中藥干預(yù)缺血性腦血管病介入術(shù)后再狹窄的研究進(jìn)展

缺血性腦血管病具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率和高死亡率的特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人類的健康和生活質(zhì)量。隨著神經(jīng)介入材料和技術(shù)的發(fā)展，吸取外周血管和冠脈血管介入治療經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，缺血性腦血管病的介入治療雖起步較晚，但在短時(shí)間內(nèi)取得快速的發(fā)展和長(zhǎng)足的進(jìn)步，成為治療缺血性腦血管病的重要手段之一。然而，與冠狀動(dòng)脈介入治療一樣，腦動(dòng)脈介入術(shù)后同樣面臨再狹窄的難題。有研究表明，再狹窄是缺血性腦血管病早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響腦血管病介入手術(shù)的遠(yuǎn)期療效[1]。盡管藥物洗脫支架可明顯降低冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的再狹窄率，但由于影響損傷血管的再內(nèi)皮化進(jìn)程，仍面臨遲發(fā)再狹窄和遲發(fā)血栓形成等問(wèn)題。目前無(wú)腦血管專用的藥物洗脫支架，是否可將冠脈用藥物洗脫支架用于腦血管有待進(jìn)一步研究。

再狹窄的發(fā)生發(fā)展機(jī)制主要包括：血管內(nèi)皮細(xì)胞受損與內(nèi)膜增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、血管平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增殖與遷移、細(xì)胞外基質(zhì)重塑等。如何有效干預(yù)這些環(huán)節(jié)成為減少再狹窄發(fā)生的關(guān)鍵。藥物治療是預(yù)防和治療再狹窄的重要基礎(chǔ)，目前常規(guī)使用的西藥包括抗血小板聚集藥物，如阿司匹林、氯吡格雷等和他汀類調(diào)脂藥，大量研究表明他汀類調(diào)脂藥具有穩(wěn)定斑塊、抗炎等作用，還可延緩、甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。臨床實(shí)踐證明，即使規(guī)律服用西藥，仍不能解決再狹窄問(wèn)題。近年來(lái)，研究者在中藥防治腦血管介入術(shù)后再狹窄方面進(jìn)行一些基礎(chǔ)和臨床研究工作，現(xiàn)將新近研究進(jìn)展做一綜述。

1 實(shí)驗(yàn)研究

1.1 抗炎 介入治療后，由于血管內(nèi)皮損傷，激活炎性細(xì)胞，產(chǎn)生大量生長(zhǎng)因子和炎性因子，通過(guò)炎癥相關(guān)信號(hào)通路，使血管平滑肌細(xì)胞異常增生和遷移，細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)蛋白和纖維沉積，最終導(dǎo)致再狹窄。因此抑制炎癥反應(yīng)是減少腦血管介入術(shù)后再狹窄的重要方法之一。細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)在炎性因子的基因編碼中起重要作用，與炎性細(xì)胞的激活和炎性因子的釋放密切相關(guān)。過(guò)氧化物酶增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)有PPARα、PPARβ、PPARγ三種亞型，具有抑制炎性因子的作用。

鄭波等[2]采用頸總動(dòng)脈球囊過(guò)度擴(kuò)張和支架植入方法建立豬頸總動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄動(dòng)物模型，觀察支架血管段和正常頸總動(dòng)脈PPAR-γ與NF-κB表達(dá)變化。結(jié)果顯示，與正常頸總動(dòng)脈相比，支架段血管NF-κB表達(dá)明顯上調(diào)，PPAR-γ表達(dá)明顯下調(diào)。因此研究認(rèn)為，支架植入時(shí)內(nèi)膜損傷產(chǎn)生的炎性介質(zhì)和異物刺激等因素促進(jìn)NF-κB的表達(dá)，并使PPAR-γ的表達(dá)減少，使得PPAR-γ抗炎及血管保護(hù)等功能減弱，導(dǎo)致再狹窄的發(fā)生。周永紅等[3]采用高脂飼料方法建立頸動(dòng)脈粥樣硬化模型，觀察化濁行血顆粒(荷葉、焦山楂、決明子、制水蛭、酒大黃、赤芍、路路通、虎杖、何首烏等)對(duì)大鼠頸動(dòng)脈炎性因子的影響。結(jié)果顯示，化濁行血顆?？墒勾笫箢i動(dòng)脈內(nèi)PPARα、PPAPβ及PPAPγ含量明顯升高，NF-κB顯著降低，從而起到抑制炎性反應(yīng)、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。張璐等[4]采用高脂飲食和球囊損傷兔頸總動(dòng)脈方法制備動(dòng)物模型，觀察調(diào)脂通脈中藥(黃芪、當(dāng)歸、地龍、三七、決明子、生山楂、澤瀉)對(duì)炎性因子的調(diào)控機(jī)制。結(jié)果顯示調(diào)脂通脈中藥通過(guò)減少血清炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-7(IL-7)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)，起到減少炎癥反應(yīng)、保護(hù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。常宏等[5]通過(guò)建立球囊損傷大鼠左側(cè)頸總動(dòng)脈模型，觀察益氣活血解毒方(黃芪、丹參、金銀花等)對(duì)血管損傷后血管重構(gòu)及炎性因子的干預(yù)作用。結(jié)果顯示，球囊損傷后，血清炎性因子單核細(xì)胞趨化因子-1(monocyte chemotactic protein，MCP-1)、CRP、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor，TGF-β)均明顯增加，說(shuō)明血管內(nèi)膜損傷后，引起血管的炎性反應(yīng)。益氣活血解毒方能明顯減少新生內(nèi)膜面積，降低血清中CRP和TGF-β含量，起到減少炎癥反應(yīng)、抑制內(nèi)膜增生的作用。張若楠[6]采用小鼠頸動(dòng)脈結(jié)扎模型誘導(dǎo)血管內(nèi)膜增生，觀察通心絡(luò)(人參、赤芍、酸棗仁、檀香、降香、土鱉蟲、蜈蚣、水蛭、蟬蛻、全蝎、乳香、冰片)對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生的影響。結(jié)果顯示通心絡(luò)可明顯降低血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF-BB)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的信使核糖核酸(messenger ribonucleicacid，mRNA)水平，通心絡(luò)組結(jié)扎血管中幾乎觀察不到巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，也無(wú)明顯的中膜平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，說(shuō)明通心絡(luò)通過(guò)抑制頸動(dòng)脈結(jié)扎誘導(dǎo)的炎性因子上調(diào)，抑制血管內(nèi)膜增生。

1.2 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移 有研究表明，血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMCs)增殖和遷移是再狹窄發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，VSMCs異常增殖從中膜遷移至內(nèi)膜，分泌大量活性物質(zhì)和細(xì)胞外基質(zhì)，形成肥厚的新生內(nèi)膜，導(dǎo)致再狹窄發(fā)生[7]。因此，抑制VSMCs增殖和遷移對(duì)防治腦血管介入術(shù)后再狹窄具有重要意義。Wu等[8]觀察莪術(shù)提取物主要有效成分之一，β-欖香烯對(duì)大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷后內(nèi)膜增生的影響，結(jié)果顯示，β-欖香烯可明顯減少球囊損傷所致頸動(dòng)脈新生內(nèi)膜面積，使管腔面積增大，增強(qiáng)促凋亡分子的mRNA表達(dá)，抑制VSMCs增殖和遷移，并呈時(shí)間和劑量依賴性，從而起到抗再狹窄作用。劉帥等[9]通過(guò)建立大鼠頸動(dòng)脈球囊損傷動(dòng)物模型，觀察黃芪主要有效成分之一黃芪甲苷對(duì)大鼠頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生的影響。結(jié)果顯示，黃芪甲苷可明顯減少球囊損傷所致頸動(dòng)脈新生內(nèi)膜面積，抑制新生內(nèi)膜中增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)表達(dá)，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)，降低血漿丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，通過(guò)抑制VSMCs增殖和減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)兩方面機(jī)制抑制頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生。侯化化等[10]通過(guò)建立頸總動(dòng)脈內(nèi)膜球囊損傷大鼠模型，觀察吳茱萸主要活性成分之一吳茱萸堿對(duì)大鼠頸總動(dòng)脈內(nèi)膜增生的抑制作用。結(jié)果顯示，吳茱萸堿可明顯抑制球囊損傷所致頸動(dòng)脈新生內(nèi)膜面積，抑制頸動(dòng)脈PCNA的陽(yáng)性表達(dá)，還可明顯上調(diào)一氧化氮合酶(endothelial NO synthase，eNOS)mRNA表達(dá)，增加血漿一氧化氮(nitric oxide，NO)和環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosinc monophosphate，cGMP)水平，起到明顯的抗VSMCs增殖作用，抑制頸動(dòng)脈內(nèi)膜增生。李意奇等[11]通過(guò)對(duì)大鼠行頸總動(dòng)脈球囊損傷制備動(dòng)物模型，觀察銀丹心腦通膠囊(銀杏葉、丹參、燈盞細(xì)辛、三七、山楂、絞股藍(lán)、大蒜、天然冰片)對(duì)大鼠頸總動(dòng)脈重構(gòu)及NF-κB表達(dá)的影響。結(jié)果顯示模型組NF-кB在異常增生的VSMCs細(xì)胞核上表達(dá)明顯增加，提示NF-κB可能是球囊損傷所致頸動(dòng)脈內(nèi)膜異常增生的重要機(jī)制。銀丹心腦通膠囊可明顯減少頸動(dòng)脈新生內(nèi)膜面積，使NF-κB和PCNA表達(dá)下降，從而抑制炎性反應(yīng)和VSMCs異常增生，起到防治再狹窄的作用。

1.3 抑制金屬基質(zhì)蛋白 有研究表明，細(xì)胞外基質(zhì)重塑是再狹窄發(fā)生的重要環(huán)節(jié)之一，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一種重要的細(xì)胞外基質(zhì)水解酶，廣泛參與調(diào)解血管重塑和細(xì)胞遷移過(guò)程[12]。因此，抑制MMPs活性可減少腦血管介入術(shù)后再狹窄的發(fā)生。

陳文強(qiáng)等[13]采用高脂飲食和頸動(dòng)脈內(nèi)膜干燥術(shù)建立兔頸動(dòng)脈粥樣硬化模型，觀察陳皮半夏煎劑對(duì)兔頸動(dòng)脈血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的影響。結(jié)果顯示，陳皮半夏煎劑可有效抑制兔受損頸動(dòng)脈內(nèi)VCAM-1和MMP-9表達(dá)，起到抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化的作用。陳博[14]采用高脂飼料和頸動(dòng)脈內(nèi)膜干燥術(shù)建立兔頸動(dòng)脈粥樣硬化模型，觀察軟堅(jiān)散結(jié)配方(制鱉甲、莪術(shù)、法半夏、陳皮、葛根)對(duì)兔頸動(dòng)脈細(xì)胞間黏附分子-1(intercelluar adhesion molecule，ICAM-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、組織金屬蛋白酶抑制劑-2(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP-2)的影響。結(jié)果顯示，軟堅(jiān)散結(jié)配方可使頸動(dòng)脈ICAM-1、MMP-2蛋白表達(dá)明顯降低，TIMP-2蛋白表達(dá)明顯升高，起到抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化、促進(jìn)斑塊穩(wěn)定的作用。

1.4 改善血管內(nèi)皮功能 介入治療后再狹窄的始動(dòng)機(jī)制是血管內(nèi)皮的損傷，血管內(nèi)皮功能失調(diào)是再狹窄發(fā)生的重要原因。因此，改善受損血管內(nèi)皮功能對(duì)防治腦血管介入術(shù)后再狹窄具有重要意義。

李炳東等[15]通過(guò)建立兔頸總動(dòng)脈球囊損傷動(dòng)脈模型，觀察腦心通膠囊(黃芪、赤芍、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、乳香、沒(méi)藥、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龍、全蝎、水蛭等)對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。結(jié)果顯示，腦心通膠囊可使血漿NO含量明顯升高，血漿內(nèi)皮素-1(endothelin，ET-1)水平明顯下降，調(diào)節(jié)NO/ET-1平衡，起到改善內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。訾勇等[16]通過(guò)建立高脂飼料后頸動(dòng)脈球囊損傷大鼠模型，觀察益氣活血湯(黃芪、當(dāng)歸、丹參、紅花、川芎、地龍等)對(duì)大鼠頸動(dòng)脈內(nèi)皮損傷后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的影響。結(jié)果顯示，益氣活血湯可促進(jìn)VEGF的表達(dá)，抑制大鼠頸動(dòng)脈損傷后的血管內(nèi)膜增生，減輕管腔狹窄。劉彬等[17]通過(guò)使用球囊損傷大鼠頸總動(dòng)脈的方法制成頸總動(dòng)脈再狹窄動(dòng)脈模型，觀察益氣活血方(黃芪、三七、川芎)對(duì)損傷血管VEGF表達(dá)的影響。結(jié)果顯示，應(yīng)用益氣活血中藥方后，VEGF的表達(dá)明顯增多，時(shí)限延長(zhǎng)，并具有劑量和時(shí)間依賴性。因此認(rèn)為，益氣活血方上調(diào)VEGF的表達(dá)可能是抑制再狹窄的機(jī)制之一。

2 臨床研究

2.1 在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療可減少腦血管支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生 是明啟等[18]將63例行腦動(dòng)脈支架術(shù)的病人隨機(jī)分為兩組，觀察在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)心安神止眩丸(酸棗仁、茯苓、石決明、牛膝、天麻、鉤藤、柴胡、當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、龍眼肉等)對(duì)腦動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的影響。其中頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段10例，頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段19例，大腦中動(dòng)脈22例，椎動(dòng)脈顱內(nèi)段8例，基底動(dòng)脈2例。結(jié)果顯示，隨訪1年，治療組再狹窄率9.7%，對(duì)照組再狹窄率21.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)心安神止眩丸可減少腦動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄發(fā)生。姚紹鑫等[19]將58例行椎基底動(dòng)脈支架成形術(shù)病人隨機(jī)分為兩組，觀察在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合寬心合劑(黃芪、川芎、赤芍、紅花、桃仁、當(dāng)歸、地龍、水蛭、丹參、半夏)對(duì)椎基底動(dòng)脈支架成形術(shù)后再狹窄的影響。結(jié)果顯示，隨訪6個(gè)月，治療組發(fā)生再狹窄例數(shù)明顯少于對(duì)照組，說(shuō)明在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用寬心合劑可有效抑制椎基底動(dòng)脈支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生。童晨光等[20]回顧性分析78例椎動(dòng)脈起始段支架置入術(shù)病人的臨床資料，其中41例術(shù)后使用常規(guī)西藥治療，37例在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪1年，聯(lián)合使用中藥組病人再狹窄發(fā)生率較對(duì)照組明顯下降，說(shuō)明在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療有可能減少椎動(dòng)脈起始段支架置入術(shù)后再狹窄的發(fā)生。

2.2 中藥與西藥作用相當(dāng)，但并發(fā)癥較少 吳云虎等[21]將82例腦血管支架術(shù)后氣虛血瘀型病人隨機(jī)分為兩組，觀察補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合氯吡格雷預(yù)防腦血管支架術(shù)后再狹窄的作用。其中頸動(dòng)脈支架34例，椎動(dòng)脈支架24例，大腦中動(dòng)脈支架11例，鎖骨下動(dòng)脈支架5例。結(jié)果顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合氯吡格雷組與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷組術(shù)后1年再狹窄發(fā)生率相當(dāng)，兩組在降低血清血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)和升高前列環(huán)素(PGI2)作用相當(dāng)，且與對(duì)照組比較，觀察組消化道出血更少見(jiàn)。刁麗梅等[22]將54例頸動(dòng)脈狹窄支架植入術(shù)后病人隨機(jī)分為兩組，一組使用補(bǔ)陽(yáng)還五湯聯(lián)合小劑量阿司匹林和氯吡格雷(阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg)，另一組使用大劑量阿司匹林和氯吡格雷(阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg)。結(jié)果顯示，隨訪6個(gè)月，兩組病人的支架段血流速度、血管搏動(dòng)指數(shù)及同型半胱氨酸水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組并發(fā)癥少于對(duì)照組。任丁等[23]將48例腦血管支架術(shù)后病人隨機(jī)分為兩組，一組為中藥組(丹參水蛭膠囊)，另一組為西藥組(阿司匹林300 mg+噻氯匹定75 mg)，觀察丹參水蛭膠囊對(duì)腦血管支架術(shù)后再狹窄的預(yù)防作用，其中頸動(dòng)脈支架28例，椎動(dòng)脈支架14例，顱內(nèi)支架6例。結(jié)果顯示，隨訪6個(gè)月，兩組再狹窄發(fā)生率和再介入率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為丹參水蛭膠囊與阿司匹林加噻氯匹定作用相當(dāng)，且有較少的出血并發(fā)癥。高利等[24]將70例顱內(nèi)外血管狹窄行血管內(nèi)支架成形術(shù)的病人隨機(jī)分為兩組，觀察在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合滌痰逐瘀中藥對(duì)腦血管介入術(shù)后病人中醫(yī)證候和腦血管事件的影響。結(jié)果顯示，隨訪6個(gè)月，與常規(guī)西藥治療相比，聯(lián)合使用滌痰逐瘀中藥可降低火熱證、痰證計(jì)分，減少藥物不良反應(yīng)，兩組腦血管事件發(fā)生率和再狹窄發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 中藥可能通過(guò)抗炎和減輕血瘀證程度起到預(yù)防再狹窄的作用 和志剛[25]將27例行頸動(dòng)脈支架成形手術(shù)的病人隨機(jī)分為兩組，一組給予西藥常規(guī)治療(波立維75 mg+阿司匹林100 mg+立普妥20 mg)，另一組給予丹參酮聯(lián)合西藥常規(guī)治療，觀察丹參酮對(duì)頸動(dòng)脈支架術(shù)圍手術(shù)期血清高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平和血瘀證計(jì)分的影響。結(jié)果顯示，丹參酮可明顯降低血清hs-CRP水平和血瘀證計(jì)分。因此認(rèn)為，減輕炎癥反應(yīng)和血瘀證程度可能是預(yù)防頸動(dòng)脈支架成形術(shù)后再狹窄的治療方法之一。

3 結(jié) 語(yǔ)

以往研究表明，傳統(tǒng)中藥制劑可干預(yù)介入治療后再狹窄形成的許多病理環(huán)節(jié)，臨床研究也初步顯示較好的應(yīng)用前景，但中藥干預(yù)腦血管支架術(shù)后再狹窄的研究處于起步階段，研究報(bào)道數(shù)量較少，缺乏大樣本臨床試驗(yàn)，對(duì)研究質(zhì)量也缺少嚴(yán)格評(píng)價(jià)，因而難以形成高質(zhì)量的證據(jù)支持中藥干預(yù)的療效。因此，根據(jù)腦血管的不同特點(diǎn)，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)，開(kāi)展中藥干預(yù)缺血性腦血管病介入治療后再狹窄的研究，為缺血性腦卒中的預(yù)防提供有效方法。

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