髕骨骨巨細(xì)胞瘤的外科治療

喬蘇遲 肖磊 劉暢 李誠 王志偉 徐衛(wèi)東

髕骨是原發(fā)骨腫瘤中較為罕見的發(fā)病部位[1]，常見于年輕患者人群，良性病變占 70%[2]。其中最常見的病理類型為骨巨細(xì)胞瘤，根據(jù) Mercuri 與Casadei[3]一篇 1900～2000 年的 384 例髕骨腫瘤文獻(xiàn)綜述，最常見的是骨巨細(xì)胞瘤 ( 33% )，其次是軟骨母細(xì)胞瘤 ( 16% )。

髕骨骨巨細(xì)胞瘤由于其部位的特殊性，處理起來往往較為棘手。如何更好地保證伸膝裝置功能的情況下盡可能減少腫瘤復(fù)發(fā)率、促進(jìn)功能恢復(fù)是臨床急須解決的問題。然而，關(guān)于髕骨骨巨細(xì)胞瘤的治療及臨床效果國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)較少，多數(shù)為個(gè)案報(bào)道?，F(xiàn)將我院 2002 年 2 月至 2015 年 6 月收治的髕骨骨巨細(xì)胞瘤患者臨床治療情況及隨訪資料報(bào)告如下，以分析髕骨骨巨細(xì)胞瘤患者的臨床療效，為相關(guān)患者治療方式選擇和減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥提供更好的理論依據(jù)。

材料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 腫瘤范圍局限于髕骨者；( 2 )手術(shù)方式為腫瘤刮除植骨術(shù)者；( 3 ) 病理證實(shí)為骨巨細(xì)胞瘤者；( 4 ) 術(shù)后隨訪＞1 年者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 合并嚴(yán)重骨質(zhì)疏松者；( 2 )合并免疫性系統(tǒng)疾病者；( 3 ) 就診時(shí)已出現(xiàn)病理性骨折者；( 4 ) 病理診斷為惡性或診斷不明確者；( 5 )病理診斷合并其它腫瘤或瘤樣病變者；( 6 ) 術(shù)前Campanacci 分級(jí)為 III 級(jí)者。

二、材料

手術(shù)前后使用的唑來膦酸為正大天晴生產(chǎn)的唑來膦酸注射液 ( 5 ml：4 mg )，術(shù)后使用的支具為長海醫(yī)院輔健門診制作的膝關(guān)節(jié)限位可調(diào)節(jié)支具。

三、患者資料及分組

本組共納入 16 例。根據(jù)治療方法，將患者分為對(duì)照組及干預(yù)組兩組。對(duì)照組：9 例，男 6 例，女3 例。平均年齡 40.11±11.22 ( 22～52 ) 歲。腫瘤位于左側(cè) 4 例，右側(cè) 5 例。Campanacci 分級(jí)：I 級(jí)3 例，II 級(jí) 6 例。

干預(yù)組：7 例，男 4 例，女 3 例。平均年齡33.57±11.19 ( 20～55 ) 歲。腫瘤位于左側(cè) 4 例，右側(cè) 3 例。Campanacci 分級(jí)：I 級(jí) 2 例，II 級(jí) 5 例。

兩組患者在年齡、性別、部位、Campanacci 分級(jí)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＞0.05 ) ( 表 1 )。

四、手術(shù)方法

16 例均行相同的手術(shù)方法。取平臥位，取髕骨前方縱行切口，暴露髕骨前方骨質(zhì)，于骨皮質(zhì)開窗，暴露髕骨內(nèi)腫瘤。使用刮匙反復(fù)刮除病灶組織，避免穿透骨皮質(zhì)，尤其是髕股關(guān)節(jié)面。使用99% 無水乙醇、雙氧水及注射用水反復(fù)沖洗滅活。使用電刀反復(fù)燒灼瘤壁后再次反復(fù)沖洗。取自體髂骨松質(zhì)骨，將自體骨植入髕股關(guān)節(jié)面軟骨下骨，其余部分骨缺損使用人工骨填塞充實(shí)。透視見骨缺損填充滿意。逐層縫合后使用膝限位可調(diào)節(jié)支具外固定制動(dòng)。

表1 兩組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of general information of the two groups

五、術(shù)前、術(shù)后處理及隨訪

兩組患者均于術(shù)前行切開活檢手術(shù)，術(shù)后病理確診為骨巨細(xì)胞瘤。術(shù)前均行胸部 CT 檢查未發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移。

干預(yù)組于術(shù)前予以 3 個(gè)療程唑來膦酸治療( 4 mg，1 次 / 4 周 )，療程結(jié)束后行 CT 及 X 線片檢查，記錄 CT 值，VAS 疼痛評(píng)分，膝關(guān)節(jié)周徑并與治療前進(jìn)行對(duì)比。

干預(yù)組于術(shù)后繼續(xù)予以 6 個(gè)療程唑來膦酸治療( 4 mg，1 次 / 4 周 )，對(duì)照組無特殊處理。

兩組預(yù)防性抗生素應(yīng)用至術(shù)后 48 h。術(shù)后指導(dǎo)患者行踝泵鍛煉，加強(qiáng)下肢舒縮等，雙下肢穿彈力襪預(yù)防深靜脈血栓。

兩組患者 6 周內(nèi)患肢持續(xù)佩戴支具，不負(fù)重拄拐行走。兩組患者于術(shù)后 6 個(gè)月內(nèi)每個(gè)月復(fù)查 X 線片，觀察植骨愈合情況。在術(shù)后 1 個(gè)月，3 個(gè)月及術(shù)后 6 個(gè)月分別進(jìn)行患肢 HSS 功能評(píng)分。隨訪期間觀察患者不良事件發(fā)生，包括腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤惡變、感染、下肢深靜脈血栓、病理性骨折等 ( 圖 1 )。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

16 例全部獲隨訪，對(duì)照組隨訪時(shí)間平均 24.6 個(gè)月 ( 14～42 個(gè)月，中位 28 個(gè)月 )，干預(yù)組隨訪時(shí)間平均 26.7 個(gè)月 ( 15～44 個(gè)月，中位 30 個(gè)月 )。

一、干預(yù)組術(shù)前用藥前后比較

與用藥前相比，用藥后患者病灶區(qū)域 CT 值顯著增加，VAS 疼痛評(píng)分顯著改善，膝關(guān)節(jié)腫脹減輕、周徑顯著減小 ( P＜0.05 ) ( 表 2 )。

二、兩組術(shù)后植骨愈合情況的比較

對(duì)照組與微創(chuàng)組均獲得臨床 I 期愈合，未發(fā)生骨不連、延遲愈合等并發(fā)癥。干預(yù)組植骨愈合時(shí)間明顯短于對(duì)照組 ( P＜0.05 ) ( 表 3 )。

三、兩組術(shù)后功能及不良事件發(fā)生情況的比較

圖1 患者，女，46 歲，右髕骨骨巨細(xì)胞瘤 ( Campanacci II 級(jí) ) 行刮除植骨術(shù) a：初診術(shù)前 MRI-T2 加權(quán)像示髕骨內(nèi)高信號(hào)，無周圍軟組織腫塊；b：初診術(shù)前 CT 示髕骨膨脹性溶骨性病變，骨皮質(zhì)破壞；c：術(shù)前使用唑來膦酸后復(fù)查 CT 示骨皮質(zhì)硬化，邊緣明顯骨生成；d：術(shù)前初診 X 線片；e：術(shù)前唑來膦酸使用 1 個(gè)月后復(fù)查；f：術(shù)前唑來膦酸使用 3 個(gè)月后復(fù)查；g：術(shù)后 1 個(gè)月；h：術(shù)后 3 個(gè)月；i：術(shù)后 6 個(gè)月Fig.1 A 46-year-old female with giant cell tumors of the right patella ( Campanacci grade II ) underwent curettage and bone grafting a: Preoperative MRI-T2 weighted images showed high signal intensity in the patella without soft tissue mass around the patella; b: Preoperative CT showed patella expansive osteolytic lesions, cortical bone destruction; c: After the use of zoledronic acid, CT showed cortical sclerosis and marginal bone formation; d: Preoperative X-ray fi lm; e: Preoperative use of zoledronic acid, 1 month; f: Preoperative use of zoledronic acid, 3 months;g: 1 month after the operation; h: 3 months after the operation; i: 6 months after the operation

表2 干預(yù)組術(shù)前用藥前后比較Tab.2 Comparison of preoperative and postoperative medications in the intervention group

表3 兩組術(shù)后植骨愈合、復(fù)發(fā)率及術(shù)后功能比較Tab.3 Comparison of bone graft healing, recurrence rate and postoperative function between the two groups

術(shù)后 1 個(gè)月及術(shù)后 3 個(gè)月，干預(yù)組 HSS 評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＜0.05 )；術(shù)后 6 個(gè)月，兩組 HSS 評(píng)分相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0.05 ) ( 表 3 )。兩組術(shù)后均未出現(xiàn)重要血管神經(jīng)損傷、切口愈合不良、傷口感染、腫瘤惡變、腫瘤轉(zhuǎn)移、深靜脈血栓等并發(fā)癥。隨訪期間，對(duì)照組出現(xiàn) 3 例復(fù)發(fā)，干預(yù)組出現(xiàn) 1 例復(fù)發(fā)，兩組復(fù)發(fā)率相比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( P＞0.05 )。

討 論

一、流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)

骨巨細(xì)胞瘤是一種間質(zhì)來源，富含特征性多核巨細(xì)胞，以局部骨質(zhì)溶解為主要表現(xiàn)，具有局部侵襲性、潛在惡變和轉(zhuǎn)移傾向的交界性骨腫瘤[4]。在顯微鏡下，骨巨細(xì)胞瘤主要由三種細(xì)胞組成：?jiǎn)魏怂笮位|(zhì)細(xì)胞、多核破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞和其它單核細(xì)胞。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在美國，骨巨細(xì)胞瘤占所有原發(fā)性骨腫瘤的大約 3%～5%，占所有成人良性骨腫瘤的 20%[5]。骨巨細(xì)胞瘤在中國和印度更常見，可以占所有原發(fā)性骨腫瘤的 20%。

其發(fā)病常見于 20～40 歲的人群。發(fā)病部位往往在長骨干骺端及骨骺區(qū)域 ( 85% )，尤其是膝關(guān)節(jié)附近，但髕骨部位骨巨細(xì)胞瘤較為罕見。有研究者總結(jié)了北京積水潭醫(yī)院 1989～2009 年收治的 621 例四肢骨巨細(xì)胞瘤的病例資料[6]。研究對(duì)象包括 359 例男性和 262 例女性。其中，66% 的骨巨細(xì)胞瘤發(fā)生在膝關(guān)節(jié)周圍，而髕骨骨巨細(xì)胞瘤僅占總數(shù)的0.3%。Balke 等[7]研究報(bào)道，Muenster 大學(xué)醫(yī)學(xué)院28 年間收治的 214 例骨巨細(xì)胞瘤患者中僅 2 例發(fā)生于髕骨。

膝前疼痛及膝關(guān)節(jié)腫脹是髕骨骨巨細(xì)胞瘤的常見臨床表現(xiàn)[8]。髕骨骨巨細(xì)胞瘤 CT 常表現(xiàn)為溶骨性、膨脹性骨質(zhì)破壞，骨皮質(zhì)變薄，部分病例可出現(xiàn)多處骨皮質(zhì)連續(xù)性中斷，大部分累及髕骨關(guān)節(jié)者可侵犯至軟骨下骨，但很少有軟組織突出其外。其常見的典型 MRI 表現(xiàn)為：T1加權(quán)像等或低信號(hào)強(qiáng)度病變，T2加權(quán)像為中高信號(hào)強(qiáng)度改變，病變邊緣常有環(huán)形的低信號(hào)帶，常呈不均勻強(qiáng)化，病變鄰近關(guān)節(jié)面但多無關(guān)節(jié)積液及軟組織腫塊形成[9]。

二、刮除植骨聯(lián)合唑來膦酸綜合治療

對(duì)于 Campanacci III 級(jí)的髕骨骨巨細(xì)胞瘤，手術(shù)以髕骨切除為主要治療手段[10]，由于伸膝裝置的缺失，術(shù)后功能不佳。也有學(xué)者報(bào)道采用髕骨、髕腱及脛骨結(jié)節(jié)異體移植物進(jìn)行髕骨切除術(shù)后重建，取得良好療效[11]。

而對(duì)于絕大多數(shù) Campanacci 分級(jí)為 I 級(jí)以及 II級(jí)的患者，由于局部膨脹性、溶骨性的骨質(zhì)破壞，侵犯往往達(dá)髕股關(guān)節(jié)面軟骨下骨，骨皮質(zhì)菲薄，因此，處理起來較為困難。

刮除植骨是目前處理 Campanacci I 級(jí)與 II 級(jí)骨巨細(xì)胞瘤最常用的外科方法，由于骨皮質(zhì)較薄，過度進(jìn)行瘤壁刮除可能導(dǎo)致骨皮質(zhì)破裂，破壞關(guān)節(jié)面，刮除范圍及深度不夠又可能會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)率，尤其是 Campanacci II 級(jí)的患者，臨床處理較為棘手。

筆者認(rèn)為，髕骨骨巨細(xì)胞瘤之所以難于處理，緣于無法獲得較為滿意的刮除邊界，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。如何通過輔助治療，使得術(shù)中刮除易于操作，刮除范圍更為徹底，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，促進(jìn)術(shù)后功能恢復(fù)是需要解決的問題。

雙膦酸鹽是治療骨代謝性疾病的一類藥物，近年來在骨巨細(xì)胞瘤的應(yīng)用十分普遍。它在體內(nèi)擁有類似于焦磷酸鹽的與骨表面羥基磷灰石的高親和性，而且不易被降解，可在骨吸收或成骨活躍的部位沉積，作用持久。雙膦酸鹽在破骨細(xì)胞破壞骨質(zhì)的同時(shí)被吸收入胞體內(nèi)而發(fā)揮作用。在破骨細(xì)胞內(nèi)，可抑制焦磷酸法尼醇合酶的活性，導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化和生長障礙，甚至凋亡。此外，雙膦酸鹽也可直接作用于成骨細(xì)胞，促進(jìn)成骨分化，并分泌破骨細(xì)胞抑制因子，抑制破骨細(xì)胞活性。近來，它被廣泛運(yùn)用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防及治療，改善骨性疼痛癥狀、降低血鈣濃度、抑制骨吸收及預(yù)防病理性骨折。

骨巨細(xì)胞瘤是一類典型的溶骨性疾病，雙膦酸鹽作為輔助治療方法應(yīng)用于骨巨細(xì)胞瘤治療的臨床研究已取得了良好的效果[12]。Tse[13]報(bào)道在 1988～2004 年收治的 24 例四肢骨巨細(xì)胞瘤患者，術(shù)前2 療程及腫瘤切除術(shù)后 3 個(gè)月的持續(xù)使用雙膦酸鹽治療，經(jīng)過平均 48 個(gè)月的隨訪，腫瘤復(fù)發(fā)率由對(duì)照組的 30% 降至治療組的 4.2%，其中 3 級(jí)骨巨細(xì)胞瘤患者的復(fù)發(fā)率由對(duì)照組的 46% 降至治療組的 9%，取得了極低的復(fù)發(fā)率。廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院與香港中文大學(xué)威爾士親王醫(yī)院 Kumta 教授合作進(jìn)行了雙膦酸鹽降低骨巨細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)率療效的多中心隨機(jī)對(duì)照研究[14]，總結(jié)雙膦酸鹽的個(gè)性化用藥方案以及尋找評(píng)價(jià)藥物療效的方法。2001～2007 年，39 例四肢骨巨細(xì)胞瘤患者進(jìn)行了臨床藥物研究并隨訪 19～34 個(gè)月，結(jié)果顯示雙膦酸鹽治療后癥狀與體征得到改善，并能夠顯著降低四肢骨巨細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)率，臨床病理結(jié)果也證實(shí)藥物治療后基質(zhì)細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞凋亡明顯增加。

雙膦酸鹽抗骨巨細(xì)胞瘤的作用效果持久，機(jī)制復(fù)雜，它可直接作用于破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)細(xì)胞與破骨細(xì)胞樣巨核細(xì)胞。在一個(gè)長期應(yīng)用雙膦酸鹽治療骨巨細(xì)胞瘤的研究中，發(fā)現(xiàn)用藥后腫瘤囊壁有明顯的骨生成，之后的體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，使用雙膦酸鹽不但可直接通過細(xì)胞毒性作用殺滅殘余腫瘤細(xì)胞，還可通過誘導(dǎo)骨化作用，使術(shù)前腫瘤界限更加明確，術(shù)后持續(xù)發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的成骨轉(zhuǎn)化作用，既防止腫瘤的復(fù)發(fā)，也可促進(jìn)病灶內(nèi)骨質(zhì)的加固和重建，減少骨折等并發(fā)癥的發(fā)生。

唑來膦酸在雙膦酸鹽藥物中最為經(jīng)典和常用。在本研究中，筆者通過對(duì)比對(duì)照組與干預(yù)組進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，通過在髕骨骨巨細(xì)胞瘤術(shù)前使用唑來膦酸，可使得患者在用藥后腫瘤部位 CT 值顯著增加，VAS 疼痛評(píng)分顯著改善，膝關(guān)節(jié)腫脹減輕、周徑顯著減小 ( P＜0.05 )，術(shù)前復(fù)查影像學(xué)可見用藥后腫瘤周圍形成明顯的硬化帶邊界。通過唑來膦酸術(shù)前及術(shù)后綜合治療，干預(yù)組術(shù)后植骨愈合時(shí)間顯著縮短，術(shù)后 1 個(gè)月及術(shù)后 3 個(gè)月，干預(yù)組 HSS 評(píng)分均明顯高于對(duì)照組 ( P＜0.05 )，而術(shù)后 6 個(gè)月，兩組HSS 評(píng)分相比較無明顯差異 ( P＞0.05 )。此外，雖然干預(yù)組復(fù)發(fā)率較低，但與對(duì)照組相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較少有關(guān)。

筆者研究結(jié)果顯示，術(shù)前使用唑來膦酸，可以顯著改善患者癥狀和體征，并能夠通過唑來膦酸抑制破骨細(xì)胞的作用在腫瘤邊緣形成顯著硬化帶，取得較好的刮除邊界。通過唑來膦酸綜合治療，可促進(jìn)植骨愈合，患者早期功能恢復(fù)較好。

此外，對(duì)于術(shù)中植骨操作，筆者認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)在近關(guān)節(jié)面部位進(jìn)行自體髂骨植骨，可更好地保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨面，促進(jìn)髕股關(guān)節(jié)軟骨下骨成骨。而對(duì)于自體植骨后遺留的缺損，使用人工骨填充可獲得早期髕骨較好的剛性強(qiáng)度，有利于術(shù)后功能鍛煉及恢復(fù)，避免病理性骨折。

綜上所述，采用刮除植骨聯(lián)合唑來膦酸綜合治療髕骨骨巨細(xì)胞瘤，具有癥狀及體征改善顯著，手術(shù)操作更為簡(jiǎn)便，骨愈合時(shí)間短以及術(shù)后早期功能恢復(fù)更好等優(yōu)點(diǎn)，其臨床療效顯著。本研究存在的不足為研究樣本量較少，且患者有待更長時(shí)間隨訪。

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