轉(zhuǎn)錄因子在滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)行為調(diào)控中的作用*

陳小斌，陳國(guó)慶，喬寵

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 沈陽(yáng) 110003）

在妊娠早期，人類細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞（cytotrophoblast，CTB）可以使子宮螺旋動(dòng)脈發(fā)生重構(gòu)，擬合并替代血管內(nèi)皮細(xì)胞和部分血管平滑肌，使螺旋小動(dòng)脈從高排低阻狀態(tài)變成低排高阻狀態(tài)，從而建立有效的母胎循環(huán)系統(tǒng)之間的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換，維持胎兒的正常發(fā)育。滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)行為具有嚴(yán)格時(shí)間上和空間上的限制，受到多種因素的調(diào)控，如轉(zhuǎn)錄因子、蛋白酶、激素、細(xì)胞因子以及趨化因子等等。任何因素的調(diào)節(jié)失控均會(huì)引起滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)能力的改變，如滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)過(guò)淺時(shí)與子癇前期和胎兒生長(zhǎng)受限等妊娠期疾病有關(guān)，浸潤(rùn)過(guò)度時(shí)與滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤有關(guān)[1]。因此，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)的精確調(diào)控在成功妊娠過(guò)程中尤為重要。本文對(duì)近年來(lái)轉(zhuǎn)錄因子對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)行為的調(diào)控機(jī)制作一綜述，為進(jìn)一步闡明滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制提供更多新思路。

1 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體

過(guò)氧化物酶體增殖物γ（peroxisome proliferatorsactivated receptorγ，PPARγ）是核激素受體超家族的成員之一，是配體依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。PPARγ與配體結(jié)合激活后，與視黃醇類X受體（retinol X receptor，RXR）形成異二聚體（PPARγ/RXR），PPARγ/RXR再與靶基因啟動(dòng)子上游的PPAR反應(yīng)元件（PPRE）結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄。

研究發(fā)現(xiàn)，在早孕期胎盤(pán)絨毛組織中，PPARγ激動(dòng)配體可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)，PPARγ拮抗配體可促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)。李淑娟等[2]研究發(fā)現(xiàn)PPARγ激動(dòng)劑（15-d-PGJ2）通過(guò)降低金屬蛋白酶2（MMP-2）和金屬蛋白酶9（MMP-9）mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)。SEGOND等[3]用PPARγ激動(dòng)劑（羅格列酮）處理后，體外培養(yǎng)的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中賴氨酰氧化酶（lysine oxidase，LOX），LOXL1和LOXL2 mRNA表達(dá)上調(diào)，提示LOX，LOXL1和LOXL2是PPARγ的下游靶向蛋白，采用β-氨基丙睛特異性阻斷LOX活性之后，發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)性增強(qiáng)，提示LOX是絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，PPARγ可能通過(guò)作用于LOX影響滋養(yǎng)細(xì)胞功能。TACHE等[4]發(fā)現(xiàn)缺氧時(shí)，誘導(dǎo)產(chǎn)生的缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）和組蛋白脫乙酰酶（histonedeacetylases，HDACs）使PPARγ表達(dá)減少；而PPARγ表達(dá)減少時(shí)會(huì)引起胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙。GARNIER等[5]在人類滋養(yǎng)細(xì)胞和胎盤(pán)外植體研究中發(fā)現(xiàn)羅格列酮能增加內(nèi)分泌腺源性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（endocrine gland-derived vascular endothelial growth factor，EG-VEGF）分泌，同時(shí)能通過(guò)調(diào)節(jié)前動(dòng)力蛋白受體2（prokineticin receptor 2，PROKR2）抑制滋養(yǎng)細(xì)胞遷移和侵襲。

2 轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白2α

轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白2α（transcription factor activator protein-2α，AP-2α）是一種轉(zhuǎn)錄過(guò)程中特殊序列的DNA結(jié)合蛋白，其N(xiāo)端具有脯氨酸和谷氨酰胺的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)，可以與其C端結(jié)合形成同源或異源二聚體結(jié)構(gòu)，并通過(guò)調(diào)控其下游靶基因的表達(dá)，在細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、凋亡及癌變過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

研究發(fā)現(xiàn)，AP-2α可調(diào)控胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞特有基因的表達(dá)，如人絨毛膜促性腺激素（HCG-α、HCG-β）[6]、人類胎盤(pán)生乳素（HPL）[7]、胎盤(pán)亮氨酸氨基肽酶（P-LAP）及細(xì)胞色素P450膽固醇側(cè)鏈裂解酶（P450scx）等。近年來(lái)，ZHANG等[8]研究發(fā)現(xiàn)，AP-2α可通過(guò)反式調(diào)控MMP-2、MMP-9和順式調(diào)控E-鈣粘蛋白的表達(dá)，來(lái)抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲，從而導(dǎo)致重度子癇前期的發(fā)生。BIADASIEWICZ等[6]研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）能促進(jìn)絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中AP-2α的表達(dá)，升高的AP-2α能轉(zhuǎn)錄激活絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中基因的表達(dá)，如MMP-2、HCG-β和尿激酶纖溶酶原激活物（urokinase plasminogen activator，uPA）等，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)。

3 堿性螺旋-環(huán)-螺旋蛋白家族

早期研究發(fā)現(xiàn)，組織特異性的堿性螺旋-環(huán)-螺旋（basic Helix-Loop-Helix，bHLH）轉(zhuǎn)錄因子家族在真核生物生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，且發(fā)現(xiàn)有20多種生物基因組中bHLH家族的成員，其中包括中胚層相關(guān)蛋白（mesoderm posterior，Mesp）、生殖細(xì)胞α因子（factor in the germline α，F(xiàn)igα）、缺氧誘導(dǎo)因子1（hypoxia inducible factor -1，HIF-1）、TWIST 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1和Twist在參與多種細(xì)胞的發(fā)育和分化，如滋養(yǎng)細(xì)胞、肌細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞等。

3.1 HIF-1

HIF-1是由1個(gè)α亞基和1個(gè)β亞基單位組成的異源蛋白二聚體，屬于bHLH家族中的PAS亞類。在生理情況下，HIF-1也可表達(dá)，可刺激滋養(yǎng)細(xì)胞增生，促進(jìn)胎盤(pán)發(fā)育，但很快被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶降解，使滋養(yǎng)細(xì)胞無(wú)浸潤(rùn)能力。當(dāng)氧分壓過(guò)低或缺氧環(huán)境持久時(shí)，HIF-1在血紅蛋白變構(gòu)和氧化呼吸鏈中活性氧基團(tuán)的刺激下穩(wěn)定地表達(dá)增強(qiáng)，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)，因此HIF-1在胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)功能調(diào)節(jié)和早期妊娠期間發(fā)揮重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1的表達(dá)與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β3（transforming growth factor-β3，TGF-β3）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及一氧化氮（nitric oxide，NO）等有關(guān)[10]。HIGHET等[11]研究孕早期不同孕周胎盤(pán)標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)低氧能誘導(dǎo)HIF-1α/HIF-2α生物學(xué)活性發(fā)生改變，從而促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲，且認(rèn)為1%氧（其中HIF-1α蛋白定位于細(xì)胞核）和5%氧（其中HIF-1α主要是細(xì)胞質(zhì)）培養(yǎng)的滋養(yǎng)細(xì)胞HIF-1α表達(dá)活躍。WANG等[12]研究發(fā)現(xiàn)在缺氧環(huán)境下，MTA1（Metastasis-associated gene 1）通過(guò)乙酰化調(diào)控HIF-1α在滋養(yǎng)細(xì)胞中的表達(dá)，使HIF-1α編碼的蛋白質(zhì)表達(dá)增加，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲，進(jìn)而形成滋養(yǎng)細(xì)胞的淺著床。欒南南等[13]研究發(fā)現(xiàn)，孕早期時(shí)，低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶（hrpoxia inducible factor-prolyl hydroxylase，PHD） 生成增加，羥化HIF-1α上脯氨酸殘基抑制其轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)，使螺旋小動(dòng)脈發(fā)生重鑄，維持正常妊娠胎盤(pán)的發(fā)育。LIU等[14]發(fā)現(xiàn)PHD生成降低時(shí)，調(diào)節(jié)HIF-2α的過(guò)度表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)滋養(yǎng)層缺氧相關(guān)基因的表達(dá)，如VEGF、促紅細(xì)胞生成素和瘦素等，該蛋白質(zhì)會(huì)抑制細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)及胎盤(pán)血管重塑障礙，引起系統(tǒng)性血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。由于絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞在2%氧氣情況下自噬作用被活化，YAMANAKA等[15]在絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞系HTR8/SVneo細(xì)胞中，通過(guò)氯化鈷（CoCl2）誘導(dǎo)HIF-1α過(guò)表達(dá)，激活自噬，發(fā)現(xiàn)該自噬作用提供能量促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)。

3.2 Twist

Twist也是bHLH家族成員之一。NG等[16]通過(guò)免疫組織化學(xué)法研究早孕期絨毛膜絨毛的細(xì)胞中Twist或E-鈣粘蛋白的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)多核合胞體的形成與Twist表達(dá)增加及E-鈣粘蛋白表達(dá)減少相關(guān)。同時(shí)還通過(guò)RT-PCR和Western blot法，檢測(cè)高侵襲性絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞（JEG-3、BeWo細(xì)胞）中的N-鈣粘蛋白和Twist的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)N-鈣粘著蛋白可介導(dǎo)人滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲，而Twist是其上游的調(diào)節(jié)因子。該課題組還發(fā)現(xiàn)IL-1β和TGF-β1以時(shí)間和濃度依賴方式調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞中Twist mRNA和蛋白的表達(dá)[17]。PENG等[18]研究發(fā)現(xiàn)，促性腺激素釋放激素（GnRH）通過(guò)Twist誘導(dǎo)的N-鈣粘蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)人滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲，可能機(jī)制是GnRH能通過(guò)其受體誘導(dǎo)AKT磷酸化，促進(jìn)Twist表達(dá)，Twist隨后誘導(dǎo)N-鈣粘蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)體外人滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)。

4 膠質(zhì)細(xì)胞缺失因子1

膠質(zhì)細(xì)胞缺失因子1（glial cell missing 1，GCM1）是滋養(yǎng)細(xì)胞的重要轉(zhuǎn)錄因子，在胎盤(pán)組織中表達(dá)。WANG等研究發(fā)現(xiàn)，胎盤(pán)轉(zhuǎn)錄因子GCM1可通過(guò)HtrA4（high temperature reguirement A4，HtrA4）基因（編碼絲氨酸蛋白酶），轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲[19]。KASHIF等[20]研究發(fā)現(xiàn)，紅系核因子2（nuclear factor erythroid，Nfe2）能抑制GCM1在滋養(yǎng)層細(xì)胞中表達(dá)，抑制合體滋養(yǎng)細(xì)胞形成和正常胎盤(pán)血管化。CHIU等[21]通過(guò)免疫組織化學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)GATA3和GCM1共同存在于合體滋養(yǎng)細(xì)胞和絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中，且GATA3不是GCM1的同系物，GATA3不影響GCM1的DNA結(jié)合域活性，但能抑制GCM1的轉(zhuǎn)錄活性，抑制HtrA4啟動(dòng)子的活性，因此認(rèn)為胎盤(pán)中作為GATA3是作為調(diào)節(jié)GCM1對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲的負(fù)調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)還有很多因子影響GCM1的活性與表達(dá)。KUMAR等[22]研究發(fā)現(xiàn)，c-Myc原癌基因能調(diào)節(jié)微小RNA-17～92（miRNA-17～92）和miR-106a～363抑制GCM1的表達(dá)，從而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)，并表明該miRNA的異常調(diào)節(jié)可能是子癇前期發(fā)生的機(jī)制。LU等[23]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt卷曲5（Wnt-Frizzled，F(xiàn)zd5）和GCM1相互作用共同促進(jìn)胎兒周?chē)q毛膜和尿囊膜滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)。WU等[24]采用毛喉素處理的胎盤(pán)BeWo細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)Caspase-14能阻礙GCM1和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）及結(jié)合蛋白（CREB binding protein，CBP）之間的相互作用，從而抑制CBP介導(dǎo)的GCM1的轉(zhuǎn)錄激活，因此caspase-14可以通過(guò)下調(diào)GCM1活性來(lái)抑制胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的滋養(yǎng)層干細(xì)胞中，母體表達(dá)基因Tssc3通過(guò)AKT-Sp1信號(hào)通路促進(jìn)小鼠滋養(yǎng)層干細(xì)胞中GCM1轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)[25]。

5 核轉(zhuǎn)錄因子

核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-kappaB，NF-κB）是由P50和P65組成的異二聚體，P50是與DNA結(jié)合的部位，P65參與基因轉(zhuǎn)錄的起始調(diào)節(jié)。早期研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB在機(jī)體的細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、凋亡、炎癥反應(yīng)等多種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。已證實(shí)NF-κB能調(diào)控相應(yīng)靶基因抑制滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲及血管重鑄障礙，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，誘發(fā)子癇前期的產(chǎn)生，該靶基因包括血管緊張素原基因、EGF、基質(zhì)蛋白酶（MMPs）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、血管細(xì)胞黏附因子（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）及細(xì)胞間黏附分子（intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM-1）等[26]。辛李輝等[27]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB p65表達(dá)上調(diào)時(shí)，使絨癌和胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中的滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力增強(qiáng)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，激活NF-κB通路可以促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)，但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。YU等[28]研究發(fā)現(xiàn)，Notch-1通過(guò)抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞中的NF-κB信號(hào)通路，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn)，引起子癇前期的發(fā)生。還有研究表明滋養(yǎng)細(xì)胞層中的鞭毛蛋白能增加NF-κB活性[29]。KOH等[30]研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖（LPS）激活JEG-3中的NF-κB通路，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)。WANG等[31]研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢菌素A通過(guò)MAPK激活NF-κB通路促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖細(xì)胞核抗原PCNA表達(dá)，從而促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn)。

6 同源異型盒基因家族

同源異型盒基因由HOX基因和分歧基因組成，其中HOX基因又分為HOX A、B、C和D共4組；分歧基因包含PAX、MS、IRX和DLX基因等。早期研究發(fā)現(xiàn)，同源異型盒基因的表達(dá)異常與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)DLX4、MSX2、HB24、MOX2在胎盤(pán)形成中發(fā)揮重要的作用。LIANG等[32]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)MSX2表達(dá)增強(qiáng)時(shí)，HTR8/SVneo細(xì)胞的體外侵襲能力也增強(qiáng)，同時(shí)伴隨著MMP-2、波形蛋白和β-連環(huán)蛋白等蛋白質(zhì)表達(dá)的增加，并表明MSX2能誘導(dǎo)人類滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)；當(dāng)MSX2表達(dá)降低時(shí)，HTR8/SVneo細(xì)胞的體外侵襲能力也相對(duì)減弱，因此推測(cè)MSX2表達(dá)異常時(shí)可能與子癇前期的發(fā)生有關(guān)。MORRISON等[33]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的滋養(yǎng)層細(xì)胞內(nèi)也有CDX2的表達(dá)，并推測(cè)CDX2可能在早期哺乳動(dòng)物胚胎發(fā)育中具有重要作用，可能與滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)途徑有關(guān)。因此同源異型盒基因家族的作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

7 其他轉(zhuǎn)錄因子

T細(xì)胞因子4（T cell factor 4，TCF-4）是Wnt信號(hào)傳導(dǎo)通路的重要轉(zhuǎn)錄因子，而Wnt信號(hào)通路是一種對(duì)胚胎發(fā)育起重要作用的信號(hào)傳導(dǎo)通路，在滋養(yǎng)細(xì)胞的調(diào)控中發(fā)揮重要的作用。MEINHARDT等[34]研究發(fā)現(xiàn)，Wnt依賴性TCF-4能促進(jìn)遷移性基因的表達(dá)，從而進(jìn)一步促進(jìn)絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)；同時(shí)使用沉默RNA（siRNA）沉默TCF-4使絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞中標(biāo)志物減少，如整聯(lián)蛋白α1和α5，Snail1和Notch2。VELICKY等[35]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)TCF-4表達(dá)降低時(shí)，抑制絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)，其可能原因是因?yàn)镹otch依賴性的轉(zhuǎn)錄因子RBPJκ的基因的沉默與TCF-4表達(dá)有關(guān)。SZABO等[36]還發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)的基因還有TP63，KRT7，ERVW1，CGA，KLF4和PPARG等，其滋養(yǎng)細(xì)胞的激活的量與滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)，但具體的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，轉(zhuǎn)錄因子在滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)行為調(diào)控中復(fù)雜多樣，同一轉(zhuǎn)錄因子可通過(guò)不同的途徑調(diào)控滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤(rùn)，不同的轉(zhuǎn)錄因子可使滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)揮相同的效應(yīng)。目前，轉(zhuǎn)錄因子的具體調(diào)控滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)機(jī)制研究甚少，對(duì)各轉(zhuǎn)錄因子之間的調(diào)控、各途徑之間的相互作用，多層次信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面還有待深入研究。探索滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)的生物學(xué)機(jī)制，對(duì)相關(guān)疾病如妊娠期高血壓、子癇前期、流產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤等的診斷、預(yù)防和治療提供新的指導(dǎo)。

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