從用藥安全的視角分析國內(nèi)外注射用頭孢曲松鈉說明書差異

王芳 李永輝 郭瑞鋒 劉欣欣

[摘要] 目的 探討注射用頭孢曲松鈉國產(chǎn)藥品說明書在用藥安全方面存在的問題和不足，為臨床安全用藥、藥品生產(chǎn)企業(yè)修改完善說明書提供參考。 方法 分別選取山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司及美國Hoffmann-La Roche Inc.為國內(nèi)外廠家代表，對兩個廠家的最新版（均為2015年修訂）說明書中與安全性相關(guān)的項目進(jìn)行對比分析，尋找差異，探討潛在的安全風(fēng)險并提出對策。 結(jié)果 二者在用法用量、藥品不良反應(yīng)、適應(yīng)證、警示語、禁忌證、注意事項、患者須知等項均存在差異，國產(chǎn)說明書較國外說明書簡略，對安全用藥的指導(dǎo)特別是兒童用藥不夠詳盡具體，甚至安全用藥關(guān)鍵項目如禁忌證存在信息缺失。 結(jié)論 國產(chǎn)說明書在用藥安全方面的信息提示不足，存在風(fēng)險隱患；建議藥品生產(chǎn)企業(yè)主動、及時修改完善說明書中安全性相關(guān)信息。

[關(guān)鍵詞] 注射用頭孢曲松鈉；說明書；兒童；用藥安全

[中圖分類號] R978.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（b）-0157-04

[Abstract] Objective To explore the problems and deficiencies of Ceftriaxone Sodium for Injection′s domestic drug instructions in medication safety and to provide reference for clinical safety of medication and medicine production enterprise to revise and perfect instruction. Methods Shandong Lukang Pharmaceutical Co.， Ltd. and Hoffmann-La Roche Inc. were separately selected as the representatives of domestic and foreign manufacturers. The safety related items in the specifications of the latest edition of the two manufacturers （both revised in 2015） were compared and analyzed to look for differences， and the potential safety risks were discussed， the countermeasures were proposed. Results There were differences between the two instructions in usage and dosage， adverse drug reactions， indications， warning signs， contraindications， announcements， and intormation for the patients. Domestic instruction was simpler than foreign instruction， the guidance for safe medication especially for children was not specific enough， even key items of safe medication， such as contraindication， were missing informations. Conclusion This study suggests that domestic instructions are lack of informations on drug safety and there are risks and hidden dangers； it is suggested that drug manufacturers should take initiative and timely revise and improve the safety information in the instructions.

[Key words] Ceftriaxone Sodium for Injection； Instructions； Children； Medication safety

注射用頭孢曲松鈉（Cefatriaxone Sodium）屬半合成的第三代頭孢菌素類藥物，因具有抗菌譜廣、療效肯定、消除半衰期長等顯著抗感染優(yōu)勢，在臨床中廣泛應(yīng)用，但其引發(fā)的藥品不良反應(yīng)問題日益凸顯。全國藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測年度報告（2011～2016年）提示，頭孢曲松鈉ADR報告總數(shù)排名居前，頭孢曲松鈉嚴(yán)重ADR曾被通報[1]，出現(xiàn)該情況的原因可能與藥品說明書安全性信息提示不足相關(guān)，鑒于此，本研究通過對比分析注射用頭孢曲松鈉國內(nèi)外藥品說明書的差異，發(fā)現(xiàn)頭孢曲松鈉國產(chǎn)藥品說明書在指導(dǎo)用藥安全方面存在的問題和不足，為臨床安全用藥、藥品生產(chǎn)企業(yè)修改完善說明書內(nèi)容提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

廠家選?。孩贆z索國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)（2011年1月～2016年12月），對注射用頭孢曲松鈉ADR報告涉及廠家進(jìn)行排序，排在第一位的是山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱“魯抗曲松”），選為國內(nèi)生產(chǎn)廠家代表。②注射用頭孢曲松鈉的原研藥廠家是美國Hoffmann-La Roche Inc.，其商品名為羅氏芬，選其為國外生產(chǎn)廠家代表。

說明書來源：①魯抗曲松說明書來源為合理用藥信息支持系統(tǒng)（四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)有限公司出品），最新修訂日期為2015年12月1日。②羅氏芬說明書來源為美國FDA官方網(wǎng)站[2]，最新修訂日期為2015年7月1日。

1.2 方法

對“1.1”項下與安全性密切相關(guān)的項目警示語、適應(yīng)證、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項、患者須知等進(jìn)行對比分析。

2 結(jié)果

2.1 警示語和適應(yīng)證項

魯抗曲松與羅氏芬警示語內(nèi)容不同。魯抗曲松警示語為藥物相互作用，對頭孢曲松鈉與含鈣制劑合用進(jìn)行警示；羅氏芬警示語為用藥適應(yīng)證的特別說明：為減少耐藥菌的產(chǎn)生和維持羅氏芬及其他抗菌藥物的有效性，頭孢曲松鈉應(yīng)只用于治療或預(yù)防被證實或強烈懷疑是由細(xì)菌引起的感染。

魯抗曲松與羅氏芬的適應(yīng)證中致病菌描述不同。魯抗曲松適應(yīng)證的描述為“用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路感染……”，致病菌用“敏感致病菌”概括；羅氏芬的適應(yīng)證描述為“用于治療下列對本品敏感的致病菌引起的感染：由肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、……（菌種名）引起的下呼吸道感染?！绷_氏芬的適應(yīng)證則指出了造成感染的具體菌種，更為詳盡明確。

2.2 用法用量

魯抗曲松與羅氏芬用法用量的差異主要體現(xiàn)在兒童用法用量上。

2.2.1 給藥劑量 羅氏芬針對兒童用藥劑量給出了詳細(xì)說明，規(guī)定了不同感染適用的劑量范圍和上限，如“兒科患者：對于皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染的治療，推薦的每日總劑量是50～75 mg/kg。每日總劑量不應(yīng)超過2 g。治療腦膜炎時，每日治療劑量為100 mg/kg”。魯抗曲松沒有區(qū)分不同感染適用的劑量范圍，也沒有規(guī)定劑量上限，僅標(biāo)明“小兒常用量，靜脈給藥，按20～80 mg/（kg·d）”。

2.2.2 給藥途徑 羅氏芬說明書“對于急性細(xì)菌性中耳炎的治療，建議使用50 mg/（kg·d），不超過1 g的肌內(nèi)注射”，魯抗曲松兒童給藥途徑僅有靜脈滴注，未提及肌內(nèi)注射。

2.2.3 給藥時間和濃度 羅氏芬說明書載明“靜脈滴注應(yīng)至少30 min，除了新生兒建議應(yīng)當(dāng)超過60 min。建議濃度為10～40 mg/mL”，魯抗曲松沒有對兒童靜脈滴注時間和濃度作出規(guī)定。

2.2.4 新生兒 羅氏芬禁用于高膽紅素新生兒和早產(chǎn)兒；魯抗曲松在“兒童用藥”項注明黃疸新生兒慎用或避免使用。

2.3 不良反應(yīng)項

羅氏芬“不良反應(yīng)”項內(nèi)容相對細(xì)致全面。

2.3.1 數(shù)據(jù)來源和ADR發(fā)生率 ADR數(shù)據(jù)來源有臨床試驗數(shù)據(jù)和上市后收集到的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，羅氏芬對此作出區(qū)分，而魯抗曲松未作出區(qū)分。羅氏芬標(biāo)注了臨床試驗獲取的ADR發(fā)生率數(shù)據(jù)，魯抗曲松ADR僅有少部分標(biāo)注發(fā)生率。

2.3.2 不良反應(yīng)名稱 與羅氏芬相比，魯抗曲松未收載的不良反應(yīng)有：①全身反應(yīng)——過敏反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)、過敏性肺炎、過敏性皮炎、蕁麻疹、水腫、發(fā)冷、出汗、潮紅；②血液和淋巴系統(tǒng)——貧血、溶血性貧血、粒細(xì)胞減少/缺乏癥、中性粒細(xì)胞減少、嗜堿性粒細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞減少/增多、血小板減少、凝血酶原時間延長/減少、凝血障礙；③肝腎系統(tǒng)——膽道結(jié)石、腎結(jié)石；④皮膚及附件：急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿包?。ˋGEP）和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)（多形性紅斑、Stevens Johnson綜合征或Lyell綜合征/中毒性表皮壞死松解癥）；⑤其他：糖尿、血尿、癲癇發(fā)作、心悸、驚厥、生殖器霉菌感染、注射部位疼痛。

2.3.3 描述的詳細(xì)程度 以肝腎功能異常為例，羅氏芬列出了臨床試驗觀察到的肝功能指標(biāo)（谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和膽紅素）、腎功能指標(biāo)（血尿素氮、血肌酐）和相應(yīng)的發(fā)生率，上市后不良反應(yīng)列出了少尿、輸尿管梗阻、急性腎后性腎功能衰竭、管型尿。魯抗曲松“不良反應(yīng)”項下表述為“肝腎功能異常者為5%和1.4%”，未提及實驗室檢查指標(biāo)和嚴(yán)重不良反應(yīng)信息。

2.3.4 頭孢類不良反應(yīng)提示 除了頭孢曲松鈉的不良反應(yīng)，羅氏芬還列出了“頭孢菌素類不良反應(yīng)”，如中毒性腎病、再生障礙性貧血、尿糖假陽性、觸發(fā)癲癇等，而魯抗曲松未提及。

2.4 禁忌項

魯抗曲松“禁忌”項，僅注明“對頭孢菌素類抗生素過敏者禁用”；羅氏芬“禁忌”項較魯抗曲松多出的條目有：①頭孢曲松鈉輔料過敏者禁用；②靜脈內(nèi)給予含有利多卡因的頭孢曲松鈉溶液是禁忌的；③當(dāng)使用利多卡因溶液作為肌內(nèi)注射的溶劑時，排除對利多卡因的所有禁忌證；④禁用于矯正胎齡不足41周的早產(chǎn)兒、禁用于高膽紅素血癥新生兒；⑤如果新生兒需要（或預(yù)期需要）使用含鈣的靜脈輸液，包括含鈣的靜脈營養(yǎng)液如腸外營養(yǎng)，則禁止使用本品，因為有產(chǎn)生頭孢曲松——鈣沉淀物的風(fēng)險。

2.5 注意事項和警告

羅氏芬較魯抗曲松多出的注意事項有：①耐藥細(xì)菌發(fā)展；②對凝血酶原時間的影響和應(yīng)對策略；③膽囊假性結(jié)石；④尿石癥及腎后急性腎功能衰竭；⑤胰腺炎。羅氏芬的說明書“警告”項對艱難梭菌性腹瀉和溶血性貧血的癥狀、診斷、救治措施進(jìn)行了闡述，魯抗曲松未設(shè)置警告項，注意事項中也未提及上述兩種ADR。

2.6 患者須知

羅氏芬說明書中有“information for Patients（患者須知）”項，該項指出：①頭孢曲松鈉用于細(xì)菌感染，不治療病毒感染（如普通感冒）；②用藥應(yīng)按指示，未完成療程可能會增加產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性的可能，將來不被頭孢曲松鈉或其他抗菌藥物治療；③腹瀉是由抗生素引起的常見問題，通常停用抗生素后腹瀉會結(jié)束。有時在開始使用抗生素治療后，患者出現(xiàn)水樣便和血便（有或沒有胃痙攣和發(fā)燒）甚至在服用最后一劑抗生素后的2個月或更長時間內(nèi)也會出現(xiàn)該情況。如果出現(xiàn)這種情況，患者應(yīng)盡快與醫(yī)生聯(lián)系。魯抗曲松說明書中則未設(shè)置與患者溝通的項目。

3 討論

3.1 細(xì)化兒童用法用量

處于生長發(fā)育階段的兒童用藥具有特殊性，需重點關(guān)注兒童安全用藥[3]。本研究對比發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松鈉國產(chǎn)說明書較國外說明書在兒童用法用量如給藥劑量、途徑、時間和濃度方面存在信息缺失、描述籠統(tǒng)的問題，有可能給兒科醫(yī)生帶來用藥困惑和盲目，從而增加患兒用藥安全風(fēng)險。

3.1.1 給藥速度 對比發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)藥品說明書缺少給藥速度的提示。注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生與給藥速度有關(guān)[4]，對于頭孢曲松鈉，單位時間內(nèi)給藥速度過快將導(dǎo)致腎臟、膽汁中濃度過高，形成頭孢曲松鈣鹽，有發(fā)生膽腎結(jié)石的風(fēng)險。對于新生兒滴注速度過快還有產(chǎn)生膽紅素腦病的風(fēng)險。應(yīng)根據(jù)臨床需要和藥物性質(zhì)具體調(diào)整給藥速度，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.1.2 給藥途徑 研究發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)藥品說明書缺少肌肉注射的給藥途徑，與“能肌注不輸液”以及“安全、經(jīng)濟”的用藥原則[5]不相符。研究表明針對兒童急性中耳炎頭孢曲松肌注給藥有很好的療效[6]，肌注給藥方法較靜脈滴注操作更簡單、容易實現(xiàn)，父母們更愿意接受[7]，特別對順應(yīng)性差的嬰幼兒是一個很好的選擇。

3.1.3 給藥劑量 同種藥物在治療不同疾病時用法用量有所不同，如羅氏芬治療腦膜炎的劑量高于細(xì)菌性上呼吸道感染，魯抗曲松則未區(qū)分疾病和用量；羅氏芬說明書對兒童腦膜炎的治療劑量為100 mg/（kg·d），若按魯抗曲松兒童用藥劑量上限80 mg（kg·d）給藥可能達(dá)不到治療劑量導(dǎo)致病情加重的風(fēng)險，若使用魯抗曲松而給藥劑量為100 mg/（kg·d）則醫(yī)生需承擔(dān)超劑量用藥的法律風(fēng)險。卞蓉蓉等[8]、萬春燕等[9]報道注射用頭孢曲松鈉所有年齡組患者中，10歲以下兒童患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。張雨等[10]報道注射用頭孢曲松鈉兒童患者27.39%（43/157）存在超劑量用藥現(xiàn)象。這些風(fēng)險是可以通過細(xì)化藥品說明書來進(jìn)行預(yù)防的[11]。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)完善藥品說明書中關(guān)于兒童用法用量部分，對臨床用藥的指導(dǎo)更為詳細(xì)和具體，降低患兒用藥風(fēng)險。

3.2 加強不良反應(yīng)監(jiān)測及時更新說明書

3.2.1 標(biāo)明數(shù)據(jù)來源和ADR發(fā)生率 研究發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松鈉國產(chǎn)說明書未標(biāo)明ADR數(shù)據(jù)來源，ADR發(fā)生率部分標(biāo)注。ADR發(fā)生率可從臨床試驗的資料獲得，上市后收集的ADR因無法獲知用藥人數(shù)難以獲知ADR發(fā)生率，故建議國內(nèi)生產(chǎn)廠家不要揉在一起闡明，應(yīng)將ADR數(shù)據(jù)標(biāo)明來源，以提高其真實、可靠性，滿足臨床醫(yī)療團隊對藥品信息科學(xué)性的需求，對ADR的預(yù)估更準(zhǔn)確。

3.2.2 收載的ADR應(yīng)全面、詳細(xì) 研究發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松鈉國產(chǎn)說明書相對國外的說明書存在收載的ADR信息不全、描述較為簡略等差異。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)注射用頭孢曲松鈉報道較多且嚴(yán)重的ADR有過敏性休克、溶血性貧血、膽囊假性結(jié)石、泌尿系結(jié)石等[12-15]。上述ADR在國外說明書已載明且國內(nèi)文獻(xiàn)已報道的情況下仍未引起國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的足夠重視，說明書沒有在第一時間傳達(dá)新近的ADR信息，會給用藥安全帶來隱患。ADR描述的全面、詳細(xì)，有利于醫(yī)護(hù)人員有效了解掌握和預(yù)見使用注射用頭孢曲松鈉后可能產(chǎn)生的ADR，從而有針對性的對患者用藥后的反應(yīng)進(jìn)行觀察、監(jiān)測和鑒別不良反應(yīng)情況和其他因素，備好救治設(shè)施和藥品，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)能及時、果斷、有效采取治療措施保證患者用藥安全。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)按照《藥品標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定》[16]主動跟蹤藥品上市后的安全性情況，及時修改說明書。

3.3 禁忌證和注意事項

羅氏芬禁忌證提示排除頭孢曲松鈉產(chǎn)品中輔料、利多卡因（配制溶媒）的禁忌和特殊人群新生兒、早產(chǎn)兒。國產(chǎn)說明書未明確“禁止用于膽紅素新生兒和早產(chǎn)兒”。FDA發(fā)布的信息[17]表明，體外研究顯示注射用頭孢曲松鈉能從血清白蛋白上把膽紅素替換下來，這可能進(jìn)一步發(fā)展為膽紅素腦病，所以高膽紅素血新生兒應(yīng)該禁用頭孢曲松鈉，早產(chǎn)兒更應(yīng)如此。羅氏芬注意事項和警告中特別注明了嚴(yán)重不良反應(yīng)和救治方法，這些在魯抗曲松中均未提及。禁忌證對于臨床醫(yī)生選擇用藥，注意事項對于醫(yī)務(wù)人員監(jiān)測患者用藥情況至關(guān)重要且十分必要，建議生產(chǎn)企業(yè)補充完善禁忌證和注意事項，為臨床提供詳盡的指導(dǎo)。

3.4 注明抗菌譜、重視藥敏試驗、防控耐藥細(xì)菌的發(fā)展

對比發(fā)現(xiàn)，頭孢曲松鈉國產(chǎn)藥品說明書適應(yīng)證標(biāo)注不夠詳細(xì)、清晰，未對耐藥進(jìn)行充分警示，可能引起錯用、混用，導(dǎo)致抗菌素的濫用[18]。在未經(jīng)證實或強烈懷疑的細(xì)菌感染或預(yù)防指示的情況下處方的頭孢曲松鈉不太可能為患者帶來好處，并增加耐藥細(xì)菌產(chǎn)生發(fā)展的風(fēng)險。長時間使用頭孢曲松鈉可能會導(dǎo)致不敏感的生物過度生長，發(fā)生雙重感染[19]。羅氏芬在警告、注意事項、患者須知三個部分均對耐藥進(jìn)行了明確和強調(diào)。我國越來越重視耐藥防控風(fēng)險，建立了全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)，注射用頭孢曲松鈉納入監(jiān)測范圍。為避免頭孢曲松鈉耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生和發(fā)展，建議：①國產(chǎn)說明書警示語、注意事項中增加防控耐藥細(xì)菌產(chǎn)生和發(fā)展的條目，在適應(yīng)證中標(biāo)明具體致病菌或注明抗菌譜，增加藥敏試驗的內(nèi)容；②醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)重視藥敏試驗，并根據(jù)結(jié)果制訂抗菌治療方案。對不具備實施藥敏試驗的基層醫(yī)療機構(gòu)在使用該藥時應(yīng)予以更多的用藥指導(dǎo)和臨床安全關(guān)注。

3.5 重視患者教育

羅氏芬有“患者須知”項，鑒于患者的專業(yè)背景知識水平不一、接受能力不同，該項將復(fù)雜、難以理解的藥學(xué)專業(yè)知識轉(zhuǎn)化成通俗易懂的語言，有利于提高患者的依從性。羅氏芬在該項注明了適應(yīng)證區(qū)分病毒和細(xì)菌感染，告知患者不完成療程產(chǎn)生耐藥的后果，如何自我發(fā)現(xiàn)艱難梭菌性腹瀉，這些對患者理解處方、配合完成治療、發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)如何處置等用藥安全非常重要。特別是艱難梭菌性腹瀉，可能在患者停用頭孢曲松鈉數(shù)周甚至2個月后才出現(xiàn)癥狀，如果患者沒有從說明書當(dāng)中獲得足夠的警示信息，就醫(yī)時未主動提供用藥史，可能產(chǎn)生診治延誤，甚至導(dǎo)致患者死亡的風(fēng)險[20]。我國對于患者的用藥教育在藥品說明書中尚未作統(tǒng)一要求。研究表明，患者對藥品說明書特別是醫(yī)藥學(xué)專業(yè)術(shù)語的理解程度低，對用藥安全關(guān)鍵性項目如禁忌證、注意事項不能準(zhǔn)確理解[21-22]，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品說明書上增加“患者須知”項或編撰印發(fā)患者須知，指導(dǎo)患者安全合理用藥。建議醫(yī)療機構(gòu)對患者進(jìn)行用藥教育，讓患者及家屬了解可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)后及時告知醫(yī)務(wù)人員，以免耽誤病情，給患者生命健康造成危險。

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（收稿日期：2018-05-14 本文編輯：張瑜杰）