抗人類表皮生長(zhǎng)因子受體2靶向藥物在晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌的臨床應(yīng)用進(jìn)展Δ

高正興，林海珊，曹邦偉#(1.北京大興區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，北京 10600； .首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院腫瘤中心，北京 100050)

國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的2012全球惡性腫瘤研究報(bào)告顯示，胃癌致死率居全球人口惡性腫瘤的第3位，僅次于肺癌和肝癌；其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)居第5位，因此，胃腺癌(gastric adenocarcinoma，GAC)是一種全球性的健康問題[1-2]。人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)是一種調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，在腫瘤細(xì)胞生物學(xué)中起著重要作用，HER2通常表達(dá)于乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌及肺癌等各種腫瘤中。大量的臨床研究結(jié)果表明，HER2蛋白在12%～20%的GAC患者中過表達(dá)[3]。我國(guó)《胃癌HER2檢測(cè)指南》(2011版)中定義HER2陽性為免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)3+或IHC2+/熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)+患者。研究結(jié)果顯示，中國(guó)人群胃癌HER2陽性率為12%～13%[4-5]。雖然HER2陽性患者占胃癌總患者數(shù)的比例不高，但鑒于我國(guó)胃癌患者眾多，針對(duì)這部分患者的治療就顯得十分重要。在分子靶向治療日益精準(zhǔn)的背景下，如何更加合理充分地給予胃癌HER2陽性患者以精準(zhǔn)治療及明確當(dāng)下研究熱點(diǎn)和今后研究方向尤為關(guān)鍵，本文就該領(lǐng)域的研究進(jìn)展做一綜述。

1 曲妥珠單抗(Trastuzumab)

曲妥珠單抗是第一種被批準(zhǔn)用于進(jìn)展期胃癌的靶向治療藥物。其為人源化的免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G1單克隆抗體，能與HER2受體的細(xì)胞外區(qū)域高親和力結(jié)合，阻礙HER2分裂、二聚體化，阻斷HER2胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，并誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體依賴細(xì)胞毒性、增加細(xì)胞內(nèi)噬受體的作用，甚至可抗血管生成[6]。對(duì)于HER2陽性胃癌患者，化療(順鉑/氟尿嘧啶)聯(lián)合曲妥珠單抗被認(rèn)為是一線治療進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，是基于ToGA研究的結(jié)果。ToGA研究是一項(xiàng)Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)，納入局部晚期或轉(zhuǎn)移胃癌或胃食管交界處腺癌患者584例，均為HER2過表達(dá)(定義為IHC 3+或熒光原位雜交陽性)且既往沒有接受過系統(tǒng)化療，結(jié)果顯示，與單獨(dú)化療組比較，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組患者的緩解率(47% vs.35%，P<0.05)、無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)(6.7個(gè)月 vs.5.5個(gè)月，P=0.004 6)和總生存期(overall survival，OS)(13.8個(gè)月 vs.11.1個(gè)月，P=0.004 6)均顯著提高，因此，給予抗HER2治療已成為HER2陽性的GAC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7]。來自韓國(guó)的一項(xiàng)Ⅱ期研究結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑也取得了9.8個(gè)月PFS、21個(gè)月OS的結(jié)果，并且客觀緩解率(objective response rate，ORR)達(dá)到68%，其臨床療效結(jié)果并不遜于TOGA研究[8]。另一項(xiàng)二線研究中，給予經(jīng)治且未接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療，結(jié)果顯示，ORR為37.2%，PFS為5.2個(gè)月，且耐受性良好，46例患者中僅1例出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降>10%，因此，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于晚期胃癌患者的安全性得到了證實(shí)，為日后開展一線曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療的臨床試驗(yàn)提供了參考[9]。

2 帕妥珠單抗(Pertuzumab)

帕妥珠單抗為另一種靶向HER2細(xì)胞外區(qū)域的人源化單克隆抗體，其主要與HER2胞外Ⅱ區(qū)結(jié)合，與曲妥珠單抗具有協(xié)同作用，可抑制HER2同源或異源二聚體形成，繼而阻止下游信號(hào)傳導(dǎo)[10]。Joshua研究是一項(xiàng)帕妥珠單抗治療HER2陽性晚期胃癌的Ⅱ期劑量探索性研究。2013年歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)報(bào)道了初步的結(jié)果，給予帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗+卡培他濱聯(lián)合順鉑(XP方案)治療，其中帕妥珠單抗分為840與420 mg 2個(gè)劑量，患者1 ∶1入組。結(jié)果顯示，高、低劑量組患者的ORR分別為55%、86%，兩組患者的耐受性均良好；由于發(fā)現(xiàn)低劑量組患者帕妥珠單抗血藥濃度較低，而高劑量組患者血藥濃度與乳腺癌研究中的帕妥珠單抗血藥濃度類似，因此，選擇840 mg作為下一步Ⅲ期臨床試驗(yàn)(JACOB研究)的劑量[11]。

3 拉帕替尼(Lapatinib)

拉帕替尼是口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，能可逆性地抑制表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)(HER1)和HER2的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷酪氨酸磷酸化和下游信號(hào)通路，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少和凋亡增加[12]。在全球多中心的一線TRIO-013/LOGIC研究中，拉帕替尼組和安慰劑組患者的主要研究終點(diǎn)是中位OS(median OS，mOS)，分別為12.2和10.5個(gè)月，但兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.35)；兩組患者中位PFS(median PFS，mPFS)分別為6.0和5.4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038 1)；兩組患者有效率分別為53%和39%，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031)；盡管其主要研究終點(diǎn)未觀察到有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在亞洲患者亞組中OS卻有穩(wěn)定的獲益(16.5個(gè)月 vs.10.9個(gè)月，P=0.026 1)，年輕患者亞組中也存在類似獲益(12.9個(gè)月 vs.9.0個(gè)月，P=0.014 1)[13]。上述結(jié)果提示在不同人群中拉帕替尼的臨床研究值得進(jìn)一步開展。TYTAN是拉帕替尼二線治療地亞洲多中心Ⅲ期研究，納入一線治療失敗的HER2陽性[熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)陽性]晚期胃癌患者261例，隨機(jī)分為紫杉醇+拉帕替尼組和紫杉醇+安慰劑組，結(jié)果顯示，兩組患者主要研究終點(diǎn)OS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11.0個(gè)月 vs.8.9個(gè)月，P=0.104)，PFS均為陰性結(jié)果(5.4個(gè)月 vs.4.4個(gè)月，P>0.05)；但是亞組分析顯示，在HER2陽性的中國(guó)人群中有生存獲益[14]。

4 TDM1(Trastuzumab emtansine)

TDM1是一種新型的偶聯(lián)型藥物，由曲妥珠單抗和微管抑制類細(xì)胞毒藥物M1偶聯(lián)而成。TDM1通過曲妥珠單抗結(jié)合到HER2受體的亞結(jié)構(gòu)Ⅳ區(qū)，經(jīng)受體介導(dǎo)將DM1轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，M1進(jìn)一步結(jié)合至微管蛋白破壞細(xì)胞內(nèi)微管系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞死亡。研究結(jié)果表明，TDM1可以直接或間接抑制腫瘤生長(zhǎng)，直接機(jī)制是通過與HER2受體結(jié)合改變了HER2受體在細(xì)胞中的表達(dá)和二聚化形式，進(jìn)而改變HER家族受體的活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終改變相關(guān)基因表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[15]。體外研究結(jié)果已證明TDM1既有曲妥珠單抗的靶向作用，又具有M1的細(xì)胞毒作用，是一種高效的抗HER2靶向藥物，其在乳腺癌HER2陽性患者的二線治療中取得了滿意的療效[16]。GATSBY研究是一項(xiàng)隨機(jī)開放、在全球28個(gè)國(guó)家107家臨床中心開展的臨床研究，將TDM1用于HER2陽性晚期胃癌經(jīng)治患者，包括胃食管結(jié)合部腺癌患者，并對(duì)其療效及耐受性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，TDM1并不優(yōu)于紫杉烷類藥物[17]。該研究結(jié)果提示，TDM1在HER2陽性晚期胃癌經(jīng)治患者的靶向治療中的作用仍需進(jìn)一步探索。

5 阿法替尼(Afatinib)

阿法替尼是一種小分子TKI，是EGFR和HER2酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。阿法替尼能與多個(gè)ErbB家族受體不可逆轉(zhuǎn)結(jié)合，這一特性能夠提供選擇性更高、作用更持久和更強(qiáng)大的信號(hào)傳導(dǎo)抑制，從而帶來獨(dú)特的抗腫瘤效應(yīng)。在胃癌細(xì)胞系中或在HER2陽性胃癌患者體內(nèi)，阿法替尼都表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性[18]。2015年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤研討會(huì)上，來自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的研究者報(bào)道了一項(xiàng)阿法替尼治療曲妥珠單抗耐藥的HER2陽性轉(zhuǎn)移性GAC的Ⅱ期研究(NCT01522768)，引起了與會(huì)學(xué)者的高度興趣。該研究結(jié)果顯示，阿法替尼中位治療時(shí)間為5.1個(gè)月，其中部分緩解2例、疾病穩(wěn)定6例，治療4個(gè)月時(shí)的疾病控制率為42%，主要的不良事件包括皮膚干燥或皮疹、腹瀉、惡心嘔吐及疲乏。目前仍有2項(xiàng)關(guān)于阿法替尼用于胃癌的臨床試驗(yàn)(NCT02501603、NCT01743365)正在進(jìn)行中，相信這2項(xiàng)研究的結(jié)果可能為胃癌的抗HER2治療拓展新的方向。

6 HER2的FISH與IHC檢測(cè)

LOGiC研究和TyTAN研究中，都選擇進(jìn)行HER2的FISH檢測(cè)而未進(jìn)行HER2的IHC檢測(cè)。而在ToGA研究中，曲妥珠單抗治療組OS獲益最大的患者是IHC檢測(cè)HER2高表達(dá)(IHC 3+)的患者(HR=0.65，中位OS：16.0個(gè)月 vs.11.8個(gè)月)。因此，在胃癌和胃食管結(jié)合部癌中，腫瘤細(xì)胞HER2高表達(dá)更可能意味著存在HER2的基因擴(kuò)增。目前認(rèn)為，單純測(cè)定胃癌患者HER2基因擴(kuò)增水平(HER2基因拷貝數(shù)與染色體17著絲粒的比例)達(dá)到4.7，是區(qū)分以曲妥珠單抗為主的化療敏感性/非敏感的合理閾值[19]。與ToGA研究的結(jié)果類似，TyTAN研究中HER2檢測(cè)FISH陽性但同時(shí)IHC 3+的患者接受拉帕替尼治療后也顯示出了OS方面的獲益(HR=0.59，P=0.017 6)[14]。因此，在后續(xù)的抗HER2研究中，如何精準(zhǔn)選擇獲益人群，將直接關(guān)乎研究的成敗。

綜上所述，盡管晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌抗HER2靶向藥物的研發(fā)是目前臨床研究的熱點(diǎn)，但曲妥珠單抗仍是目前唯一獲得臨床實(shí)踐證據(jù)的抗HER2靶向藥物。雖然口服藥物拉帕替尼在HER2陽性胃癌中的一二線研究都未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但是新一代藥物吡咯替尼在乳腺癌治療中的可喜結(jié)果使腫瘤學(xué)者對(duì)其在胃癌的療效充滿期待。吡咯替尼不僅具有拉帕替尼的抗HER2作用，還具有阿法替尼的不可逆的多靶點(diǎn)抑制性，在最近的一項(xiàng)HER2陽性晚期乳腺癌Ⅰ期研究中，400 mg的吡咯替尼顯示出了良好的安全性和61.1%的臨床獲益率，明顯優(yōu)于同類TKI來那替尼36%及拉帕提尼43%的臨床獲益率[20]。但吡咯替尼在HER2陽性晚期胃癌患者中的效果，需要進(jìn)一步的臨床研究來證實(shí)。

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