麝香保心丸治療冠心病合并高血壓獲益探討

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高血壓是冠心病的主要危險(xiǎn)因素之一，《中國心血管病報(bào)告2016》概要[1]推測目前中國有冠心病病人1 100萬，高血壓病人2.7億，疾病負(fù)擔(dān)很重。麝香保心丸是臨床常用的冠心病治療藥物。20世紀(jì)80年代，由復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院戴瑞鴻教授為主的專家組對宋代著名方書《太平惠民和劑局方》中的蘇和香丸進(jìn)行改良，去蕪存菁，保留3味對心臟具有明確藥理作用的成分：蘇合香、冰片、麝香，分別添加具有強(qiáng)心、清心、溫通、止痛作用的人參提取物、牛黃、肉桂及蟾酥，最終制成吸收好、起效快的麝香保心丸微粒丸制劑，數(shù)十年來惠及眾多冠心病病人。長期臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，冠心病合并高血壓病人應(yīng)用麝香保心丸具有一定心外獲益，本研究將圍繞此類病人應(yīng)用麝香保心丸的獲益及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 改善炎癥反應(yīng)

1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)/生理學(xué)獎(jiǎng)獲得者、美國德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院弗瑞德·穆拉德(Ferid Murad)教授團(tuán)隊(duì)研究提示，麝香保心丸干預(yù)8周可降低雄性自發(fā)性高血壓(SHR)大鼠升高的細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平，抑制SHR大鼠腎皮質(zhì)單核/巨噬細(xì)胞浸潤[2]。MCP-1等炎癥因子通過激活單核細(xì)胞、血小板等促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，有研究提示，原發(fā)性高血壓病人血漿炎性因子MCP-1和P-選擇素濃度明顯增加，可能與高血壓促動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，麝香保心丸對MCP-1等炎癥因子的抑制作用有助于延緩此部分病人的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，從而改善疾病預(yù)后[3]。

心肌梗死小鼠模型相關(guān)研究提示，麝香保心丸干預(yù)組可顯著改善微循環(huán)障礙，并明顯降低白細(xì)胞黏附至微循環(huán)內(nèi)皮表面的數(shù)量，可能與麝香保心丸干預(yù)能顯著降低小鼠外周血中性粒細(xì)胞表面黏附分子CD11b表達(dá)相關(guān)[4]。CD11b是Ⅲ型補(bǔ)體受體(CD3)的α肽鏈結(jié)構(gòu)，其與β肽鏈CD18共同組成CD3，作為整合素家族成員在炎癥反應(yīng)中起重要作用。有研究提示，高血壓病病人體內(nèi)CD11b/CD18存在過度表達(dá)，此種過度表達(dá)與血壓水平及高血壓引起的過氧化氫、超氧陰離子、羥基等自由基水平升高、內(nèi)皮生成一氧化氮(NO)減少、白細(xì)胞黏附和外周血管阻力增加、炎癥反應(yīng)等有關(guān)[5]，麝香保心丸抑制CD11b的表達(dá)可能是其治療高血壓的又一通路。

2 對腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的調(diào)節(jié)作用及腎功能保護(hù)作用

麝香保心丸組方中蟾酥含有蟾蜍甾二烯類物質(zhì)，已證實(shí)可在心力衰竭期間保護(hù)性下調(diào)RAS[6]。SHR大鼠模型研究進(jìn)一步提示，麝香保心丸干預(yù)對高血壓動(dòng)物模型RAS系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，不同劑量麝香保心丸干預(yù)可顯著降低SHR大鼠腎臟血管緊張素Ⅱ濃度，高劑量(40.0 mg/kg)作用較低劑量(13.5 mg/kg)更明顯[2]。此外，高劑量麝香保心丸干預(yù)可降低大鼠血漿血管緊張素Ⅱ濃度。

腎臟RAS在高血壓發(fā)生發(fā)展中的作用日益重視，血管緊張素Ⅱ通過影響鈉平衡調(diào)控，降低腎臟鈉排出量，加速腎臟損傷及高血壓發(fā)展，麝香保心丸對血管緊張素Ⅱ的抑制作用可能有助于延緩高血壓病程進(jìn)展，其具體作用靶點(diǎn)有待進(jìn)一步研究。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，麝香保心丸干預(yù)可降低SHR大鼠尿總蛋白、尿微量白蛋白及β2-微球蛋白排出，腎小球、腎小管間質(zhì)和腎臟血管損傷病理學(xué)評分亦有改善[2]。

國內(nèi)學(xué)者研究證實(shí)，厄貝沙坦治療基礎(chǔ)上加用麝香保心丸可進(jìn)一步顯著降低高血壓病人尿微量白蛋白水平[7]。有研究提示，高血壓病人合并腎損害病人在聯(lián)合使用降壓西藥基礎(chǔ)上加用麝香保心丸治療8周后，尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶、血尿酸、內(nèi)生肌酐清除率及血β2-微球蛋白水平較對照組顯著降低[8]。此作用與麝香保心丸抑制血管緊張素Ⅱ及炎癥因子水平，改善腎臟間質(zhì)細(xì)胞增殖、入球和出球小動(dòng)脈收縮、腎小球?yàn)V過率降低等病理學(xué)改變有關(guān)。

3 保護(hù)血管內(nèi)皮，改善氧化應(yīng)激

動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能障礙是高血壓病人常見的病理表現(xiàn)，且動(dòng)脈功能改變早于動(dòng)脈結(jié)構(gòu)改變，血管功能檢測指標(biāo)有助于評估病人動(dòng)脈功能，預(yù)測心血管風(fēng)險(xiǎn)。有研究提示，麝香保心丸治療6個(gè)月可顯著改善高血壓病人肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒展功能(FMD)及肢體臂-踝脈搏波傳導(dǎo)速度[9-10]。

張陽陽等[11]對高血壓合并左心室肥厚病人應(yīng)用硝苯地平或硝苯地平聯(lián)合麝香保心丸連續(xù)治療3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)麝香保心丸組病人血管內(nèi)皮功能指標(biāo)NO、氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)血清超氧化物歧化酶(SOD)及總抗氧化能力(TAC)水平顯著升高，內(nèi)皮素-1(ET-1)、丙二醛(MDA)、脂質(zhì)過氧化物(LPO)水平顯著降低，F(xiàn)MD和肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的內(nèi)皮非依賴性舒張功能(EID)亦顯著改善。左室后壁厚度(LVPWT)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、室間隔厚度(IVST)及左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)均較治療前及對照組顯著改善。氧化應(yīng)激通過氧自由基直接刺激及激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)從而促進(jìn)心肌重構(gòu)及心室肥厚。麝香保心丸可提高NO和一氧化氮合酶(NOS)水平，改善血管內(nèi)皮NO系統(tǒng)代謝、氧化應(yīng)激水平及血管內(nèi)皮功能，發(fā)揮血管舒張功能，抑制左心室肥厚。

4 探索性臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)

肉桂為麝香保心丸組分之一，其富含的小分子桂皮醛為強(qiáng)效血管舒張劑。此外，桂皮醛通過清除游離基及抑制血栓素A2(TXA2)對自由基誘導(dǎo)SHR血管收縮[12]?；诖怂幚韺W(xué)作用近年來有學(xué)者嘗試應(yīng)用麝香保心丸治療高血壓，有研究提示在貝那普利[13]、酒石酸美托洛爾、苯磺酸左旋氨氯地平[14]、氫氯噻嗪[15]等不同類型降壓西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合麝香保心丸治療，可進(jìn)一步改善病人血壓情況，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。老年單純收縮期高血壓病人研究提示，在氨氯地平治療基礎(chǔ)上加用麝香保心丸可進(jìn)一步降低病人收縮壓和脈壓[16]。麝香保心丸治療可降低冠心病合并高血壓病人的血壓峰值，并降低血清同型半胱氨酸、C反應(yīng)蛋白水平，升高血清NO水平[17]。

上述基礎(chǔ)研究及臨床證據(jù)均證實(shí)，對罹患高血壓的病人，應(yīng)用麝香保心丸可有降低血壓、保護(hù)腎功能、改善氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能、抑制左室肥厚等心外獲益，其機(jī)制可能與麝香保心丸多靶點(diǎn)、多通路改善炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)RAS系統(tǒng)、保護(hù)血管內(nèi)皮等相關(guān)，將來考慮開展進(jìn)一步較大樣本研究驗(yàn)證以上結(jié)論。