復(fù)方虎杖方治療非酒精性脂肪性肝病的理論機(jī)制探討

楊雪,范堯夫,曹琳,安振濤,劉克冕,劉超

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇 南京 210028)

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease NAFLD)是一種常見的慢性肝病，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積，疾病包括非酒精性脂肪肝炎、非酒精性單純性脂肪肝以及肝纖維化、肝硬化，與胰島素抵抗、肝脂質(zhì)過氧化和多基因遺傳密切相關(guān)，被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)[1]。隨著人民生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化，NAFLD的發(fā)病率日益增高，其患病率高達(dá)15%～40%，已取代病毒性肝病成為全球第一大肝病，其疾病的危害巨大[2-3]。對(duì)于NAFLD的治療引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)NAFLD的治療主要以保肝抗炎、改善胰島素抵抗為主，但缺乏治療的特異性，療效欠佳[4]。近年來，祖國醫(yī)學(xué)在NAFLD的治療中發(fā)揮獨(dú)特優(yōu)勢，復(fù)方虎杖方是由南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科劉克冕主任經(jīng)過長期臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而成，為一使用了30余年的臨床經(jīng)驗(yàn)方，擁有自主專利產(chǎn)權(quán)(專利號(hào)：ZL201310343132X)，臨床療效顯著，前期研究表明[5]，該方可治療各種原因引起的肝功能損傷，另外發(fā)現(xiàn)該方能夠顯著改善非酒精性脂肪性肝炎患者肝功能指標(biāo)、胰島素抵抗，療效確切[6]?，F(xiàn)為進(jìn)一步闡述其治療NAFLD的作用機(jī)制和臨床推廣應(yīng)用，本文將對(duì)其治療NAFLD的理、法、方、藥分析如下。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)NAFLD的認(rèn)識(shí)淺析

祖國醫(yī)學(xué)將NAFLD歸屬于中醫(yī)學(xué)“肝著、肝癖、脅痛、積聚、黃疸”等范疇，關(guān)于NAFLD的中醫(yī)病因，古今醫(yī)家因臨床經(jīng)驗(yàn)不同而多有不同的觀點(diǎn)[7]?！鹅`樞·五邪篇》“邪在肝，則兩脅中痛?！薄督饏T翼·脅痛統(tǒng)論》“肝郁脅痛者，悲哀惱怒，郁傷肝氣?！薄督饏T翼·積聚統(tǒng)論》“積聚之病，非獨(dú)痰食氣血，即風(fēng)寒外感亦能成之?！薄督饏T要略·黃疸病脈證并治》：“谷氣不消，胃中苦濁，濁氣下流，小便不通，……身體盡黃，名曰谷疸?！薄督饏T要略》 “諸病黃家，但利其小便?！薄镀⑽刚摗贰坝湍伜裎?，滋生痰涎?！薄豆沤襻t(yī)鑒》“脅痛者……悲哀氣結(jié)……與血相博，皆能為痛?！碧岢鎏怠?、熱、瘀、外邪為本病的主要致病因素。在病機(jī)方面，古代醫(yī)家認(rèn)為本病的發(fā)生多因飲食不節(jié)，情志失調(diào)等因素導(dǎo)致肝脾不調(diào)，氣機(jī)運(yùn)行不暢，氣血津液輸步代謝障礙，水飲內(nèi)停，凝而成痰，蘊(yùn)于肝絡(luò)而成本?。划?dāng)肝病傳脾，脾失運(yùn)化，水濕內(nèi)停，痰濁化生，蘊(yùn)而化熱，濕熱郁結(jié)肝膽，發(fā)為本病。

近代醫(yī)家關(guān)幼波[8]認(rèn)為，NAFLD的發(fā)生是由于濕熱互結(jié)，阻滯血脈，加之飲食失節(jié)，終致濕熱痰瘀互結(jié)，痹阻肝脈而成本病。趙文霞[9]指出NAFLD病位在肝，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，早期痰濁血瘀為標(biāo)，后期以肝脾虧虛為主，兼顧腎虛，并指出應(yīng)根據(jù)病情不同階段的病機(jī)特點(diǎn)進(jìn)行辨病治療。近年來，隨著中醫(yī)藥在治療NAFLD方面發(fā)揮獨(dú)特的臨床優(yōu)勢，為了滿足臨床診治的需要以及對(duì)中醫(yī)診療規(guī)范的不斷更新，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)于2017年發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見》[10]，對(duì)NAFLD的病因證治進(jìn)行了總結(jié)和規(guī)范，認(rèn)為痰、濕、瘀、熱是NAFLD的主要致病因素，證屬本虛標(biāo)實(shí)，健脾疏肝、清熱利濕是其基本治法。因本病病因病機(jī)病情演變復(fù)雜及兼顧個(gè)人體質(zhì)因素，中醫(yī)辨證治療見人見智，我們科劉克冕主任根據(jù)多年臨床實(shí)踐，認(rèn)為本病病位在肝，肝膽濕熱是NAFLD的病機(jī)重點(diǎn)，治療以清熱利濕為主同時(shí)兼顧肝脾腎關(guān)系。

2 復(fù)方虎杖方的藥物組成及意義

復(fù)方虎杖方由虎杖、黃柏、金錢草、茵陳、垂盆草、青黛、五味子7味中藥組成。方中虎杖始載于《名醫(yī)別錄》，其性微寒，味苦，歸肝、膽經(jīng)，寒可清熱，苦可利濕，能直入肝膽，《滇南本草》有“攻諸腫毒，利小便，走經(jīng)絡(luò)……”之論，《醫(yī)林纂要》有“虎杖，治濕熱黃疸，淋濁帶下，解毒”之載，虎杖可引濕、熱、瘀、濁從大小便分消，集活血、利濕、解毒、化痰等功效于一體，其清熱利濕、化痰解毒之功又恰合NAFLD肝膽濕熱蘊(yùn)結(jié)之病機(jī)，是為君藥。以垂盆草為臣，取其甘、淡、涼之性，《本草綱目拾遺》言其“消癰腫，治濕郁水腫?！逼溆星鍩崂麧裢它S之效，是治療肝病之要藥；金錢草性涼、味甘、微苦，《草木便方》有“除風(fēng)毒”之論 ，《廣東中藥志》有載：“平肝火，利水，通淋，清濕熱。”其有利水通淋、清熱利濕之功，治療NAFLD之理不言而喻。茵陳，性苦、微寒，《圣濟(jì)總錄》有“茵陳治病人身如金色，不多語言，四肢無力，好眠臥，……”之謂，為清肝膽濕熱之要藥。《傷寒論·辨陽明病脈證并治》中記：“陽明病，發(fā)熱，汗出者，此為熱越，不能發(fā)黃也。但頭汗出，身無汗，齊頸而還，小便不利，渴引水漿者，此為瘀熱在里，身必發(fā)黃，茵陳蒿湯主之?！逼浒Y狀尤似NAFLD之表現(xiàn)，茵陳在此方中的使用意義可見一斑；黃柏清熱燥濕、瀉火解毒；肺主通調(diào)水道，另配青黛既清肺熱，降肝火，又防肝火犯肺，共為臣藥。五藥既清肝膽之火，又除肝膽濕熱，又助君藥清熱利濕解毒之效。君得五輔，則功力倍宣，五輔奉君，則清熱利濕解毒之功大振，相得而益彰矣。五味子，性甘，味酸，《神農(nóng)本草經(jīng)》云：主益氣，咳逆上氣，勞傷羸瘦，補(bǔ)不足，強(qiáng)陰，益男子精?！侗静輦湟分休d：“性溫，五味俱全，益氣生津，補(bǔ)虛明目，強(qiáng)陰澀精。”有收斂固澀，益氣生津，滋補(bǔ)肝腎之功，既可防君臣攻伐傷正，又可防君臣傷津太過，為佐藥[11]。

以上諸藥合而成方，寓補(bǔ)于攻，攻補(bǔ)兼施，以攻為主，去邪不傷正，共奏清熱利濕、清肝利膽之效。從本方組藥的文獻(xiàn)記載來看，本方的組方結(jié)構(gòu)和選用藥物有其歷史淵源和理論基礎(chǔ)。

3 復(fù)方虎杖方組分藥物的現(xiàn)代藥理作用

眾所周知，中藥復(fù)方對(duì)疾病的治療作用是建立在中醫(yī)功效理論的基礎(chǔ)之上的，但現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，也與其組分藥物的藥理作用相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方虎杖方中的虎杖具有很強(qiáng)的降血脂、保肝、利膽的作用，虎杖主要含有蒽醌類化合物，白藜蘆醇、水溶性多糖和鞣質(zhì)等多種成分。有學(xué)者[12]研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇具有減輕體重，降低轉(zhuǎn)氨酶水平、減少肝細(xì)胞的凋亡，緩解肝細(xì)胞纖維化進(jìn)程。Chen等[13]發(fā)現(xiàn)從虎杖中提取的白藜蘆醇可以改善胰島素抵抗、改善糖耐量、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，對(duì)NAFLD有良好的治療作用。

亦有文獻(xiàn)報(bào)道[14]黃柏對(duì)胰島素抵抗和脂肪肝具有治療作用，可以改善NAFLD小鼠肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的葡萄糖和脂質(zhì)代謝。有學(xué)者[15]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿可以預(yù)防高脂誘導(dǎo)的NAFLD，小檗堿可以通過上調(diào)NAFLD大鼠肝臟IRS-2 mRNA的表達(dá)來降低胰島素抵抗從而發(fā)揮治療NAFLD的作用。金錢草具有很強(qiáng)的自由基清除活性、有效的抗氧化和內(nèi)皮保護(hù)作用[16]。Toah等[17]發(fā)現(xiàn)金錢草的提取物槲皮素對(duì)自由基的清除率高，對(duì)雷公藤誘導(dǎo)的肝損傷有保護(hù)作用。另研究[18]發(fā)現(xiàn)金錢草通過減少肝谷胱甘肽、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、抗炎細(xì)胞因子白介素-10發(fā)揮保肝，延緩NAFLD進(jìn)展的作用。有學(xué)者[19]發(fā)現(xiàn)茵陳的水提物具有很強(qiáng)的抗氧化能力以及下調(diào)纖維化細(xì)胞因子:包括轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)，血小板衍生生長因子β(PDGF-β)和α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)而發(fā)揮保肝和抗肝纖維化的作用。Kim等[20]發(fā)現(xiàn)用茵陳對(duì)糖尿病脂肪肝小鼠進(jìn)行治療后，發(fā)現(xiàn)其關(guān)于嘌呤代謝的代謝產(chǎn)物恢復(fù)到正常代謝水平，具有降糖降血脂作用。垂盆草沖劑可治療急慢性肝炎，降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶，對(duì)肝細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，促進(jìn)肝功能修復(fù)的作用[21]。Ma等[22]發(fā)現(xiàn)提取垂盆草的生物活性類黃酮，其主要成分槲皮素顯示出很高的抗氧化活性。另研究[23]發(fā)現(xiàn)垂盆草可以通過抑制TGF-β/TβR/Smad通路來抑制四氯化碳(carbon tetrachloride CCl4)誘導(dǎo)的肝纖維化，進(jìn)而抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化從而發(fā)揮保肝作用。

五味子為木蘭科植物，含揮發(fā)性成分、木脂素類和有機(jī)酸類。Yao等[24]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)五味子能顯著緩解高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠非酒精性脂肪性肝病，降低轉(zhuǎn)氨酶，可作為羅格列酮的輔助治療。Li等[25]發(fā)現(xiàn)五味子可以降低應(yīng)激大鼠的的血清皮質(zhì)醇和血糖水平，五味子可以調(diào)節(jié)免疫功能，減輕大鼠應(yīng)激的影響。由此證實(shí)，五味子具有保肝抗炎，增強(qiáng)免疫力，抗氧化等作用，在NAFLD的治療中發(fā)揮重大作用。

從上述該方組分藥物的藥理作用來看，復(fù)方虎杖方具有降糖降脂、改善胰島素抵抗以及保肝抗炎、防治肝纖維化的雙重作用。復(fù)方虎杖方對(duì)NAFLD患者所具有的降糖降脂與保肝作用與其組方藥物的藥理作用有關(guān)，這也是本方發(fā)揮療效的重要機(jī)制之一。

4 小結(jié)

目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)NAFLD的治療在改善胰島素抵抗、保肝抗炎、抗氧化和抗纖維化等方面進(jìn)行了諸多的研究，但仍無有效的根治方法；祖國醫(yī)學(xué)在治療NAFLD方面顯示了獨(dú)特的優(yōu)勢，復(fù)方虎杖方的療效與其理、法、方、藥的理論基礎(chǔ)有關(guān)，從復(fù)方虎杖方組方藥物的傳統(tǒng)作用來看，其清肝利膽、清熱利濕的功效與NAFLD肝膽濕熱的病機(jī)相符合；此外現(xiàn)代藥理研究進(jìn)一步證實(shí)了復(fù)方虎杖方改善胰島素抵抗、保肝抗炎、抗氧化和抗纖維化的作用。綜上所述，證明該處方組方合理，切合病機(jī)，藥理作用明確，在臨床上取得了滿意的效果，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。