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    人類免疫缺陷病毒動(dòng)物模型在相關(guān)神經(jīng)病變的研究應(yīng)用

    2018-01-24 00:56:42易智華周聰發(fā)何雪瑩梁尚棟
    中國藥理學(xué)通報(bào) 2018年4期
    關(guān)鍵詞:動(dòng)物模型神經(jīng)病轉(zhuǎn)基因

    易智華,周聰發(fā),何雪瑩,梁尚棟

    (南昌大學(xué)1. 護(hù)理學(xué)院、2. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室、3. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院解剖學(xué)教研室,江西 南昌 330006)

    人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起全身免疫系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害, 使疾病逐漸發(fā)展為獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)[1]。在疾病發(fā)展過程中,HIV病毒蛋白損害HIV陽性個(gè)體的神經(jīng)系統(tǒng),使其中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)感染HIV,導(dǎo)致感染者出現(xiàn)HIV 相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙綜合征(HIV-1 associated neurocognitive disorders,HAND)、外周神經(jīng)病變等并發(fā)癥。HIV動(dòng)物模型在HIV相關(guān)神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制研究中具有重要作用。本文主要綜述HIV-1動(dòng)物模型在相關(guān)神經(jīng)病變病理機(jī)制的研究應(yīng)用。

    1 HIV動(dòng)物模型的簡述

    1.1HIV-1神經(jīng)病理痛動(dòng)物模型外周神經(jīng)病變最常見的形式是HIV相關(guān)的感覺神經(jīng)病變(HIV-related sensory neuropathy,HSN),其中由HIV 感染引起的稱為遠(yuǎn)端感覺多發(fā)性神經(jīng)病變(distal sensory polyneuropathy,DSP);而由抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療引起的感覺神經(jīng)病變稱為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒毒性神經(jīng)病變。HIV相關(guān)的感覺神經(jīng)病變常見病癥是慢性神經(jīng)病理痛。

    1.1.1HIV-1病毒蛋白誘發(fā)神經(jīng)病理痛模型HIV-1共編碼9種病毒蛋白,包括3種結(jié)構(gòu)蛋白(Env、Pol、Gag),2種必需的調(diào)控蛋白(Tat和Rev)和4種輔助蛋白(Vif、Vpr、Vpu、Nef)。Env和Vpr對外周感覺神經(jīng)元(疼痛感覺神經(jīng)元)發(fā)揮神經(jīng)毒性作用,鞘內(nèi)注射Env引起大鼠明顯的疼痛行為。Vpr增強(qiáng)背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia , DRG)神經(jīng)元的興奮性,HIV-1 gp120(Env的表面結(jié)構(gòu)蛋白)和HIV-1 Tat蛋白可通過直接作用于感覺神經(jīng)元產(chǎn)生疼痛信號(hào) 。

    將氧化纖維素海綿浸浴病毒蛋白(如gp120等),輕輕包繞坐骨神經(jīng)三支分叉近端,再縫合肌肉與皮膚,病毒蛋白即可持續(xù)作用于坐骨神經(jīng)而造成手術(shù)側(cè)后爪的機(jī)械痛敏與熱痛敏升高,即可建造HIV-1病毒蛋白誘發(fā)的周圍神經(jīng)病理痛模型[2-3]。

    1.1.2抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療引發(fā)神經(jīng)病理痛模型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄抑制劑(NRTIs)地丹諾辛(didanosine)、扎西他濱(zalcitabine,ddC)、司他夫定(stavudine d4T)等可引起DSP。將ddC、ddI、d4T等藥物靜脈或腹腔注射可引起動(dòng)物神經(jīng)病理痛模型[4]。

    研究發(fā)現(xiàn),ddC 和d4T 聯(lián)合注射后1 d即發(fā)生機(jī)械痛敏與冷痛敏,可能是通過腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)介導(dǎo)的JNK信號(hào)通路完成的,阻斷BDNF可抑制早期機(jī)械痛敏的發(fā)展[4]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)給予ddC后,部分神經(jīng)絲蛋白(NF)的表達(dá)升高,包括NF-M和NF-H,其中NF-H的表達(dá)上調(diào)可能是通過參與神經(jīng)生長與分化的RNA結(jié)合蛋白(HuD)介導(dǎo)的[4]。

    1.1.3HIV-1病毒蛋白與抗逆轉(zhuǎn)錄藥物協(xié)同作用的神經(jīng)病理痛模型HIV病毒產(chǎn)物與NRTIs 聯(lián)合使用可增加DSP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用gp120轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行地丹諾辛治療,則其熱痛敏、無髓鞘軸突的缺失和BDNF的減少,比單純的gp120轉(zhuǎn)基因小鼠或單純使用地丹諾辛的小鼠模型更嚴(yán)重[5-6]。采用司他夫定治療的HIV病人,其DSP的患病率高于其他HIV患者。Gp120與ddC聯(lián)合使用可損傷DRG神經(jīng)元軸突[5]。用浸浴了gp120的氧化纖維素海綿包繞在坐骨神經(jīng)上,并在術(shù)中及術(shù)后腹腔注射ddC,可構(gòu)建此類大鼠模型[6]。

    1.2HIV相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙綜合征動(dòng)物模型HIV轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型其中包括HIV-1病毒蛋白gp120轉(zhuǎn)基因鼠模型、tat轉(zhuǎn)基因鼠(將tat基因包括LTR基因轉(zhuǎn)入小鼠)、LTR轉(zhuǎn)基因鼠(主要用于LTR研究的模型)、nef轉(zhuǎn)基因鼠(將HIV-1Bru的nef基因接在鼠T細(xì)胞受體VB8.3的B鏈增強(qiáng)子/啟動(dòng)子控制之下,得到3個(gè)不同的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物鼠系)、全病毒基因轉(zhuǎn)基因鼠等[5]。

    1.2.1HIV-1全病毒基因轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型將HIV-1病毒基因組直接轉(zhuǎn)入大鼠類動(dòng)物的疾病模型,使全病毒基因在很多組織器官中表達(dá)。此模型動(dòng)物不具有傳染性,且不需要高水平生物安全實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。這種模型可用于闡明HIV病毒基因產(chǎn)物累積所引起的相關(guān)疾病進(jìn)展的潛在機(jī)制[5]。HIV-1轉(zhuǎn)基因(HIV-1Tg)模型是從一個(gè)完整的前病毒質(zhì)粒(pNLS-3)非傳染性克隆體發(fā)展而來。HIV-1轉(zhuǎn)基因動(dòng)物均為半合子,將轉(zhuǎn)基因并入其2個(gè)等位基因中的1個(gè)復(fù)本中。因此,當(dāng)與野生型生育的F344大鼠交配后,其子代是HIV-1Tg大鼠或野生型(Tg-wild type)。

    HIV-1轉(zhuǎn)基因大鼠模型已廣泛應(yīng)用于HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知功能及行為研究中。此外,還有由非傳染性的HIV-1前病毒建立的全病毒轉(zhuǎn)基因小鼠模型。

    1.2.2HIV病毒蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠模型將HIV-1病毒蛋白轉(zhuǎn)入小鼠,建立gp120、tat與nef轉(zhuǎn)基因鼠模型[5,7]。其方法主要是構(gòu)建受膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)啟動(dòng)子調(diào)控的gp120、tat轉(zhuǎn)基因載體,制備gp120、tat轉(zhuǎn)基因鼠。Gp120轉(zhuǎn)基因鼠也可以神經(jīng)原纖維素(neurofila-mentlight, NFL)為啟動(dòng)子,由神經(jīng)細(xì)胞特異性分泌gp160,gp160在鼠體內(nèi)分解出gp120而制備。也可將HIV-1 B亞型的nef基因接在鼠T細(xì)胞受體VB8.3的B鏈增強(qiáng)子/啟動(dòng)子控制之下,得到3個(gè)不同的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物鼠系。

    1.3HIV免疫缺陷病毒感染靈長類動(dòng)物模型有40多種非洲獼猴和猿是類人猿免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV)的自然宿主,長期的病毒宿主共進(jìn)化使SIV宿主一般都不會(huì)因感染而發(fā)展為AIDS病。相反,非逆轉(zhuǎn)錄病毒自然宿主的亞洲獼猴感染某些SIV病毒株可能發(fā)展為AIDS疾病 。

    1.3.1猴免疫缺陷病毒(SIV)/獼猴模型獼猴模型又稱猴艾滋病病毒模型,即SIV感染獼猴模型。與非洲猴的感染不同,亞洲獼猴可感染某些與人類HIV-1極相似的SIV病毒株,或利用嵌合的SHIV病毒,由此成為研究HIV/AIDS最常用的非自然發(fā)生的SIV動(dòng)物感染模型。常用的模型主要有恒河猴、豬尾猴和食蟹猴SIV感染模型[7]。

    1.3.2人猴免疫缺陷嵌合病毒(simian/human immunodeficiency virus,SHIV)/獼猴模型(含有HIV-1和SIV基因的SHIV)利用CCR5作為共受體,SIV致病毒株感染CD4+T細(xì)胞池,并表達(dá)Env包膜蛋白以中和抗體,造成AIDS病癥狀。用HIV-1的rev、tat、vpu和env基因代替SIV mac239的rev、tat和env基因,可產(chǎn)生SHIVs嵌合體。這種病毒在獼猴體內(nèi)很少復(fù)制,但通過長期研究已經(jīng)使它們獲得有效復(fù)制并產(chǎn)生致病能力[7]。

    2 HIV動(dòng)物模型在神經(jīng)病變中的應(yīng)用研究

    2.1HIV病毒蛋白誘發(fā)神經(jīng)損傷基因芯片檢測分析表明,大鼠使用gp120后,促炎因子和抗炎因子的基因表達(dá)都將發(fā)生變化。gp120處理后,神經(jīng)元MCP1/CCR2信號(hào)通路發(fā)生改變,可上調(diào)TNF-α的表達(dá)。HIV gp120在人類成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞內(nèi)刺激CXCR4和激活促凋亡途徑,gp120也通過與CCR5受體相互作用而誘導(dǎo)凋亡[5]。病毒蛋白gp120結(jié)合趨化因子受體CXCR4,也是通過與CCR5受體相互作用而誘導(dǎo)的凋亡[5]。p38 MAPK信號(hào)通路的激活可介導(dǎo)gp120在神經(jīng)元導(dǎo)致的神經(jīng)毒性效應(yīng)。gp120刺激N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)可引起神經(jīng)元損傷和凋亡。過度刺激NMDAR可造成大量Ca2+內(nèi)流,從而在神經(jīng)凋亡和壞死的過程中,產(chǎn)生自由基(如NO)和活性氧成分[8]。gp120處理培養(yǎng)的人星形膠質(zhì)細(xì)胞引起參與抗氧化反應(yīng)的基因表達(dá),證明gp120在誘導(dǎo)氧化應(yīng)激中發(fā)揮作用[9]。

    病毒蛋白tat則通過過度刺激NMDA受體,并與神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)受體基因家族相互作用,誘導(dǎo)凋亡[8]。轉(zhuǎn)基因表達(dá)tat和外源性tat[5]均會(huì)損傷學(xué)習(xí)和記憶功能[10-11]。

    其它病毒蛋白如Vpr和Vpu,也有神經(jīng)毒性效應(yīng),產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子[5],并影響CNS功能和行為,包括標(biāo)準(zhǔn)學(xué)習(xí)任務(wù)中的記憶能力[12]。

    2.2HIV-1動(dòng)物模型的神經(jīng)炎癥反應(yīng)HIV病毒蛋白產(chǎn)生的毒性效果可造成神經(jīng)炎癥和神經(jīng)機(jī)能障礙。HIV-1病毒蛋白如gp120和tat可進(jìn)入腦部,并對神經(jīng)產(chǎn)生毒性,在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)誘導(dǎo)生成細(xì)胞因子而產(chǎn)生炎癥[13],表現(xiàn)為適應(yīng)性的急性炎癥反應(yīng)或獨(dú)立發(fā)生的慢性炎癥,慢性炎癥可導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變[14]。gp120在大鼠和人類還可誘導(dǎo)激活炎性細(xì)胞因子,如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和CCL5[5]。研究發(fā)現(xiàn),HIV-1Tg大鼠炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β的mRNA和蛋白水平明顯高于對照組,而對神經(jīng)具有保護(hù)作用的BDNF卻減少[5,8],促炎性因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β上調(diào),部分是因?yàn)镠IV-1感染者的神經(jīng)退行性變所致[14]。促炎性細(xì)胞因子和其它免疫細(xì)胞產(chǎn)物(如含氮氧化物和花生四烯酸)的增加,均可造成神經(jīng)元損傷,最終導(dǎo)致神經(jīng)病變并發(fā)展成HAND[5,8]。P2X1、P2X7、P2Y1受體參與HIV在巨噬細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制,其中P2X1受體在HIV進(jìn)入巨噬細(xì)胞中具有重要作用。

    2.3HIV動(dòng)物模型與神經(jīng)病理痛HIV-1感染可引起某些神經(jīng)病變,造成AIDS相關(guān)感覺功能紊亂,其主要表現(xiàn)為慢性神經(jīng)病理痛[3,6,15-16]。慢性神經(jīng)病理痛是HIV-1感染病人最常見的神經(jīng)病變,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。病變發(fā)生時(shí),DRG的中樞和周圍傳入神經(jīng)纖維均受損,神經(jīng)末梢的傷害性刺激信號(hào)可傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明,HIV-1病毒蛋白可引發(fā)痛行為,用gp120處理的大鼠出現(xiàn)熱痛敏和機(jī)械痛敏行為。gp120引起的相關(guān)神經(jīng)病變以DSP為主,病理特征包括DRG神經(jīng)元損傷及包圍在神經(jīng)元周圍的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞損傷,其癥狀主要有周圍神經(jīng)病理痛,如觸誘發(fā)痛、痛覺過敏等[2,15,17]。

    上世紀(jì)90年代開始,臨床應(yīng)用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy, HAART)HIV取得突破性進(jìn)展。HAART可有效抑制HIV復(fù)制,重建患者免疫功能,明顯降低HIV相關(guān)疾病的病死率。但HAART不能徹底清除體內(nèi)的病毒,患者需要終身用藥,由此給患者帶來藥物不良反應(yīng)、病毒耐藥性等問題[3]。在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的藥物不良反應(yīng)中神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率非常高[3,18]。流行病學(xué)研究表明,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物引起的神經(jīng)病理痛患者占HIV并發(fā)感覺神經(jīng)病理性變化患者總數(shù)的比例已從20%增加到50%[3]。

    研究發(fā)現(xiàn),脂肪酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)參與gp120誘發(fā)的周圍神經(jīng)病理痛。HSV載體介導(dǎo)的GAD67可通過ROS和Wnt5a途徑,減輕gp120誘發(fā)的周圍神經(jīng)病理痛,并抑制線粒體分裂蛋白,從而減輕gp120引起的機(jī)械痛敏和線粒體的過氧化[19]。我們實(shí)驗(yàn)室的研究觀察到嘌呤信號(hào)受體參與介導(dǎo)HIV 蛋白及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療引起的神經(jīng)病理痛[2,15],應(yīng)用gp120蛋白誘導(dǎo)神經(jīng)病理痛動(dòng)物模型,動(dòng)物DRG中P2X3、P2X7、P2Y12受體表達(dá)升高,這些嘌呤受體可介導(dǎo)炎性因子釋放增加,使用相應(yīng)的特異性拮抗劑和某些中藥單體,可降低炎性因子表達(dá)和減輕模型鼠痛行為[2,15,17]。

    2.4HIV動(dòng)物模型與藥物成癮性的研究進(jìn)展HAART治療的患者持續(xù)存在相關(guān)神經(jīng)損傷,尤其是在海馬和顳皮層等與記憶、空間認(rèn)知、動(dòng)機(jī)和運(yùn)動(dòng)有關(guān)的腦區(qū)。因此,HIV誘導(dǎo)的CNS炎癥可能是使用成癮性藥物隱含的關(guān)鍵機(jī)制。藥物濫用在HIV的感染擴(kuò)散中具有重要作用。有慢性反復(fù)藥物濫用與無藥物濫用的慢性HIV感染病人比較,其神經(jīng)退行性病變與神經(jīng)認(rèn)知癥狀更嚴(yán)重。藥物濫用與HIV感染之間相互作用的發(fā)生是因?yàn)樗幬锱cHIV病毒蛋白的靶標(biāo)均為神經(jīng)系統(tǒng),如多巴胺能通路。HIV-1感染可能改變個(gè)體對精神藥物的響應(yīng)率并增加藥物濫用的易感性[20]。

    反復(fù)暴露在甲基苯丙胺(METH脫氧麻黃堿)下將導(dǎo)致行為改變,如大鼠運(yùn)動(dòng)活力增加(抬肢)和出現(xiàn)刻板運(yùn)動(dòng)(重復(fù)頭部運(yùn)動(dòng))。這些變化是由行為敏化造成,提示神經(jīng)元適應(yīng)與藥物成癮和依賴有關(guān)[5]。給予相同劑量的METH時(shí),HIV-1Tg大鼠行為敏化比F344大鼠更明顯[21]。

    METH、嗎啡、酒精和尼古丁等成癮性藥物已證實(shí)可產(chǎn)生行為改變,HIV-1Tg大鼠表現(xiàn)出更復(fù)雜的藥物誘導(dǎo)的行為可塑性。對藥物濫用和成癮的神經(jīng)學(xué)機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn),慢性成癮性藥物的使用與神經(jīng)遞質(zhì)依賴通路的神經(jīng)元可塑性和異常有關(guān),如中腦緣的多巴胺獎(jiǎng)賞通路和內(nèi)源性阿片樣物質(zhì) (endogenous opiate substance, EOS)。膠質(zhì)細(xì)胞功能異??蓪?dǎo)致神經(jīng)病變[22]。HIV-1病毒產(chǎn)物打破存在于中樞免疫細(xì)胞(小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞)、外周免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)和神經(jīng)元通路之間的精確平衡,促使發(fā)生藥物誘導(dǎo)的行為和神經(jīng)可塑性改變。與成癮行為相關(guān)的神經(jīng)炎癥也可導(dǎo)致神經(jīng)傳遞依賴通路改變。神經(jīng)炎癥可造成神經(jīng)元損傷,從而導(dǎo)致多巴胺能系統(tǒng)失調(diào),且炎性細(xì)胞因子能改變?chǔ)贪⑵荏w(Mu opioid receptors, MOR)的表達(dá),后者是EOS的一個(gè)重要成份。EOS顯示出與其他獎(jiǎng)賞系統(tǒng)[內(nèi)源性大麻素系統(tǒng) (endogenous cannabinoid system, ECS)]具有相互作用。研究報(bào)道,嗎啡與細(xì)胞和化學(xué)因子及其受體相互作用,使用嗎啡可促進(jìn)HIV-1感染發(fā)展為AIDS 。

    2.5HIV動(dòng)物模型與學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知損傷CNS是HIV-1早期的靶點(diǎn)。HIV-1Tg大鼠模型在研究HIV-1引起CNS病變方面已獲得較多成果,包括對學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知損傷的研究。感染發(fā)生之后,病毒即通過被感染的單核巨噬細(xì)胞滲入到腦部,病毒很快導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放,后者從免疫系統(tǒng)募集更多的單核細(xì)胞,血管周圍固有的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞也相繼被感染,加重神經(jīng)炎癥。HIV-1病毒蛋白,如gp120和tat會(huì)通過破壞血腦屏障(blood-brain barrier,BBB)的結(jié)構(gòu)而促使腦部炎癥的發(fā)生,對轉(zhuǎn)基因小鼠的研究證實(shí),可溶性的gp120和tat改變了BBB的完整性。研究發(fā)現(xiàn),認(rèn)知能力的減退部分是因?yàn)樯窠?jīng)炎癥。改良的HIV-1轉(zhuǎn)基因小鼠模型在腦部結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)出與HIV-1腦部損傷有關(guān)的神經(jīng)功能改變(如大腦皮層、海馬的損傷)[5]和與年齡相關(guān)的種屬特征行為改變和認(rèn)知表現(xiàn)。外源性gp120也可破壞鼠科動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶的能力。

    HIV-1Tg大鼠具有良好的基本運(yùn)動(dòng)能力,但缺乏完成復(fù)雜任務(wù)包括運(yùn)動(dòng)規(guī)劃的能力[23],在更復(fù)雜的測試中,表現(xiàn)較對照組差,成為神經(jīng)HIV的神經(jīng)認(rèn)知缺陷特征。習(xí)慣化的減弱與一些神經(jīng)退行性病變有關(guān),習(xí)慣化紊亂反映了認(rèn)知功能障礙(例如注意和注意過程),由此形成與神經(jīng)退行性病變相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知癥狀。HIV-1Tg大鼠習(xí)慣化較對照組減弱,有不同程度的執(zhí)行功能障礙。HIV-1Tg大鼠在T形迷宮中的本能交替較對照組明顯減少,提示工作記憶有所破壞。海馬神經(jīng)元過度興奮引發(fā)興奮性神經(jīng)毒性可導(dǎo)致神經(jīng)損傷[24],HIV-1Tg大鼠的這種損傷與HIV-1蛋白在海馬的表達(dá)有關(guān),也與神經(jīng)HIV的基因表達(dá)一致。海馬是HIV誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在腦區(qū)的靶標(biāo),表明HIV-1Tg大鼠類似于前述的行為學(xué)改變、工作記憶損傷也可能與腦部炎癥加重有關(guān)。

    在信號(hào)偵查任務(wù)中,HIV-1Tg轉(zhuǎn)基因大鼠在注意力、靈活性和抑制力等方面有受損表現(xiàn),表現(xiàn)為有擊打、躲避、正確拒絕的次數(shù)減少,而錯(cuò)誤警報(bào)的次數(shù)與對照組無差異;辨別閱讀中標(biāo)準(zhǔn)的獲得和反應(yīng)率有所下降;在反向?qū)W習(xí)中它們很難學(xué)習(xí)一個(gè)新的刺激反應(yīng)事件。這些發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知降低的HIV陽性個(gè)體一致,提示在CNS中持續(xù)存在的HIV-1病毒蛋白導(dǎo)致各種認(rèn)知損傷。在HAART治療階段,HIV-1陽性個(gè)體仍然經(jīng)歷著神經(jīng)認(rèn)知損傷,包括與皮層下和前額葉-紋狀體腦部損傷有關(guān)的注意力、記憶力、精神運(yùn)動(dòng)功能和行為靈活性的缺乏。Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),HIV-1Tg大鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)為獲得起始位置能力缺陷。曠場實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),HIV-1Tg大鼠會(huì)花費(fèi)更多的時(shí)間去了解周圍環(huán)境。T形迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),HIV-1Tg大鼠自主交替行為明顯減少。表明HIV-1Tg大鼠自主運(yùn)動(dòng)活力降低、習(xí)慣化減弱和探索行為有所改變。動(dòng)物行為動(dòng)機(jī)差異表明持續(xù)存在的HIV-1蛋白改變了神經(jīng)環(huán)路和行為表現(xiàn)。HIV-1Tg大鼠探索行為的改變可以反映出類似于人類HIV患者的認(rèn)知缺陷,該缺陷構(gòu)成HIV相關(guān)輕度神經(jīng)認(rèn)知病變的日常功能減低[5]。

    綜上所述,HIV-1相關(guān)神經(jīng)病變動(dòng)物模型種類較多,其中研究較成熟的有HIV-1Tg大鼠模型及HIV-1周圍神經(jīng)病變動(dòng)物模型等。這些動(dòng)物模型對于研究HIV-1引起的認(rèn)知行為改變、藥物依賴及神經(jīng)病理痛等相關(guān)神經(jīng)病變提供了重要作用。盡管如此,對于全面深入研究HIV-1相關(guān)神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制仍有不足,需要進(jìn)一步開展HIV動(dòng)物模型及其應(yīng)用研究,幫助更好地了解HIV相關(guān)神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制。

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