MRI 在長(zhǎng)骨高低級(jí)別軟骨肉瘤診斷中的臨床價(jià)值

曾燕妮 宋亭 張卜天 程曉光

軟骨肉瘤 ( chondrosarcoma ) 是以產(chǎn)生軟骨基質(zhì)為特征，不斷增殖形成腫塊的中間型－惡性骨腫瘤，占所有惡性骨腫瘤的 20%～27%，位居前三[1]。生長(zhǎng)活躍的內(nèi)生性軟骨瘤、軟骨肉瘤 I 級(jí)病理上難以區(qū)分，復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率較低，可行病灶刮除同時(shí)使用電刀燒灼殘腔滅活或局部輔助劑[2]，可歸為低級(jí)別軟骨肉瘤 ( 占所有軟骨肉瘤約 60% 以上 )。軟骨肉瘤 II 級(jí)以及 III 級(jí)、去分化軟骨肉瘤易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，臨床治療一般采取廣泛切除術(shù)，必要時(shí)采取截肢術(shù)，故可將其歸為高級(jí)別軟骨肉瘤[3-4]。因?yàn)榈图?jí)別軟骨肉瘤與高級(jí)別軟骨肉瘤治療方法截然不同，而單純依靠術(shù)前的穿刺病理結(jié)果很可能會(huì)錯(cuò)誤估計(jì)腫瘤的級(jí)別[5]，為此，應(yīng)充分結(jié)合影像學(xué)檢查，做到軟骨肉瘤等級(jí)的精確術(shù)前評(píng)估，從而可避免治療不足或過(guò)度治療，并提示腫瘤的預(yù)后結(jié)果[6]。

材料與方法

一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 收集積水潭醫(yī)院 2012 年 1 月至 2017 年 4 月發(fā)生于四肢長(zhǎng)骨髓腔的軟骨肉瘤者；( 2 ) 術(shù)前或術(shù)后病理明確診斷生長(zhǎng)活躍的內(nèi)生軟骨瘤、非典型軟骨樣腫瘤或軟骨肉瘤者；( 3 ) 術(shù)前行X 線片、CT 檢查或 MRI 檢查者；( 4 ) 病灶位于四肢長(zhǎng)骨髓腔者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 繼發(fā)于其它病變的軟骨肉瘤者；( 2 ) 合并病理性骨折的病例者；( 3 ) 其它類型的軟骨肉瘤，如透明細(xì)胞型、間充質(zhì)型、骨膜 ( 皮質(zhì)旁 ) 型等者；( 4 ) 影像檢查偽影較多無(wú)法準(zhǔn)確觀察者。

本組共納入 52 例，低級(jí)別組 30 例，男 15 例，女 15 例，平均年齡約 48 歲。其中生長(zhǎng)活躍的內(nèi)生軟骨瘤 14 例，軟骨肉瘤 I 級(jí) 16 例。高級(jí)別組22 例，男 10 例，女 12 例，平均年齡約 60 歲。其中軟骨肉瘤 II 級(jí) 17 例，III 級(jí) 1 例，去分化軟骨肉瘤 4 例。所有病例均行 MRI 平掃和增強(qiáng)掃描，根據(jù)病理診斷證實(shí)分級(jí)，存在不同級(jí)別區(qū)域的則以最高級(jí)別為準(zhǔn)。

二、影像學(xué)方法

采用 Philips Ingenia 3.0 T 磁共振成像儀掃描，常規(guī)掃描序列為軸位、矢狀位或冠狀面的 T1WI TSE、T2WI TSE、STIR Long TE，T1WI 序列 TR：400～550 ms，TE：8～16 ms，ETL：2～7；T2WI TSE 序列，TR：2300～3940 ms，TE：80～95 ms，ETL：18～25；STIR Long TE 序列，TR：3040～3520 ms，TE：70～80 ms，ETL：18～23，層厚 5 mm 或3 mm，層間距 0.5 mm 或 0.3 mm，F(xiàn)OV：512×512 mm。增強(qiáng)掃描使用 Gd-DTPA 對(duì)比劑，用量根據(jù)患者體重按 0.1 mmol / kg 換算，以 2.0 ml / s 速度注射，采集軸位 T1WI TSE 和 STIR 序列、冠狀位或矢狀位的 STIR 序列和增強(qiáng)掃描圖像。

三、影像學(xué)分析

影像檢查圖像傳入銳柯 PASC 系統(tǒng)。由 2 位影像副主任醫(yī)師雙盲閱片，獨(dú)立進(jìn)行圖像觀察，分別測(cè)量腫瘤的大小，評(píng)估分析各病例有無(wú)出現(xiàn)骨質(zhì)膨脹性改變、骨皮質(zhì)中斷、骨皮質(zhì)增厚、骨膜反應(yīng)、深扇貝樣壓跡、軟骨陷落征、病灶中央脂肪裹入、軟組織腫塊及水腫、鈣化等征象，2 位醫(yī)師意見(jiàn)相差較大的病例，由 2 位醫(yī)師商量討論，取一致意見(jiàn)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件 SPSS 22.0 進(jìn)行分析，計(jì)量一般臨床資料以±s 表示。通過(guò) Pearson 卡方檢驗(yàn)法、方差分析對(duì)年齡、性別及各影像征象進(jìn)行單因素分析，P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)二元邏輯回歸曲線分析 ( 最大似然法 ) 和受試者操作曲線 ( ROC ) 對(duì)所有征象進(jìn)行多因素分析，以期發(fā)現(xiàn)鑒別低級(jí)別軟骨肉瘤與高級(jí)別軟骨肉瘤的最佳預(yù)測(cè)診斷策略。

結(jié) 果

低級(jí)別組：腫瘤位于股骨 21 例 ( 70% )，肱骨 4 例 ( 13.3% )，脛骨 2 例 ( 6.7% )，腓骨 1 例( 3.3% )，橈骨 2 例 ( 6.7% )。

高級(jí)別組：腫瘤位于股骨 15 例 ( 68.2% )，肱骨6 例 ( 27.2% )，脛骨 1 例 ( 4.5% )。

長(zhǎng)骨中心型軟骨肉瘤多發(fā)生于股骨，共 36 例，約占 63.7%，發(fā)病年齡 ( P＝0.09 ) 和部位 ( P＝0.75 )于兩組之間鑒別診斷高低級(jí)別軟骨肉瘤差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

低級(jí)別組腫瘤最長(zhǎng)徑為 1.6～22.7 cm，平均值約 7.34 cm，高級(jí)別組最長(zhǎng)徑為 5.2～35.4 cm，平均值約 13.1 cm，兩組之間腫瘤最長(zhǎng)徑對(duì)于鑒別高低級(jí)軟骨肉瘤，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＝0.001 ( P＜0.05 )，通過(guò)繪制 ROC 曲線求解 Youden 指數(shù)，腫瘤最長(zhǎng)徑大約 8.25 cm 時(shí)診斷高級(jí)別軟骨肉瘤特異性和敏感性是 80.0%、81.8%。

表1 顯示骨皮質(zhì)破壞、骨質(zhì)膨脹、骨膜反應(yīng)、深扇貝樣壓跡、骨髓水腫、軟組織腫塊、軟組織水腫、軟骨陷落征象、病灶中央脂肪裹入、花環(huán)狀強(qiáng)化等影像學(xué)征象在兩組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；骨皮質(zhì)增厚、鈣化在兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

骨膜反應(yīng)、軟組織水腫等兩個(gè)征象的 OR 值均＜1，說(shuō)明預(yù)測(cè)診斷高級(jí)別軟骨肉瘤時(shí)起積極作用的，而軟骨陷落征象遠(yuǎn)遠(yuǎn)＞1 ( 表 2 )，表明其是診斷高級(jí)別軟骨肉瘤的不利因素。

表1 基于單因素分析高低級(jí)別軟骨肉瘤 MRI 影像征象Tab.1 MRI features distinguishing low-grade and high-grade chondrosarcoma based on univariate analysis

表2 二元邏輯回歸分析高低級(jí)別軟骨肉瘤的預(yù)測(cè)因子的結(jié)果Tab.2 Odds ratios for MRI features distinguishing low-grade and high-grade chondrosarcoma based on multivariate analysis

討 論

軟骨肉瘤起源于骺板端的發(fā)育差的軟骨細(xì)胞，細(xì)胞增殖呈腫瘤并經(jīng)過(guò)軟骨化骨，隨著病變的進(jìn)展，逐漸向骨干方向發(fā)展，形成分葉狀的軟骨腫瘤[7]，因此長(zhǎng)骨中心型軟骨肉瘤常發(fā)生于骨端，本研究 52 例當(dāng)中，發(fā)病部位位于長(zhǎng)骨骨端共 49 例，約占 94.2%，符合其病理組織學(xué)發(fā)生發(fā)展。

軟骨源性腫瘤的特征性表現(xiàn)即軟骨基質(zhì)的礦化或鈣化，可呈點(diǎn)狀、斑片狀，小葉間隔鈣化可呈半環(huán)狀，高低級(jí)別軟骨肉瘤均可出現(xiàn)，無(wú)鑒別診斷意義。

高級(jí)別軟骨肉瘤惡性程度較高，生長(zhǎng)速度較快，范圍及最大徑線普遍比低級(jí)別組大，低級(jí)別軟骨肉瘤生長(zhǎng)有一定的惰性，有些患者可潛伏多年復(fù)查范圍并無(wú)明顯變化，本研究低級(jí)別組腫瘤最長(zhǎng)徑平均值約 7.34 cm，高級(jí)別組約 13.1 cm，與鄧曉娟等[8]研究基本相符；本研究通過(guò)繪制 ROC 曲線求解Youden 指數(shù)，發(fā)現(xiàn)高低級(jí)別軟骨肉瘤最佳界值，即當(dāng)腫瘤最長(zhǎng)徑＞8.25 cm 時(shí)診斷高級(jí)別軟骨肉瘤可達(dá)最高診斷效能，腫瘤最大徑界值與其他學(xué)者研究存在誤差可能是樣本數(shù)量不一致所致。

骨皮質(zhì)中斷、骨皮質(zhì)增厚、骨膜反應(yīng)、骨質(zhì)膨脹的出現(xiàn)均與軟骨肉瘤的生物學(xué)行為有關(guān)，軟骨肉瘤的生長(zhǎng)方式緩慢且具有侵蝕性，腫瘤軟骨侵犯髓腔和板層骨，腫瘤細(xì)胞沿著哈弗氏管微浸潤(rùn)生長(zhǎng)，筆者推測(cè)軟骨肉瘤可刺激骨質(zhì)成骨增生、硬化或骨膜新生骨形成。骨皮質(zhì)增厚在高低級(jí)別軟骨肉瘤鑒別中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果與 Douis 等[5]研究結(jié)果一致。亦可通過(guò)浸潤(rùn)哈弗氏管生長(zhǎng)引起周圍骨質(zhì)微小溶解破壞，并融合成斑片狀、大片狀，形成骨皮質(zhì)中斷，此征象在高級(jí)別組軟骨肉瘤中超過(guò)半數(shù)( 59% ) 可見(jiàn)，低級(jí)別組只有 27%，可見(jiàn)骨皮質(zhì)連續(xù)性中斷，呈蟲(chóng)蝕狀、斑片狀溶骨性骨質(zhì)破壞，髓內(nèi)腫塊邊緣可突出皮質(zhì)外形成軟組織腫塊[9]。病變沿著哈弗氏管達(dá)骨膜，可刺激早期的骨膜反應(yīng)，即骨膜水腫[10]，在 MRI 壓脂序列上與骨皮質(zhì)外緣走行一致的細(xì)線狀顯著高信號(hào) ( 圖 1 )，此結(jié)果與 Douis 等[5]研究的反應(yīng)性骨膜炎在高級(jí)別軟骨肉瘤更常見(jiàn)相一致。由于長(zhǎng)骨的髓腔空間相對(duì)較大，尤其是股骨和肱骨，低級(jí)別軟骨肉瘤生長(zhǎng)緩慢，很少到達(dá)骨皮質(zhì)內(nèi)緣引起骨質(zhì)膨脹，本組僅有 1 例位于空間較局限的腓骨生長(zhǎng)，腫瘤雖然不大，但可有骨質(zhì)膨脹變薄的改變；高級(jí)別軟骨肉瘤不同的是腫瘤徑線較大，惡性程度相對(duì)較高，生長(zhǎng)速度更快，容易橫向生長(zhǎng)刺激骨質(zhì)向外膨脹變形，因此影像表現(xiàn)為骨皮質(zhì)膨脹，局部骨皮質(zhì)可有增厚或變薄，連續(xù)性可正?；蛑袛郲11]。在本研究中，高級(jí)別軟骨肉瘤組中骨皮質(zhì)中斷、骨質(zhì)膨脹、骨膜反應(yīng)三者經(jīng)卡方檢驗(yàn)的 P＜0.05，對(duì)高低級(jí)別軟骨肉瘤的鑒別診斷有價(jià)值。

軟骨肉瘤是以小葉增長(zhǎng)模式為特征，腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)成軟骨結(jié)節(jié)，然后相互融合，形成分葉狀的外形，軟骨小葉被間隔包繞[12]，隨著腫瘤增長(zhǎng)，小葉邊緣壓迫骨內(nèi)緣形成扇貝樣壓跡，當(dāng)壓跡大于正常骨皮質(zhì)厚度的 2 / 3 時(shí)稱為扇貝樣壓跡[13]，將深扇貝樣壓跡界定為對(duì)骨內(nèi)緣壓跡大于正常骨皮質(zhì)厚度的3 / 4 ( 圖 1 )，高級(jí)別軟骨肉瘤生長(zhǎng)較低級(jí)別軟骨肉瘤迅速，因此深扇貝樣壓跡更多見(jiàn)于高級(jí)別軟骨肉瘤，與本研究結(jié)果一致。

腫瘤表面的血管較豐富，軟骨小葉間的間隔成分主要是纖維血管束和膠原纖維，T2WI 序列上可顯示低信號(hào)小葉間隔，增強(qiáng)掃描呈明顯花環(huán)狀、結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化 ( 圖 2 )，在高級(jí)別組中，16 例進(jìn)行 MRI 增強(qiáng)掃描的病例全部出現(xiàn)特征性強(qiáng)化，高級(jí)別軟骨肉瘤血管覆蓋較緊密且豐富，早期即可出現(xiàn)快速而明顯強(qiáng)化，低級(jí)別軟骨肉瘤強(qiáng)化程度一般較低，邊緣呈細(xì)線狀強(qiáng)化方式多見(jiàn)[14]。

軟骨肉瘤可引起鄰近骨髓組織炎性反應(yīng)或腫瘤細(xì)胞對(duì)周圍正常骨髓的浸潤(rùn)，其影像表現(xiàn)為骨髓水腫，MRI 評(píng)估腫瘤的邊界和骨髓水腫范圍能指導(dǎo)患者術(shù)前的腫瘤切除的范圍，盡管骨髓水腫可能存在僅在病理上表現(xiàn)為少量的腫瘤細(xì)胞微浸潤(rùn)區(qū)域，MRI 上信號(hào)無(wú)法區(qū)分，兩者的分界有待進(jìn)一步研究[15]。有研究表明 MRI 顯示髓內(nèi)腫瘤邊界 3 cm 以外區(qū)域是安全的[16]。

腫瘤突破皮質(zhì)形成軟組織腫塊一般提示腫瘤惡性程度較高，軟骨肉瘤腫瘤向骨外侵犯，形成軟組織腫塊，去分化軟骨肉瘤典型表現(xiàn)為髓腔內(nèi)是良性軟骨類腫瘤或低級(jí)別軟骨肉瘤，而軟組織腫塊為高度惡性的梭形細(xì)胞肉瘤，兩種組織界限分明。軟組織腫塊可刺激周圍組織產(chǎn)生炎性反應(yīng)或者腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)周圍正常組織形成軟組織水腫。有研究認(rèn)為瘤周水腫是診斷惡性腫瘤的可靠征象[17]，本研究也顯示相比于高級(jí)別軟骨肉瘤，低級(jí)別軟骨肉瘤突破骨皮質(zhì)形成骨旁軟組織腫塊和周圍軟組織水腫不常見(jiàn)，與 Yoo 等[17-18]研究成果是一致的。

圖1 右股骨近端軟骨肉瘤 II 級(jí) a：病灶呈分葉狀低信號(hào)，股骨內(nèi)緣可見(jiàn)深扇貝樣壓跡 ( 空心箭頭 )，病灶內(nèi)部可見(jiàn)更低信號(hào)鈣化信號(hào) ( 紅箭頭 )；b：STIR 序列示股骨周圍軟組織片狀高信號(hào)水腫 ( 短箭頭 )，以及沿著骨外膜線狀骨膜水腫高信號(hào) ( → )Fga.1 Grade II chondrosarcoma in the right femur proximal a: A lobulated tumor with deep endosteal scalloping in the inner margin of the femur ( hollow arrow ), with lower signal of calci fi cation within the lesion ( red arrow ); b: With hyperintense signal of edema in the soft tissue arround the femur ( short arrow ), and there is high signal of the periosteum edema along the outer membrane ( → )

T1WI 序列上在病灶的邊緣可觀察到周圍被黃骨髓包繞的軟骨結(jié)節(jié)，T2WI 壓脂序列可見(jiàn)高信號(hào)軟骨結(jié)節(jié)周圍呈明顯低信號(hào)，此征象在低級(jí)別組軟骨肉瘤較多被發(fā)現(xiàn)，約占 63%，而高級(jí)別組只有 4 例( 18% )，軟骨肉瘤的邊緣形成被宿主板層骨和黃骨髓包繞的軟骨島，稱為“軟骨陷落征”( 圖 3 )，在內(nèi)生軟骨瘤出現(xiàn)較多，是病理上高分化病變的體現(xiàn)[19]。

圖2 右股骨遠(yuǎn)段軟骨肉瘤 II 級(jí) a～c：MRI 顯示右股骨遠(yuǎn)段髓腔內(nèi)分葉狀占位性病變，T1WI 為低信號(hào)，T2WI 和 STIR 呈高信號(hào)，其內(nèi)可見(jiàn) T2 低信號(hào)分隔，部分骨皮質(zhì)受壓呈深扇貝樣改變，前緣局部骨皮質(zhì)中斷并形成軟組織腫塊，增強(qiáng)掃描呈結(jié)節(jié)狀、花環(huán)狀強(qiáng)化；d：病理切片 ( HE 染色，倍數(shù) 10 × 20 ) 顯示腫瘤以分葉狀軟骨為主，局部細(xì)胞密集 ()，軟骨基質(zhì)呈黏液樣 ( * )，部分區(qū)域?yàn)樗笮渭?xì)胞增生伴成骨，細(xì)胞異型性明顯 ()，可見(jiàn)病理性核分裂像Fag.2 Grade II chondrosarcoma in the right femur distal a - c: Distal lobule occupying lesions of the right femur is low signal in T1WI but high signal in T2WI and STIR, witn low signal separation inside. Partial osteocortical compression showed deep endosteal scalloping, A soft tissue mass was formed in the anterior border of the cortex, The enhanced scanning show annular enhancement; d: Pathological ( HE, 10 × 20 ) the tumor was mainly lobulated cartilage with local cells dense ( * ) and the cartilage matrix was mucous,In some regions, the proliferation of spindle cells is accompanied by osteogenesis, and the cell heteromorphism is obvious (), Pathological nuclear fi ssion

病灶中央脂肪裹入征象 ( 圖 4 )，表現(xiàn)為 T1WI 像上病灶中央不規(guī)則形的高信號(hào)區(qū)域，壓脂序列呈明顯低信號(hào)，筆者認(rèn)為高級(jí)別軟骨肉瘤可完全破壞正常松質(zhì)骨小梁和黃骨髓，因此病灶內(nèi)殘存脂肪組織很快被腫瘤細(xì)胞替代，而低級(jí)別軟骨肉瘤則生長(zhǎng)緩慢，破壞力相對(duì)較低，包裹部分殘存的黃骨髓，Yoo等[18]也認(rèn)為病灶內(nèi)部的脂肪裹入征象鑒別高低級(jí)別軟骨肉瘤具有較大的診斷價(jià)值。

綜上所述，本研究通過(guò)回顧性分析長(zhǎng)骨中心型軟骨肉瘤的多種 MRI 影像征象發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤存在骨膜反應(yīng)、軟組織水腫及軟骨陷落征陰性時(shí)對(duì)提示高級(jí)別長(zhǎng)骨原發(fā)性中心型軟骨肉瘤最有診斷價(jià)值( 圖 5 )，而腫瘤最大徑線對(duì)臨床工作中進(jìn)行腫瘤的分級(jí)也有重要的提示作用，但尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)以得出明確的診斷界值，因此，綜合分析各影像征象能夠預(yù)測(cè)長(zhǎng)骨原發(fā)性中心型軟骨肉瘤的組織學(xué)分級(jí)，進(jìn)而指導(dǎo)臨床制訂精準(zhǔn)的治療方案。

圖3 右脛骨近端軟骨肉瘤 I 級(jí) a：病灶 T1WI 呈低信號(hào)，邊緣可見(jiàn)黃骨髓包繞的軟骨島 ( → )；b：STIR 序列可見(jiàn)軟骨呈高信號(hào)，黃骨髓呈低信號(hào)Fag.3 Grade I chondrosarcoma in the proximal tibia a: The signal is low in T1WI with yellow-bone marrow covered cartilage island at the edge of lesion ( → ); b: The cartilage showed hyperintense signal and the yellow bone marrow was low

圖4 右股骨遠(yuǎn)段軟骨肉瘤 I 級(jí) a～b：病灶呈淺分葉狀，T1WI、T2WI 信號(hào)混雜，病灶內(nèi)可見(jiàn)不規(guī)則形 T1、T2 均為高信號(hào) ( → )；c: 壓脂呈低信號(hào)的脂肪組織 ( 脂肪裹入 )；d 病理切片 ( HE 染色，倍數(shù) 10 × 20 ) 顯示不規(guī)則分葉狀軟骨 ()，軟骨基質(zhì)呈黏液狀 ( * )，局部細(xì)胞密集，有一定異型性，絕大部分小葉邊緣呈推擠性使小梁消失及變薄，局灶可見(jiàn)浸潤(rùn)性表現(xiàn) ( 黑箭頭 )Fag.4 Grade I chondrosarcoma in the right femur distal a - b: The lesion was super fi cial and mixed signal in T1WI / T2WI, there is irregular fat high signal within the lesion in T1 / T2; c: But low in STIR ( entrapped fat ); d: Pathological ( HE, 10 × 20 ) show irregular lobulated cartilage(), cartilage matrix is mucus ( * ), local cell density, have certain atypia, the vast majority of lobules in marginal push the trabecular disappear and thinning, focal visible invasive ( black arrow )

圖5 顯示對(duì)于同時(shí)出現(xiàn)骨膜反應(yīng)、軟組織水腫影像征象，且沒(méi)有看到軟骨陷落征象時(shí)，聯(lián)合診斷高級(jí)別軟骨肉瘤的總體精度為 ROC 曲線下的面積 ( AUC ) 值，約 89.4%，如果只分析單一征象，出現(xiàn)骨膜反應(yīng)、軟組織水腫時(shí)診斷高級(jí)別軟骨肉瘤的曲線下面積分別約 65.5%、78.2%，聯(lián)合 3 個(gè)征象診斷高級(jí)別軟骨肉瘤時(shí)，診斷效能大大增強(qiáng)Fag.5 Periosteal reaction and soft tissue edema occurred simultaneously without cartilage collapse, the overall accuracy of the joint diagnosis of high-grade chondrosarcoma was approximately 89.4% with an area under the ROC curve. If only single feature was used to analyze, the accuracy of high-grade chondrosarcomas was about 65.5% ( only used periosteum reaction ) and 78.2% ( only used soft tissue edema ) with an area under the ROC curve. The diagnostic ef fi cacy of high-grade chondrosarcoma was greatly enhanced if those three imaging signs were used simultaneously

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