益髓顆粒治療低、中危Ⅰ型骨髓增生異常綜合征的臨床試驗方案設(shè)計特色與評價

李蕊白 董青 呂鵬 胡曉梅 楊秀鵬 侯麗 張雅月

[摘要] 本文介紹益髓顆粒治療低、中危Ⅰ型骨髓增生異常綜合征的臨床試驗方案，評價其臨床實用性、科學(xué)性及方案設(shè)計特色，體現(xiàn)了中醫(yī)理論與西醫(yī)實驗室指標的國際同步化與公認性，為今后臨床推廣和行業(yè)公認奠定基礎(chǔ)。采用前瞻性實用性隨機對照試驗方法，通過藥品臨床試驗管理規(guī)范（GCP），客觀評價益髓顆粒治療低、中危Ⅰ型骨髓增生異常綜合征的臨床效果。運用中醫(yī)理論并分析相關(guān)指標，將臨床癥狀體征與現(xiàn)代實驗室相關(guān)指標相結(jié)合，從生活質(zhì)量與客觀療效兩方面探索運用益髓顆粒治療低、中危Ⅰ型骨髓增生異常綜合征的臨床效果與效應(yīng)機制。

[關(guān)鍵詞] 益髓顆粒；低、中危Ⅰ型骨髓增生異常綜合征；臨床試驗方案

[中圖分類號] R259.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）10（a）-0115-05

Effectiveness of Yisui Granules on low/intermediate risk type Ⅰ myelodysplastic syndromes： clinical trial protocol design features and evaluation

LI Ruibai1 DONG Qing1 LYU Peng1 HU Xiaomei2 YANG Xiupeng2 HOU Li1 ZHANG Yayue1

1.Department of Hematology and Oncology， Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China； 2.Department of Hematology， Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China

[Abstract] This paper introduces the clinical trial protocol of Yisui Granules in the treatment of low/intermediate risk type Ⅰ myelodysplastic syndromes， and evaluates its clinical practicability， scientific nature， program design features， which reflects the international synchronization and recognition of traditional Chinese medicine （TCM） theories and western medicine laboratory indicators， and lays a foundation for future clinical promotion and industry recognition. A prospective and pragmatic randomized controlled trial is used， and objective evaluation of the clinical efficacy of Yisui Granules in the treatment of low/intermediate risk type Ⅰ myelodysplastic syndromes is made by good clinic practice （GCP）. By using TCM theories and analyzing relevant indicators， the clinical symptoms and signs are combined with modern laboratory indicators， to explore the clinical efficacy and effect mechanism of Yisui Granules in the treatment of low/intermediate risk type Ⅰ myelodysplastic syndromes from the aspects of quality of life and objective curative effect.

[Key words] Yisui Granules； Low/intermediate risk type Ⅰ myelodysplastic syndromes； Clinical trial protocol

2016年本研究組承擔國家中醫(yī)藥管理局國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項課題項目下的“益髓顆粒治療低、中危型骨髓增生異常綜合征臨床療效評價研究”課題。該課題立項基于目前骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）西醫(yī)治療手段有限，前期研究證實益髓顆粒有穩(wěn)定和提升外周血象、降低白血病轉(zhuǎn)化率、降低感染率和預(yù)防感染、提高患者免疫功能的作用[1-5]，旨在進一步通過規(guī)范臨床研究明確益髓顆粒治療MDS的效果優(yōu)勢，并探索低、中危型MDS中醫(yī)干預(yù)治療的有效方案。在初步形成方案后，經(jīng)臨床、評價、倫理學(xué)等專家論證，本研究切合臨床實際，操作性好，最終形成課題方案，研究結(jié)果以客觀量化的實驗室指標與中醫(yī)證候?qū)W評價指標共同呈現(xiàn)，為今后推廣與應(yīng)用奠定良好的前期基礎(chǔ)。

1 研究背景

MDS是一組起源于造血干細胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，以無效造血、難治性血細胞減少、造血功能衰竭及高風(fēng)險向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征。臨床表現(xiàn)為一系或多系血細胞減少，導(dǎo)致貧血、出血及感染發(fā)生。美國北美癌癥登記協(xié)會（SEER）數(shù)據(jù)顯示，2004年美國MDS發(fā)病率為3.8/10萬，已超過白血病發(fā)病率（3.6/10萬），且呈逐年上升趨勢，成為血液腫瘤常見疾病[6]。我國發(fā)病率也呈逐年增高趨勢，2004年我國上海MDS發(fā)病率為1.2/10萬，2005年升至1.6/10萬[7]。MDS各年齡段均可發(fā)病，高發(fā)于老年人群，但我國北京、上海MDS患者較國外更年輕化[7]。MDS成為我國血液病治療重點。

由于MDS細胞遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)上具有高度異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)多樣，治療強調(diào)個體化綜合性。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南[8]推薦，采用國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）評估預(yù)后。IPSS根據(jù)患者骨髓原始細胞比例、細胞遺傳學(xué)異常及血細胞減少程度，將MDS分為低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ、高危4個類型，臨床常將低危和中危Ⅰ型歸為較低危，中危Ⅱ型和高危歸為較高危。針對較低危MDS患者，西醫(yī)主要采取對癥與支持治療，包括輸血及祛鐵治療、應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑、造血刺激因子、免疫抑制劑等，定期監(jiān)測骨髓及外周血象?；颊唛L期處于外周血象低下狀態(tài)，伴隨多種與血象低下相關(guān)的癥狀及疲乏等表現(xiàn)，嚴重影響生活質(zhì)量，且存在轉(zhuǎn)化為高危類型甚則白血病的風(fēng)險。較高危患者采用化療，但反應(yīng)率低，毒副作用明顯[9]。DNA甲基化抑制劑阿扎胞苷及地西他濱治療總反應(yīng)率為18%～52%，總生存期10.0～24.4個月[10]，并不能使MDS患者預(yù)后發(fā)生根本改變。造血干細胞移植是唯一治愈途徑，但價格昂貴，難以推廣。課題組前期研究證實氣陰兩虛、瘀血內(nèi)阻為MDS主要證型[11]，益髓顆粒有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之效，治療MDS效果顯著[1-5，11]，但臨床研究數(shù)據(jù)陳舊（1994～1998年）[1-5]，低、中危Ⅰ型MDS作為中醫(yī)治療最好的選擇病例[12]，前期研究并未針對其進行過規(guī)范化、有高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床研究[1-5]。因此，開展益髓顆粒治療低、中危Ⅰ型MDS臨床效果評價研究具有重要意義與推廣應(yīng)用價值。

2 方案設(shè)計

2.1 研究目標與方法

2.1.1 研究目標 明確益髓顆粒治療低危、中危Ⅰ型MDS的臨床效果。

2.1.2 試驗方法 按照藥物臨床試驗規(guī)范，應(yīng)用隨機對照臨床研究方法，嚴格按照實施方案規(guī)定的診斷、療效標準以及相關(guān)標準操作規(guī)范（standard operating procedure，SOP），將符合入選標準的MDS患者通過隨機雙盲、安慰劑對照的方法，隨機分為治療組與對照組，在各訪視點對受試者進行訪視，采集規(guī)定的可供有效性及安全性評估的數(shù)據(jù)，并記錄在病例觀察表（CRF）上。

2.1.3 樣本量 依據(jù)文獻及前期臨床試驗結(jié)果估算樣本量，對低、中危Ⅰ型MDS患者，益髓顆粒治療有效率為70%，假設(shè)安慰劑治療有效率為32.5%，由統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員采用SAS 1.0樣本含量估算軟件計算，總樣本量為60例，按1∶1分配，即治療組30例，對照組30例。失訪率控制在20%以內(nèi)，需要入組72例，入組病例數(shù)分配結(jié)果為治療組36例，對照組36例。

2.2 診斷標準

2.2.1 MDS診斷標準 診斷標準：參照2007年維也納診斷標準[13]。分型診斷標準：參照2008年WHO修訂MDS分型與診斷標準[14]。

2.2.2 MDS預(yù)后積分及危險度分組標準 預(yù)后積分系統(tǒng)：參照1997年制訂的MDS國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）[15]。危險度分組：基于IPSS將MDS分為不同危險組：①低危，0分；②中危Ⅰ，0.5～1.0分；③中危Ⅱ，1.5～2.0分；④高危，≥2.5分。

2.2.3 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)氣虛、陰虛、血瘀證候辨證標準，結(jié)合低、中危Ⅰ型MDS患者臨床癥狀綜合擬定，具備其中任意一項，結(jié)合舌脈可以診斷“氣陰兩虛，瘀血內(nèi)阻”證。主癥、次癥如下，①主癥：氣短乏力、煩熱盜汗、面色晦暗伴皮下瘀斑；②次癥：頭暈自汗、口干顴紅、肢體麻木或疼痛。

2.3 納入與排除標準

2.3.1 納入標準 同時具備下列7項：①確診MDS；②符合低危、中危Ⅰ型臨床分型標準，IPSS積分0～1分；③符合氣陰兩虛、瘀血內(nèi)阻證候標準；④年齡18～80歲；⑤自愿受試，并簽署知情同意書；⑥初診病例或近1個月內(nèi)未應(yīng)用其他中藥治療方案；⑦受試病例均來源于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院（以下簡稱“我院”）門診或住院患者。

2.3.2 排除標準 具備下列任意一項者予以排除：①合并嚴重心、腦、肝、腎疾病的患者；②由非造血系統(tǒng)疾?。ㄈ缦莱鲅?、崩漏等）引起出血或有出血傾向的患者；③已知對受試藥物過敏；④妊娠、哺乳期婦女；⑤精神病、青光眼患者。

2.4 治療方案

在西醫(yī)基礎(chǔ)治療相等狀態(tài)下，治療組加用益髓顆粒（藥物組成：炙黃芪30 g、黨參30 g、生地15 g、熟地15 g、阿膠20 g、龜甲膠20 g、紅花10 g、菟絲子30 g、丹參30 g，雞血藤30 g）治療，每次1袋，每日2次，溫水送服。對照組加用與治療組藥物劑型、外觀、用量、色澤、氣味相同的安慰劑治療，每次1袋，每日2次，溫水送服。整個研究過程8周，需在入組、治療4周與治療結(jié)束（治療8周）后共進行3次訪視和記錄。在臨床試驗期間，不得加用已經(jīng)明確或有研究治療MDS的中藥（含中成藥）。

2.5 觀察指標

2.5.1 主要觀察指標 ①外周血象（血紅蛋白含量、紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、紅細胞平均體積及其相應(yīng)參數(shù)）；②輸血間隔時間、輸血類型與輸血量；③骨髓涂片檢查（病態(tài)造血、原始細胞）。

2.5.2 次要觀察指標 ①中醫(yī)證候：依據(jù)《中藥新藥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》2002年試行版，結(jié)合疾病特點擬定分級標準，分單項癥狀體征進行評分，證候分級與積分標準見表1；②出血癥狀：參照2010年原國家衛(wèi)生部醫(yī)政司發(fā)布的《免疫性血小板減少性紫癜（ITP）臨床路徑》，將出血程度分4級并記分：外傷后出血為輕度（1級，1分），無廣泛出血為中度（2級，2分），廣泛出血、外傷處出血不止為重度（3級，4分），自發(fā)性出血不止、危及生命（顱內(nèi)出血）為極重度（4級，6分）；③疲勞癥狀：根據(jù)Piper簡單疲乏量表的評分進行疲乏程度分級與評分，Piper量表疲乏程度分級評分標準見表2。

2.5.3 安全性指標 ①生命體征：靜息10 min后的血壓、體溫、呼吸、心率；②血常規(guī)；③尿常規(guī)（尿紅細胞、尿白細胞、尿蛋白）、便常規(guī)+潛血；④肝功能；⑤腎功能；⑥心電圖：靜息時十二導(dǎo)聯(lián)心電圖。

2.6 療效判定標準

2.6.1 疾病療效判定標準 參照張之南、沈悌主編的《血液病診斷及療效標準》[16]標化的MDS療效判定標準執(zhí)行，根據(jù)各訪視點外周血血紅蛋白含量、中性粒細胞與血小板計數(shù)療效，治療后骨髓原始細胞百分比與紅、粒、巨三系發(fā)育異常的細胞形態(tài)學(xué)百分比療效，各訪視點輸血次數(shù)與輸血量療效，將MDS療效判定分為完全緩解、部分緩解和血液學(xué)改變3種。

2.6.2 證候療效判定標準 參照原國家衛(wèi)生部藥政局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，依據(jù)積分法判定中醫(yī)癥狀與體征（證候）療效，積分值（率）=（療前積分-療后積分）/療前積分×100%。痊愈：積分值下降≥95%；顯效：積分值下降70%～<95%；有效：積分值下降30%～<70%；無改善：積分值無變化；進展：積分值升高。

2.6.3 癥狀療效判定標準 參照原國家衛(wèi)生部藥政局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，擬定癥狀療效判定標準。①痊愈：治療后單項癥狀消失；②顯效：治療后單項癥狀改善2個等級；③有效：治療后單項癥狀改善1個等級；④無效：治療后癥狀無改善或加重。

2.6.4 止血療效判定標準 參照2010年原國家衛(wèi)生部醫(yī)政司發(fā)布的《免疫性血小板減少性紫癜臨床路徑》中出血程度分級評分標準，擬定止血療效標準。①顯效：治療后較治療前出血癥狀改善2個等級或治療前束臂試驗陽性，治療后陰性；②有效：治療后較治療前出血癥狀改善1個等級；③無效：治療后較治療前出血癥狀無改善，或者加重。

2.6.5 疲乏療效判定標準 根據(jù)Piper簡單疲乏量表評分[17-18]進行療效判定，計分方法：總評分=所含條目的分值之和/總的條目數(shù)。有效：總評分降低一個等級；無效：總評分增加一個等級或者“重度疲乏”無改善；穩(wěn)定：除“重度疲乏”外其他等級無變化。

2.7 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析結(jié)果由SAS 9.2軟件產(chǎn)生。所有統(tǒng)計均采用雙側(cè)檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在基線資料可比性分析中，用χ2檢驗比較兩組病例性別、民族等人口學(xué)特征的構(gòu)成，用t檢驗（或Wilcoxon非參數(shù)檢驗）比較兩組病例年齡分布情況，用平行的分法比較兩組病例等級資料。詳細列出每次訪視合并用藥情況。在臨床療效評價中，用Ridit分析臨床緩解率，用HMX2分析各臨床試驗中心效應(yīng)。安全性評價中，用t檢驗（或Wilcoxon非參數(shù)檢驗）比較實驗室檢查數(shù)據(jù)，用χ2檢驗或精確概率法（當理論頻數(shù)<5的單元數(shù)超過20%時）比較不良事件發(fā)生率，給出不良事件清單。實驗室檢查指標及心電圖結(jié)果列出治療前后變化情況，分別列出結(jié)果異常清單。

3 方案評價與討論

3.1 基于前期基礎(chǔ)與臨床研究設(shè)計方案

課題設(shè)計基于前期基礎(chǔ)及臨床研究結(jié)果。前期通過對中醫(yī)古籍與現(xiàn)代醫(yī)家經(jīng)驗總結(jié)，對MDS歷史沿革與病因病機進行研究。中醫(yī)古籍無MDS明確病名，因其臨床癥狀多為乏力氣短、頭暈心悸、面色萎黃、午后顴紅、五心煩熱、口舌干燥、皮膚瘀斑等，將其歸入“虛勞”“癥積”“血癥”范疇，經(jīng)2008年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液學(xué)專業(yè)委員會進行研討，經(jīng)多數(shù)血液病專家同意，提出將MDS中醫(yī)病名定為“髓毒勞”。課題組多年臨床實踐確定，“氣陰兩虛，瘀血內(nèi)阻”為MDS主要證型[11-12]。益髓顆粒由我院眾多老專家共同創(chuàng)立，由炙黃芪、黨參、生地、熟地、阿膠、龜甲膠、紅花、菟絲子、丹參、雞血藤組成，有益氣養(yǎng)陰活血的功效。1992年經(jīng)批準作為我院院內(nèi)制劑銷售，治療MDS效果顯著，銷量排名院內(nèi)制劑第2位。前期臨床研究證實益髓顆粒療效明確，具有穩(wěn)定和提升外周血象、降低白血病轉(zhuǎn)化率、降低感染率和預(yù)防感染、提高患者免疫功能的作用[1-5]?；A(chǔ)研究探索益髓顆粒療效機制，結(jié)果顯示益髓顆粒提取物對白血病巨核細胞系HI-Meg細胞有明顯的抑制增殖與促進分化作用[19]。HI-Meg細胞被益髓顆粒劑誘導(dǎo)分化后myc、LIF基因表達程度增強，主要定位于分化程度較高的巨核細胞內(nèi)[20-22]。益髓顆粒不同提取物均有誘導(dǎo)HL60/K562細胞凋亡作用[23]，其正丁醇提取物誘導(dǎo)白血病細胞凋亡作用具有選擇性，對HL-60細胞有較強的誘導(dǎo)凋亡作用，而對臍帶血單個核細胞作用較弱[24-25]。

3.2 基于臨床真實情況設(shè)計方案

隨機對照試驗作為臨床研究方法的金標準，一般分為解釋性與實用性隨機對照試驗。解釋性試驗是在理想條件下的研究，而實用性試驗是在符合受試者隨機分配條件下，條件更寬泛的、更適用于臨床的研究[26]。本研究采用實用性中央隨機研究方法，更加符合臨床實際情況。

本研究首次引入Piper簡單疲乏量表分析對比益髓顆粒對低、中危Ⅰ型MDS患者癌因性疲乏改善情況。Piper量表作為癌因性疲乏測評工具之一，由英國著名學(xué)者Piper于1987年制訂，1998年曾重新修訂。通過患者對主觀感知與疼痛強度、持續(xù)時間及情感因素的多維自評，將疼痛與疲乏進行綜合考慮，是最全最多維的測評工具，但其內(nèi)容冗長，給患者帶來了負擔[17-18]。2003年P(guān)iper等再次進行刪減，共22個條目，評估行為、情感、感覺、認知和情緒方面的疲乏，還有3個開放式問題：疲乏的原因、減輕疲乏的措施及疲乏的相關(guān)癥狀[27-28]，更適用于腫瘤患者的臨床試驗和科研，已在法國、荷蘭、意大利等多個國家經(jīng)過驗證，是可信的量表[29-30]。本研究對Piper簡單疲乏量表再次進行刪減，共9個條目，綜合評估患者的行為、情感、感覺、認知和情緒方面的疲乏程度。本研究Piper簡單疲乏量表的引入旨在尋找其與中醫(yī)證候的契合點，探索中藥改善MDS患者疲乏癥狀公認量化標準，使中醫(yī)藥相關(guān)臨床研究改善癥狀的療效得到國際公認，促進中醫(yī)臨床研究的國際化。

3.3 方案設(shè)計充分遵循倫理學(xué)原則方案設(shè)計及遵循醫(yī)學(xué)倫理學(xué)保護患者的基本原則

在病例入組時，研究者必須向受試者詳細介紹臨床試驗的背景、目的、適應(yīng)證、禁忌證、治療方法、可能的受益和風(fēng)險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者權(quán)利和義務(wù)。在受試者充分了解臨床試驗，經(jīng)過充分考慮簽署“知情同意書”后，方能開始臨床試驗。受試者信息統(tǒng)一集中管理，便于處理臨床試驗相關(guān)事宜，如提醒復(fù)診等，避免失訪。在臨床試驗過程中，當受試者出現(xiàn)或可疑出現(xiàn)與受試藥物有關(guān)的不良反應(yīng)或不良事件時，受試者可隨時聯(lián)系研究者及時處理，保證臨床試驗過程的安全性、可操作性與順利性。對于受試者的一切信息，包括身份、醫(yī)療史、病情、檢查結(jié)果等，都將在法律允許的范圍內(nèi)得到嚴格保密。研究者、申辦方委派的監(jiān)察員、倫理委員會及國家食品藥品監(jiān)督管理部門被允許查閱受試者與本研究相關(guān)的醫(yī)療記錄，以證實本研究所收集資料的真實性和準確性，但不涉及受試者的個人詳細資料。受試者的姓名不會出現(xiàn)在任何與此項研究相關(guān)的公開資料或報告中。告知患者參加研究的自愿性，患者有權(quán)在研究的任何階段退出研究，并且退出研究不會受到任何懲罰或利益損失，不會影響受試者與醫(yī)生的關(guān)系，醫(yī)生將根據(jù)受試者的病情和患者至上的原則對受試者進行合理的治療。

開展本項隨機雙盲、安慰劑對照臨床試驗，以益髓顆粒為單因素，單獨分析其治療低、中危Ⅰ型MDS患者外周血象、輸血量與輸血間隔時間、臨床癥狀、疲乏程度等近期療效，并首次借鑒實體瘤癌因性疲乏量表——Piper簡單疲乏量表進行分析量化MDS患者癌因性疲乏，以探索MDS癌因性疲乏國際公認量化標準，進一步探索中醫(yī)藥治療該型有效干預(yù)治療方案。

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（收稿日期：2018-01-18 本文編輯：張瑜杰）