(jié)構(gòu)〔22,23〕。

5.2持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)治療 CPAP是目前國際上推薦的OSAS的治療方案，其原理是用一個空氣泵，將空氣過濾凈化，經(jīng)鼻面罩以一定正壓(0.2～2.0 kPa)輸送給患者，壓力過大患者會有憋悶，老年人由于耐受性差，治療上可能需要較低的壓力。Serrano等〔24〕通過對103例患有OSAS平均年齡為(71.5±4.19)歲的老年患者進行3個月CPAP治療后，發(fā)現(xiàn)老年人白天嗜睡的癥狀明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。CPAP治療老年OSAS患者有助于改善健康相關(guān)生存質(zhì)量(HRQL)，減少日間嗜睡。經(jīng)CPAP治療后，患者呼吸暫停次數(shù)、血壓、睡眠結(jié)構(gòu)明顯改善，生活質(zhì)量提高，心腦血管并發(fā)癥減少。

5.3口腔矯正器及手術(shù) de Lourdes Rabelo Guimar?es等〔25〕通過對48例嚴(yán)重OSAS患者采用舌形矯形和聯(lián)合矯形治療。治療前后進行多導(dǎo)睡眠圖檢查。結(jié)果顯示患者治療后最低血氧飽和度顯著改善(P≤0.001)，口腔矯正器的使用使重度OSAS患者的中樞和混合型睡眠呼吸障礙趨于正常化。但此項治療方法只能預(yù)防OSAS，尚無治愈可能。另外，手術(shù)可以直接解除上氣道狹窄，但阻塞部位確定困難，手術(shù)難度系數(shù)大，且老年人手術(shù)耐受性較青年人差，術(shù)后效果難以評估。因此要嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證。此外，調(diào)整睡眠姿勢、飲食結(jié)構(gòu)，減輕體重、中醫(yī)中藥等〔26,27〕對老年人OSAS的預(yù)防也有一定指導(dǎo)作用。