地佐辛治療晚期卵巢癌患者癌性疼痛的臨床觀察

李蓁+張帆+盧玉蘭+蔡紅兵

[摘要] 目的 探討地佐辛、嗎啡與芬太尼治療晚期卵巢癌患者癌性疼痛的臨床效果。 方法 選取2013 年6 月—2017 年5 月期間123 例晚期卵巢癌癌性疼痛患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為地佐辛組、嗎啡組和芬太尼組，對比分析各組患者的鎮(zhèn)痛效率、不良反應(yīng)的發(fā)生率以及生活質(zhì)量的改善效果。結(jié)果 各治療組治療前后自身對照，治療后VAS 評(píng)分均低于治療前，如：地佐辛組（3.07±0.43）分 vs （7.76±1.24）分；嗎啡組（3.43±0.21）分 vs （7.52±2.01）分；芬太尼組（3.65±0.28）分 vs （7.46±1.84）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；在鎮(zhèn)痛效率方面，地佐辛組為 88.37%，嗎啡組為88.10%，芬太尼組為84.21%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組卵巢癌疼痛患者不良反應(yīng)比較，發(fā)現(xiàn)地佐辛組惡心、便秘及眩暈發(fā)生率分別為23.3%（10/43），9.3%（4/43）及11.6%（5/43）低于嗎啡及芬太尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由于地佐辛不良反應(yīng)發(fā)生率低，其生活質(zhì)量的改善（88.74±4.56）分，以及生理功能（93.13±4.19）分、情感職能（91.29±5.95）分、活力（89.37±4.74）分方面均高于嗎啡及芬太尼組。結(jié)論 地佐辛與嗎啡、芬太尼治療晚期卵巢癌癌性疼痛都具備良好的鎮(zhèn)痛作用，但從各組患者用藥后的不良反應(yīng)發(fā)生情況來看，地佐辛副作用更少，安全性更高，并且能夠有效提高患者的生活質(zhì)量，值得臨床應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 地佐辛；嗎啡；芬太尼；晚期卵巢癌癌性疼痛；臨床效果

[中圖分類號(hào)] R979 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）10（b）-0120-05

[Abstract] Objective This paper tries to investigate the clinical efficacy of dezocine， morphine and fentanyl in treatment of advanced ovarian cancer patients with pain. Methods 123 cases of advanced ovarian cancer patients from June 2013 to May 2017 were divided into the dezocine group， morphine group and fentanyl group at random. The analgesic effects， adverse reactions， living quality of three groups were compared. Results Compared with pre-treatment， the visual analogue score of each post-treatment group were significantly decreased， such as the dezocine group was（3.07±0.43）points vs （7.76±1.24）points， the morphine group wa（3.43±0.21）points vs （7.52±2.01）points and the fentanyl group was（3.65±0.28）points vs （7.46±1.84）points， and the difference was statistically significant（P<0.01）. The analgesic effective rate of dezocine group was 88.37%， the morphine group was 88.10% and the fentanyl group was 84.21%. There was no significant difference among the three groups （P>0.05）. After treatment， the complication incidence of nausea， constipation and vertigo in dezocine group were23.3%（10/43）， 9.3%（4/43） and 11.6%（5/43） respectively， obviously lower than the morphine group and the fentanyl group（P<0.05）. Due to the fewer adverse reactions， the improvement in quality of life in dezocine group was （88.74±4.56）points， physiological function was （93.13±4.19）points， emotional function was （91.29±5.95）points and vitality was （89.37±4.74）points， higher than those in morphine and fentanyl group. Conclusion The dezocine， morphine and fentanyl can significantly relieve cancer pain and improve the quality of life of advanced ovarian cancer patients， in terms of the fewer adverse events and higher safety， dezocine is worth application and dissemination.endprint

[Key words] Dezocine； Morphine； Fentanyl； Advanced ovarian cancer pain； Clinical efficacy

卵巢癌是一種嚴(yán)重威脅婦女健康的惡性腫瘤，其發(fā)生率在婦科惡性腫瘤中居第3位，但病死率為首[1]。約70%以上的初診患者為中晚期卵巢癌，且治療效果有限，70%的患者在治療后3年內(nèi)復(fù)發(fā)[2]。目前認(rèn)為卵巢惡性腫瘤是具有惡性生物學(xué)特性的慢性疾病，需要進(jìn)行終身管理[3]。癌性疼痛是晚期卵巢癌患者的主要癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因而，疼痛相關(guān)的姑息治療的地位日趨重要。癌性疼痛是指由腫瘤直接或是間接引起疼痛，以及癌癥治療導(dǎo)致的疼痛，尤以腫瘤侵犯周圍組織、實(shí)質(zhì)性臟器及空腔性臟器或壓迫神經(jīng)，堵塞脈管系統(tǒng)；引起局部壞死、潰瘍、炎癥等引起的疼痛多見[4]。卵巢癌患者內(nèi)臟痛的發(fā)生率高，主要是由腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移或局部壓迫內(nèi)臟而引起的定位不準(zhǔn)確的深部隱痛、牽拉痛或是絞痛，但其機(jī)制尚不明確。治療上雖以藥物控制為主，然而臨床實(shí)踐中仍有較多卵巢癌患者的內(nèi)臟癌痛難以得到有效控制或存在治療不足。該研究通過比較2013 年6 月—2017 年5 月期間該科室用地佐辛、嗎啡及芬太尼等阿片類藥物對123例晚期卵巢癌患者癌痛治療的效果及安全性，為臨床上晚期卵巢癌姑息治療選擇鎮(zhèn)痛藥物提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取2013 年6 月—2017 年5 月在該院婦瘤科住院治療的晚期卵巢癌癥疼痛患者[視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評(píng)分≥4 分]123 例。年齡28～86歲（59.32±8.21）歲，VAS 評(píng)分（6.84±1.41）分。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為地佐辛組、嗎啡組以及芬太尼組。其中地佐辛組43例，年齡（58.56±6.48）歲，VAS評(píng)分（7.12±0.97）分；嗎啡組42例，年齡（60.14±7.35）歲，VAS評(píng)分（6.79±1.03）分；及芬太尼組38例年齡（58.97±9.24）歲，VAS評(píng)分（6.89±1.56）分。各組患者例數(shù)、年齡及VAS 評(píng)分差異無 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)確診為卵巢惡性腫瘤，腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期；②VAS評(píng)分 ≥4分的中、重度以上疼痛；③癌痛均為內(nèi)臟痛；④按三階梯原則，經(jīng)過第一、二階梯治療效果欠佳；⑤不適宜手術(shù)、化療等治療；⑥估計(jì)生存期超過3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾患或存在多器官功能衰竭；②精神異?；蛞庾R(shí)不清無法自主配合評(píng)估；③有藥物濫用史；④因各種原因自行退出者。

1.3 干預(yù)措施

運(yùn)用VAS 對患者進(jìn)行疼痛程度評(píng)估，評(píng)分4～7 分為中度疼痛，≥7 分為重度疼痛。評(píng)估結(jié)果：地佐辛組中度疼痛者32例，重度疼痛者11 例；嗎啡組中度疼痛者33 例，重度疼痛者9例；芬太尼組中度疼痛者30例，重度疼痛者8 例。地佐辛組患者給予地佐辛注射液（批號(hào)：13041423規(guī)格：1 mL：5 mg）每6～8 h 肌肉注射10 mg，最高劑量≤120 mg/d。嗎啡組患者給予鹽酸嗎啡注射液（批號(hào)：121015 規(guī)格：1 mL：5 mg），每6～8 h 肌肉注射10 mg，最高劑量≤90 mg/d。芬太尼組患者給予靜脈滴注0.1 mg枸櫞酸芬太尼注射液（批號(hào)：1141006、1140704 規(guī)格：10 mL：0.5 mg），每6～8 h 注射藥物1 次，最高劑量≤0.5 mg/d。如治療3 d后療效欠佳，則需改用其他治療方案。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①鎮(zhèn)痛效果評(píng)估：利用治療前后VAS評(píng)分變化綜合評(píng)估患者疼痛程度的改善情況。如治療前后VAS下降<25%，提示治療未緩解；如VAS下降25%～50%， 提示治療輕度緩解；如VAS下降50%～75%， 提示治療中度緩解；如VAS下降>75%， 提示治療明顯緩解。該研究將中度及明顯緩解統(tǒng)計(jì)為有效疼痛緩解。②生活質(zhì)量評(píng)估：生活質(zhì)量采用健康調(diào)查問卷SF-36 量表（the MOS item short from health survey， SF-36）評(píng)價(jià)。SF-36 量表是一份身體健康情況（包括心理健康）的自測表工具，它全面從生理、心理、功能以及主觀感受等方面評(píng)價(jià)健康相關(guān)的生命質(zhì)量。③不良反應(yīng)評(píng)估：阿片類藥物常見的副作用如惡心、嘔吐、眩暈、便秘、排尿困難、呼吸抑制等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料[n（%）]采用χ2 檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 鎮(zhèn)痛效果

各治療組治療前后自身對照，治療后VAS 評(píng)分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；而組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

地佐辛組鎮(zhèn)痛明顯緩解22 例，中度緩解16例，輕度緩解3例，總有效率88.37%（38/43）；嗎啡組鎮(zhèn)痛明顯緩解20 例，中度緩解17 例，輕度緩解4 例，總有效率88.10%（37/42）；芬太尼組鎮(zhèn)痛明顯緩解17 例，中度緩解15 例，輕度緩解3 例，總有效率84.21%（32/38）；各組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.828）。見表2。

2.2 不良反應(yīng)

各組卵巢癌疼痛患者不良反應(yīng)比較，發(fā)現(xiàn)地佐辛組惡心、便秘及眩暈發(fā)生率低于其他2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 生活質(zhì)量比較

利用健康調(diào)查問卷SF-36 量表評(píng)估患者的生活質(zhì)量，結(jié)果顯示地佐辛組患者在生理功能、情感職能、活力及生活質(zhì)量方面的改善優(yōu)于嗎啡組及芬太尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表4。endprint

3 討論

癌性疼痛是晚期癌癥患者最常見的癥狀，嚴(yán)重影響患者的心理和生理健康，以及生活下去的信心。根據(jù) WHO 的統(tǒng)計(jì)報(bào)告，全球每年約有 600 萬的癌癥新病例，每天約有 400 萬患者被癌性疼痛折磨[5]。癌痛是惡性腫瘤在其發(fā)展過程中產(chǎn)生的疼痛，70%以上的患者在癌癥進(jìn)展期都會(huì)出現(xiàn)癌性疼痛，25%癌癥患者帶著劇烈疼痛離世。癌性疼痛多指腫瘤侵犯周圍組織、實(shí)質(zhì)性臟器及空腔性臟器或壓迫神經(jīng)，堵塞脈管系統(tǒng)；引起局部壞死、潰瘍、炎癥等引起的疼痛。

迄今為止，晚期卵巢癌治療效果欠佳，大部分患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)或持續(xù)進(jìn)展，癌痛是晚期卵巢癌患者主訴之一。目前雖然臨床上按照WHO 三階梯止痛原則進(jìn)行癌痛規(guī)范化治療[6]，但由于晚期卵巢癌主要以內(nèi)臟痛為主，且疼痛機(jī)制尚未闡明，對常規(guī)藥物反應(yīng)性差，導(dǎo)致仍有一半以上癌痛患者接受治療后仍然劇痛，臨床上仍有必要尋求其他治療方法來減輕或控制癌性疼痛。因此，臨床上觀察不同鎮(zhèn)痛藥物的療效及安全性，對治療晚期卵巢癌疼痛有積極臨床價(jià)值。

阿片類止疼藥是治療癌性疼痛的常用藥物，主要包括嗎啡、芬太尼、哌替啶（杜冷?。┑?。嗎啡是WHO 強(qiáng)烈推薦的用來治療癌痛的第三階梯用藥，屬于阿片受體激動(dòng)劑，主要為中樞鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)12 h左右，但不良反應(yīng)較多，可一定程度上抑制呼吸功能，也可引發(fā)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效果不充分，出現(xiàn)藥物成癮性或依賴性[7]。芬太尼同樣作用于μ 受體，鎮(zhèn)痛效力約為嗎啡的100 倍，并具有成癮性低、對呼吸循環(huán)影響小的優(yōu)點(diǎn)，但其作用時(shí)效短（15～30 min）[8]。地佐辛是一種新型的強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥物，最新研究顯示其鎮(zhèn)痛活性是通過激動(dòng)脊髓μ-阿片受體（MOR）和抑制去甲腎上腺素重?cái)z取 （NRI）發(fā)揮作用， 鎮(zhèn)痛效果跟嗎啡相當(dāng)，其成癮性或依賴性低，對呼吸系統(tǒng)、心血管等無明顯副作用[9]。

臨床上地佐辛多用于術(shù)后鎮(zhèn)痛[10]，目前亦逐漸用于癌性鎮(zhèn)痛[11]，但在緩解內(nèi)臟痛方面的功效及不良反應(yīng)尚需進(jìn)一步闡明。該研究將地佐辛、嗎啡及芬太尼分別用于治療中-重度卵巢癌內(nèi)臟痛，通過比較3者的療效及不良反應(yīng)，來評(píng)估地佐辛在癌性鎮(zhèn)痛中的作用及臨床價(jià)值。

該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示各組治療前后鎮(zhèn)痛效果明顯，治療后VAS 評(píng)分均低于治療前，如：地佐辛組（3.07±0.43）分 vs （7.76±1.24）分； 嗎啡組（3.43±0.21）分 vs （7.52±2.01）分； 芬太尼組 （3.65±0.28）分 vs （7.46±1.84）分。各治療組總有效率分別為地佐辛組88.37%（38/43）；嗎啡組88.10%（37/42）；芬太尼組84.21%（32/38），但各藥物組之間療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示就治療效果而言，3種藥物均可在臨床上有效鎮(zhèn)痛， 與文獻(xiàn)報(bào)道一致， 例如近期研究顯示對于中/重度癌痛患者，嗎啡皮下注射止痛效果迅速，首次疼痛緩解時(shí)間（34.73±9.23）min[12]， 32例患者中使用芬太尼透皮貼劑鎮(zhèn)痛總有效率87.50%[13]，36例患者使用地佐辛完全緩解率為30.56%，總有效率為94.44%[14]。該結(jié)果顯示3種藥物療效無明顯差異，但亦有研究以80例腫瘤患者為對象，結(jié)果顯示地佐辛疼痛緩解度優(yōu)于嗎啡組（Mann-whitney U=544.5 Z=-2.254 P=0.024）[15]，這可能與給藥方式途徑、劑量以及病情有關(guān)。

在臨床上鎮(zhèn)痛藥物的選取，除療效外，還與藥物的不良反應(yīng)密切相關(guān)。阿片類藥物的不良反應(yīng)主要包括興奮嘔吐化學(xué)感受器而引起的惡心和嘔吐；嗜睡等過度鎮(zhèn)靜；引起膀胱括約肌痙攣導(dǎo)致的尿潴留；阿片類止痛藥過量和中毒引起的呼吸抑制；長時(shí)間大劑量治療導(dǎo)致藥物的耐受和依賴；依據(jù)抑制胃腸道的蠕動(dòng)，減少膽汁、胰腺的分泌誘導(dǎo)的便秘等癥狀[16]。大部分的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、嗜睡等與劑量相關(guān)，且可逐漸耐受。然而，作為阿片類鎮(zhèn)痛藥最常見的不良反應(yīng)的便秘癥狀，是由阿片與胃腸道內(nèi)μ 受體結(jié)合，抑制胃腸動(dòng)力及腸液分泌，結(jié)腸傳輸減慢及排便反射抑制所致，臨床上稱之為阿片類藥物相關(guān)性便秘（opiod-induced constipation，OIC）[17]，其發(fā)生與劑量反應(yīng)關(guān)系微弱，并且不會(huì)隨服藥時(shí)間的延長而改善，是限制增加阿片類藥物劑量、患者不容易接受和影響患者質(zhì)量的主要因素。該研究顯示，地佐辛組便秘、惡心及眩暈等不良反應(yīng)發(fā)生率為9.3%（4/43），23.3%（10/43）及11.6%（5/43）明顯輕于嗎啡組及芬太尼組（P<0.05）。其原因可能在于嗎啡、芬太尼等藥物在胃腸道的分布比例較高，如嗎啡在中樞與胃腸道系統(tǒng)的藥物分布比例是1∶3.4，芬太尼是1∶1.1[18]。晚期卵巢癌患者通常存在盆腹腔臟器的廣泛種植轉(zhuǎn)移，位于腸系膜及腸漿膜面的轉(zhuǎn)移瘤，導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)功能紊亂，患者常自覺腹脹、便秘等不適。在此基礎(chǔ)上給予嗎啡或芬太尼鎮(zhèn)痛，將明顯加重便秘、惡心等癥狀。而地佐辛有部分拮抗μ 受體的作用，因此便秘、惡心癥狀較嗎啡及芬太尼組輕微。

長期便秘會(huì)使患者感覺肛門墜脹難忍，腹脹，焦慮，從而減少或喪失對治療的信心。研究顯示病態(tài)行為、感情障礙和胃腸傳輸時(shí)間有關(guān)，與正常人相比，便秘患者伴有多種精神心理異常發(fā)生率顯著增加[19-20]。在該研究所選取的3種藥物中地佐辛由于可以拮抗μ受體，便秘、惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生率低。因而生活質(zhì)量評(píng)估中在生理功能、情感職能、活力等方面地佐辛組明顯優(yōu)于其他2組。同時(shí)該研究未發(fā)現(xiàn)3組藥物在呼吸抑制方面的差異，可能與藥物濃度及給藥次數(shù)相關(guān)，在無藥物過量的情況下，呼吸抑制的表現(xiàn)不明顯。

綜上所述，針對晚期卵巢癌中重度癌癥疼痛，地佐辛的鎮(zhèn)痛療效確切，不良反應(yīng)如惡心、便秘及眩暈等明顯輕微，有利于改善患者的生命質(zhì)量，值得臨床推廣使用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Balasubramaniam S， Kim GS， McKee AE， Pazdur R. Regulatory considerations on endpoints in ovarian cancer drug development[J].Cancer，2017（5）：12.endprint

[2] 韋露薇，李力.上皮性卵巢癌多藥耐藥相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)通路及其靶向藥物研究進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2016，43（9）：396-399.

[3] Yim GW， Eoh KJ， Kim SW，et al.Malnutrition Identified by the Nutritional Risk Index and Poor Prognosis in Advanced Epithelial Ovarian Carcinoma[J].Nutr Cancer，2016，68（5）：772-779.

[4] Candido KD， Kusper TM， Knezevic NN. New Cancer Pain Treatment Options[J].Curr Pain Headache Rep，2017，21（2）：12.

[5] Carlson CL. Effectiveness of the World Health Organization cancer pain relief guidelines： an integrative review[J].J Pain Res，2016，22（9）：515-534.

[6] Liu WC， Zheng ZX， Tan KH， et al. Multidimensional Treatment of Cancer Pain[J].Curr Oncol Rep，2017，19（2）：10.

[7] Franken LG， de Winter BC， van Esch HJ，et al.Pharmacokinetic considerations and recommendations in palliative care， with focus on morphine， midazolam and haloperidol[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2016，12（6）：669-680.

[8] Schug SA， Ting S. Fentanyl Formulations in the Management of Pain： An Update[J]. Drugs，2017，77（7）：747-763.

[9] Wang YX， Mao XF， Li TF，et al.Dezocine exhibits antihypersensitivity activities in neuropathy through spinal μ-opioid receptor activation and norepinephrine reuptake inhibition[J].Sci Rep，2017，23（7）：43137.

[10] 席文娟，趙劍秋，王靜，等.地佐辛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015（15）：2811-2813.

[11] 孫莉，徐國柱，沈黎陽，等.地佐辛注射液用于鎮(zhèn)痛的隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2014（4）：312-314.

[12] 宋廣德，李浩，牛洪欣，等.嗎啡皮下持續(xù)注射給藥治療中/重度癌痛患者的療效分析[J].中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，45（7）：661-663.

[13] 姜衛(wèi)榮，蔣士新，宋春梅，等.比較芬太尼與布托啡諾對嗎啡不耐受的晚期中重度癌痛患者的鎮(zhèn)痛療效及相關(guān)指標(biāo)的影響[J].中國藥房，2016，27（33）：4662-4664.

[14] 沈良剛.地佐辛與嗎啡對晚期癌痛的療效對比研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2013（25）：113-114.

[15] 章明，嚴(yán)英，勞惠麗，等.地佐辛與嗎啡治療晚期癌痛效果比較[J].中國藥物濫用防治雜志，2012，18（5）：266-268.

[16] Krashin D， Murinova N， Jumelle P，et al. Opioid risk assessment in palliative medicine[J].Expert Opin Drug Saf，2015，14（7）：1023-1033.

[17] Mehta N， O'Connell K， Giambrone GP，et al. Efficacy of methylnaltrexone for the treatment of opiod-induced constipation： a meta-analysis and systematic review[J].Postgrad Med，2016，128（3）：282-289.

[18] 程志祥，王科明.芬太尼透皮貼劑治療癌痛的藥理特點(diǎn)及其臨床應(yīng)用[J].中國腫瘤臨床，2013，（24）：1495-1497.

[19] Dykes S， Smilgin-Humphreys S， Bass C. Chronic idiopathic constipation： a psychological enquiry[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13（1）：39-44.

[20] Yang LS， Khera A， Kamm MA. Outcome of behavioural treatment for idiopathic chronic constipation[J].Intern Med J. 2014，44（9）：858-864.

（收稿日期：2017-07-11）endprint